Capítulo 244: Infecciones por Pneumocystis

Pneumocystis es un patógeno oportunista que es causa importante de neumonía en hospedadores inmunodeprimidos, sobre todo los infectados con VIH (cap. 226) y en personas con trasplantes orgánicos, los que tienen neoplasias malignas hematológicas y los que reciben tratamiento inmunosupresor. Este organismo se descubrió en roedores en 1906 y al principio se pensó que era un protozoario. Como Pneumocystis no puede cultivarse, el conocimiento de su biología es limitado, pero las técnicas moleculares demostraron que en realidad se trata de un hongo. La especie que infecta a los humanos se conocía antes como Pneumocystis carinii, su nombre se cambió a Pneumocystis jirovecii.

La neumonía por P. jirovecii (PCP, P. jirovecii pneumonia) llamó la atención de los médicos cuando se informó su presencia en huérfanos desnutridos de Europa durante la Segunda Guerra Mundial. Más tarde, la enfermedad se identificó en otras poblaciones inmunodeprimidas, pero era rara en la época anterior al VIH/sida y antes del tratamiento inmunosupresor intensivo para el trasplante orgánico y las enfermedades autoinmunitarias. En 1981, la PCP se informó por primera vez en los varones homosexuales y en consumidores de drogas IV que no tenían una causa evidente de inmunodepresión. Más tarde se reconocieron estos casos como los primeros del que se llamó síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) (cap. 226). La incidencia de PCP aumentó de manera drástica conforme creció la epidemia de sida: sin quimioprofilaxia o tratamiento antirretroviral (ART, antiretroviral therapy), 80 a 90% de los pacientes con VIH/sida en Norteamérica y Europa occidental al final desarrolla uno o más episodios de PCP. Aunque su incidencia disminuyó con la introducción de la profilaxia antineumocística y el ART combinado, la PCP se ha mantenido como una de las principales causas de morbilidad relacionada con sida en Estados Unidos y Europa occidental, sobre todo en personas que no saben que están infectadas con VIH hasta que la inmunodepresión es grave y en pacientes con VIH que no reciben ART ni profilaxia contra la PCP.

La PCP también se desarrolla en personas no infectadas con VIH inmunodeprimidas por neoplasias malignas hematológicas o sólidas; trasplante de células madre u órganos sólidos, o fármacos inmunosupresores. La incidencia de PCP depende del grado de inmunodepresión. Los informes de PCP son cada vez más frecuentes en personas que reciben inhibidores del factor de necrosis tumoral α y anticuerpos monoclonales antilinfocíticos para enfermedades reumáticas o de otro tipo. Aunque no se ha documentado con certeza la PCP clínica en hospedadores inmunocompetentes, los estudios muestran que Pneumocystis puede colonizar las vías respiratorias de niños y adultos sin compromiso inmunitario evidente. Todavía se investiga la relevancia de estos organismos para los síndromes agudos o crónicos, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en pacientes inmunocompetentes.

Ciclo vital y transmisión

El ciclo vital de Pneumocystis implica reproducción sexual y asexual, y este organismo existe en forma trófica, como quiste y como prequiste en diversos momentos. Los estudios serológicos y molecular demostraron que la mayoría de los humanos se expone a Pneumocystis a edad temprana. Antes se pensaba que este organismo se desarrollaba por reactivación de una infección latente, pero también existen las infecciones nuevas a partir de fuentes ambientales y de una persona a otra. Los brotes de PCP sugieren que la transmisión intrahospitalaria es posible, y los estudios con roedores muestran que los animales inmunocompetentes pueden servir como reservorios para la transmisión de P. carinii (la especie infectante en roedores) a animales inmunocompetentes e inmunodeprimidos. Sin embargo, los organismos Pneumocystis son específicos de una especie particular, por lo que los humanos se infectan sólo a través de otros humanos que transmiten P. jirovecii; los humanos no pueden infectarse con especies animales de Pneumocystis, como P. murina (ratones) o P. oryctolagi (conejos). La utilidad del aislamiento respiratorio para prevenir la transmisión de paciente con PCP a otros individuos inmunodeprimidos está en discusión; no hay evidencia clara, aunque parece prudente aislar a los pacientes con PCP activa de otras personas inmunodeprimidas.

Participación de la inmunidad

Los defectos en la inmunidad celular o humoral predisponen al desarrollo de PCP. Las células T CD4+ son cruciales en la defensa contra Pneumocystis. En los pacientes con VIH, la incidencia mantiene una relación inversa con la cifra de células T CD4+: al menos 80% de los casos ocurre con cuentas <200 células/μL y la mayoría de los casos se presenta con recuentos de células T CD4+ <100 células/μL. Este recuento celular es menos específico y por tanto, menos útil, para predecir el riesgo de PCP en pacientes inmunodeprimidos no infectados con VIH.

Patología pulmonar

Pneumocystis tiene un tropismo único por el pulmón. Se supone que se inhala hasta el espacio alveolar. La neumonía clínica ocurre sólo si la persona tiene compromiso inmunitario. Pneumocystis prolifera en el pulmón e induce una respuesta de células mononucleares. Los alvéolos se llenan con material proteináceo y el daño alveolar produce mayor lesión alveolar-capilar y alteraciones del factor tensoactivo. Los cortes pulmonares teñidos casi siempre muestran exudados alveolares espumosos, vacuolados, compuestos sobre todo por organismos viables y no viables (fig. 244-1A). Puede haber edema y fibrosis intersticiales, y los organismos se observan en el espacio alveolar con tinciones de plata o de otro tipo. Además, estos patógenos pueden verse cuando el tejido se somete a tinción colorimétrica o inmunofluorescente (fig. 244-1B-D).

Cuadro clínico

La PCP se presenta como neumonía aguda o subaguda, que al principio puede caracterizarse sólo por una sensación vaga de disnea, a la que luego se agrega fiebre y tos no productiva con disnea progresiva que al final conduce a la insuficiencia respiratoria y la muerte. Las manifestaciones extrapulmonares de PCP son raras, pero incluyen el compromiso casi de cualquier órgano, en particular los ganglios linfáticos, bazo e hígado.

Exploración física

Los datos de la exploración física en la PCP son inespecíficos. Los pacientes tienen saturación baja de oxígeno, en reposo o en esfuerzo, que sin tratamiento evoluciona a la hipoxemia grave. Al principio, los hallazgos de la exploración torácica son normales, sin ruidos adventicios, pero sin tratamiento más tarde aparecen estertores difusos y signos de consolidación. La candidosis bucal en un paciente con infección por VIH indica un mayor riesgo de PCP.

Datos de laboratorio

En la PCP, los resultados de las pruebas habituales de laboratorio son inespecíficos. La concentración sérica de deshidrogenasa láctica (LDH) a menudo está elevada por el daño pulmonar, pero un resultado normal de LDH no descarta la PCP, como tampoco un valor elevado es específico de la enfermedad. Es probable que el conteo de leucocitos periféricos esté elevado, pero el incremento suele ser modesto. Por lo general se conservan las funciones normales del hígado y riñones.

Datos radiográficos

Aunque la radiografía inicial puede ser normal cuando los síntomas son leves, la apariencia radiográfica típica de la PCP consiste en infiltrados intersticiales bilaterales difusos que son perihiliares y simétricos (fig. 244-2A), aunque este hallazgo tampoco es específico de PCP. Los infiltrados intersticiales pueden evolucionar al llenado alveolar (fig. 244-2B). La CT torácica de alta resolución muestra opacidades difusas en vidrio despulido en todos los pacientes con PCP (fig. 244-2C). Una CT torácica normal descarta el diagnóstico. Los quistes y el neumotórax son hallazgos radiográficos torácicos frecuentes (fig. 244-2D)). Se ha descrito una amplia variedad de hallazgos radiográficos, incluidos patrones asimétricos, infiltrados en el lóbulo superior, adenopatía mediastínica, nódulos, cavidades y derrames.

La muestra óptima para el estudio diagnóstico depende de la gravedad del paciente y de los recursos disponibles. Antes de la década de 1990, los diagnósticos de PCP casi siempre se hacían mediante biopsia pulmonar abierta; más tarde se usó la biopsia pulmonar transbronquial. La tinción con hematoxilina y eosina del tejido pulmonar muestra un infiltrado alveolar espumoso e infiltrado intersticial mononuclear (fig. 244-1A). Esta apariencia es patognomónica de PCP, aunque los organismos no pueden identificarse de manera específica con esta tinción. Por lo general, el diagnóstico se establece en tejido pulmonar o secreciones pulmonares mediante tinción muy específica del quiste; por ejemplo, con metenamina argéntica (fig. 244-1B), azul O de toluidina o Giemsa (fig. 244-1C), o mediante tinción con un anticuerpo inmunofluorescente específico (fig. 244-1D).

La demostración de organismos en el líquido de lavado broncoalveolar tiene sensibilidad y especificidad cercanas al 100% para PCP en pacientes con infección por VIH o inmunodepresión por otras causas. Los organismos se identifican con las tinciones específicas indicadas antes para la biopsia pulmonar. Aunque el esputo expectorado o los exudados faríngeos tienen una sensibilidad muy baja, una muestra de esputo inducido obtenido e interpretado por un profesional experimentado puede ser muy sensible y específica. Sin embargo, la sensibilidad publicada del esputo inducido para PCP es muy variable (55-90%) y depende de las características del paciente y la experiencia del centro que realiza la prueba.

En fecha reciente, muchos laboratorios ofrecieron pruebas mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en muestras respiratorias para Pneumocystis. Sin embargo, estas pruebas de PCR son tan sensibles que es difícil distinguir a los pacientes colonizados (o sea, aquellos en los que la enfermedad pulmonar aguda tiene alguna otra causa, pero tienen cifras bajas de DNA de Pneumocystis en los pulmones) de los que tienen neumonía aguda por Pneumocystis. Estas pruebas con PCR en las muestras apropiadas pueden ser más útiles para descartar un diagnóstico de PCP si son negativas que para atribuir de manera definitiva la enfermedad a Pneumocystis.

Existe un interés considerable en pruebas serológicas, como las de (1→3)-β-D-glucano, cuya concentración a menudo está elevada en pacientes con PCP. Sin embargo, hasta ahora no se han desarrollado pruebas serológicas con sensibilidad o especificidad sustanciales.

Sin tratamiento, la PCP siempre es letal. Los pacientes con infección por VIH a menudo tienen una evolución indolente que se manifiesta como intolerancia leve al ejercicio o sensación de constricción torácica sin fiebre ni tos y radiografía torácica posteroanterior normal o casi normal, con progresión en días, semanas o incluso meses a un cuadro con fiebre, tos, infiltrados alveolares difusos e hipoxemia grave. Algunos pacientes con infección por VIH y la mayoría con inmunodepresión por otra causa tienen una enfermedad más aguda que evoluciona en unos cuantos días a la insuficiencia respiratoria. Algunos pacientes raros también desarrollan choque por distribución. Unos cuantos enfermos inusuales tienen manifestaciones extrapulmonares en la piel o tejido blando, retina, cerebro, hígado, riñones o bazo, que son inespecíficos y sólo pueden diagnosticarse por examen histológico.

Los factores que influyen en el riesgo de muerte incluyen edad del paciente y grado de inmunodepresión, además de la presencia de enfermedad pulmonar preexistente, una concentración baja de albúmina, necesidad de ventilación mecánica y desarrollo de neumotórax. Con los avances en la atención intensiva de apoyo, el pronóstico para los pacientes con PCP que requieren intubación y apoyo respiratorio ha mejorado y ahora depende en gran medida de la morbilidad concomitante y el pronóstico de la enfermedad subyacente. Como por lo general los pacientes no responden al tratamiento durante cuatro a ocho días, la atención de apoyo durante un mínimo de 10 días es una consideración razonable, si tal apoyo es compatible con los deseos del paciente y el pronóstico de las enfermedades concomitantes. Los pacientes con deterioro continuo después de tres o cuatro días, o que no han mejorado después de siete a 10 días deben evaluarse de nuevo para determinar si existen otras infecciones (que hayan pasado inadvertidas en la evaluación inicial o que se hayan desarrollado durante el tratamiento) o si algún proceso no infeccioso (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, toxicidad farmacológica o un proceso neoplásico) causan la disfunción pulmonar.

El método más efectivo para prevenir la PCP es eliminar la causa de la inmunodepresión, ya sea al suspender el tratamiento inmunosupresor o tratar la causa subyacente, como la infección por VIH. Los pacientes susceptibles a PCP se benefician con la quimioprofilaxia durante el periodo de susceptibilidad. Para pacientes con VIH, la cifra de células T CD4+ son un marcador confiable de la susceptibilidad, y las cifras menores de 200 células/μL son una indicación para iniciar la profilaxia (cuadro 244-2). Para sujetos con VIH que no reciben ART, la candidosis bucal o un episodio previo de PCP también son indicación para la quimioprofilaxia, cualquiera que sea la cifra de células T CD4+. Para los pacientes que no reciben ART, cualquier episodio previo de alguna enfermedad definitoria de sida o de neumonía debe alentar el uso de quimioprofilaxia. Sin embargo, no es probable que los pacientes que no cumplen el ART tomen la quimioprofilaxia para PCP.

Para sujetos sin VIH, no hay un parámetro de laboratorio, incluido el conteo de células T CD4+, que prediga la susceptibilidad a PCP con la exactitud positiva y negativa adecuadas. Por lo general, el periodo de susceptibilidad se estima con base en la experiencia con la enfermedad subyacente y el régimen inmunosupresor. Los pacientes que reciben un curso prolongado de glucocorticoides en dosis altas parecen ser muy susceptibles a la PCP. Existe discusión acerca del límite de exposición a glucocorticoides que amerita quimioprofilaxia, pero ésta debe considerarse con seriedad para cualquier persona que reciba más del equivalente a 20 mg de prednisona al día durante 30 días.

La combinación TMP-SMX es el profiláctico más efectivo: pocos pacientes experimentan un episodio de PCP cuando toman de manera confiable un régimen profiláctico de TMP-SMX. Varios esquemas de esta combinación se han usado con éxito. El régimen con el que se tiene más experiencia es de una tableta de potencia doble al día, pero también se recomienda una tableta de potencia normal al día o una tableta de potencia doble dos o tres veces a la semana para diversas poblaciones de pacientes.

Para quienes no toleran TMP-SMX (casi siempre por hipersensibilidad o supresión de la médula ósea), los fármacos alternativos incluyen dapsona, dapsona con pirimetamina cada semana o pentamidina en aerosol cada mes. Los pacientes que desarrollan hipersensibilidad a TMP-SMX a veces toleran el fármaco si se usa un protocolo de incremento gradual en la dosis. La dapsona tiene reacción cruzada con las sulfonamidas en un porcentaje sustancial de pacientes, por lo que rara vez es útil en aquellos con antecedente de reacciones potencialmente letales a TMP-SMX. La pentamidina en aerosol es muy efectiva, pero no tanto como TMP-SMX y no protege las regiones del pulmón que no están bien ventiladas. La atovacuona también es efectiva y bien tolerada, pero sólo está disponible en preparación oral y su absorción gastrointestinal es impredecible en pacientes con alteraciones de la motilidad o función gastrointestinales.