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Las parasitosis aquejan a más de la mitad de la población mundial y constituyen una carga considerable para la salud, de manera específica en los países subdesarrollados, donde son más frecuentes. El alcance de algunas parasitosis, incluido el paludismo, se ha expandido en los últimos decenios como resultado de una serie de factores como deforestación, desplazamiento de poblaciones, calentamiento global y otros cambios climáticos. A pesar de los grandes esfuerzos para crear vacunas y contener a los vectores, el método aislado más efectivo para controlar las parasitosis es el uso de fármacos. Los esfuerzos para combatir la diseminación de algunas enfermedades son obstaculizados por el desarrollo y propagación de la resistencia farmacológica, la introducción limitada de antiparasitarios nuevos y la proliferación de medicamentos adulterados. Sin embargo, existen buenas razones para ser optimistas. Las iniciativas globales ambiciosas destinadas a contener o eliminar una serie de peligros como el sida, tuberculosis y paludismo exhiben cierto éxito incipiente. Al reconocer la carga considerable que constituyen las enfermedades tropicales “desatendidas” ha provocado que diversas compañías multinacionales produzcan e implementen antiparasitarios efectivos. Se están creando vacunas contra diversas enfermedades tropicales y los estudios clínicos para vacunas contra parásitos continúan.
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Este capítulo trata sólo de los fármacos usados para tratar infecciones parasitarias. Las recomendaciones terapéuticas específicas para las parasitosis humanas se listan en los capítulos siguientes. Muchos de los fármacos descritos aquí están aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA), pero se consideran experimentales para el tratamiento de ciertas infecciones. Los medicamentos marcados en el texto con un asterisco (*) están disponibles a través de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Drug Service (teléfono: 404-639-3670 o 404-639-2888; www.cdc.gov/ncpdcid/dsr/). Los fármacos marcados con una daga (†) sólo están disponibles a través de sus fabricantes; la información de contacto de estas empresas está disponible en los CDC.
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El cuadro 246e-1 presenta una revisión breve de cada fármaco (incluidos algunos descritos en otros capítulos), junto con sus principales efectos tóxicos, espectro de actividad y seguridad para su empleo durante el embarazo y lactancia.
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Como todos los bencimidazoles, el albendazol actúa mediante la unión selectiva con la tubulina β de los nematodos, lo que inhibe la polimerización de la tubulina y la captación de glucosa dependiente de los microtúbulos. Se produce daño irreversible en las células del tubo digestivo (GI) de los nematodos, lo que produce inanición, muerte y expulsión del hospedador. Esta interrupción fundamental del metabolismo celular ofrece un tratamiento para una gran variedad de parasitosis.
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El albendazol se absorbe poco del tubo digestivo. La administración con una comida grasosa incrementa su absorción dos a seis veces. Su absorción deficiente puede ser una ventaja para tratar los helmintos intestinales, pero para el tratamiento exitoso de las infecciones hísticas por helmintos (p. ej., enfermedad hidatídica y neurocisticercosis) requiere que una cantidad suficiente del compuesto activo llegue al sitio de la infestación. El metabolito sulfóxido de albendazol es el que ejerce el efecto terapéutico del fármaco fuera de la luz intestinal. El sulfóxido de albendazol cruza la barrera hematoencefálica, llega a una concentración mucho mayor de la alcanzada en el plasma. Las altas concentraciones de sulfóxido de albendazol obtenidas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) explican la eficacia del albendazol en el tratamiento de la neurocisticercosis.
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El albendazol se metaboliza de manera extensa en el hígado, pero hay pocos datos acerca del uso de este compuesto en pacientes con enfermedad hepática. El tratamiento con una sola dosis de albendazol en seres humanos está casi libre de efectos colaterales (frecuencia general ≤1%). Los cursos más prolongados (p. ej., como el administrado para enfermedad quística y alveolar por equinococos) se relacionan con alteraciones de la función hepática y toxicidad de la médula ósea. Por tanto, cuando se anticipa su uso prolongado, el fármaco debe administrarse en ciclos de 28 días interrumpidos por intervalos de 14 días. El tratamiento prolongado con la dosis completa de albendazol (800 mg/día) debe hacerse con cautela en pacientes que también reciben fármacos con efectos conocidos en el sistema citocromo P450.
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La amodiaquina se ha usado mucho en el tratamiento del paludismo durante >40 años. Como la cloroquina (la otra 4-aminoquinolina principal), ahora la amodiaquina se usa poco por la diseminación de la resistencia. La amodiaquina interfiere con la síntesis de hemozoína por formación de complejos con hemo. Se absorbe con rapidez y actúa como profármaco después de la administración oral; el principal metabolito plasmático, monodesetilamodiaquina, es el compuesto antipalúdico predominante. La amodiaquina y sus metabolitos se excretan en la orina, pero no hay recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal. El uso repetido puede causar agranulocitosis y hepatotoxicidad; por tanto, este compuesto no debe usarse como profiláctico. A pesar de la resistencia difundida, la amodiaquina es efectiva en algunas áreas cuando se combina con otros antipalúdicos (p. ej., artesunato, sulfadoxina-pirimetamina), sobre todo en niños. Aunque está autorizada, la amodiaquina no está disponible en Estados Unidos.
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A pesar de sus reacciones adversas y la necesidad de tratamiento parenteral prolongado, los compuestos antimoniales pentavalentes (designados Sbv) se han mantenido como el tratamiento de primera línea para todas las formas de leishmaniosis en el mundo, sobre todo por su costo bajo, efectividad y supervivencia a la prueba del tiempo. Los antimoniales pentavalentes sólo tienen actividad después de la biorreducción de la forma trivalente Sb(III), que inhibe la tripanotiona reductasa, una enzima crítica participante en el control del estrés oxidativo de las especies Leishmania. El hecho de que las especies Leishmania usen tripanotiona en lugar de glutatión (que utilizan las células de los mamíferos) explica la actividad específica de los antimoniales en los parásitos. El sistema reticuloendotelial capta a los fármacos y es probable que su actividad contra las especies Leishmania se intensifique por su localización. El estibogluconato de sodio es el único antimonial pentavalente disponible en Estados Unidos; el antimoniato de meglumina se utiliza sobre todo en países francófonos.
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La resistencia es un problema grave en algunas zonas. Aunque se identificó un bajo nivel de falta de respuesta a Sbv en India en el decenio de 1970, los aumentos seriales en la dosis diaria recomendada (a 20 mg/kg) y la duración del tratamiento (a 28 días) compensó de manera satisfactoria la resistencia creciente hasta cerca de 1990. Desde entonces ha habido un desgaste constante en la capacidad de los Sbv para inducir una curación prolongada en pacientes con leishmaniosis visceral que viven en el este de India. La infección concomitante con VIH afecta la respuesta terapéutica.
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El estibogluconato de sodio está disponible en solución acuosa y se administra por vía parenteral. Parece que el antimonio tiene dos fases de eliminación. Cuando el fármaco se administra por vía intravenosa (IV), la semivida media de la primera fase es <2 h; la semivida de la fase de eliminación terminal es cercana a 36 h. Es probable que esta fase lenta se deba a la conversión del antimonio pentavalente en una forma trivalente que probablemente sea la causa de los efectos secundarios frecuentes con el tratamiento prolongado.
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Derivados de artemisinina*
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El artesunato, artemeter, arteéter (artemotil) y el compuesto original artemisinina son lactonas de sesquiterpeno derivadas de la planta artemisa dulce (Artemisia annua). Estos compuestos son al menos 10 veces más potentes in vivo que otros antipalúdicos y en la actualidad no generan resistencia cruzada con los antipalúdicos conocidos; por tanto, se convirtieron en los fármacos de primera línea para el tratamiento del paludismo grave por falciparum malaria. Los compuestos de artemisinina son efectivos en poco tiempo contra las formas sanguíneas asexuales de las especies Plasmodium, pero no contra las formas intrahepáticas. La artemisinina y sus derivados son muy liposolubles y cruzan con facilidad las membranas celulares del hospedador y el parásito. Un factor que explica la toxicidad muy selectiva contra el paludismo es que los eritrocitos parasitados concentran la artemisinina y sus derivados hasta cifras 100 veces mayores que las de eritrocitos no infectados. El efecto antipalúdico de estos compuestos se debe sobre todo a la dihidroartemisinina, el compuesto en el que se convierten el artesunato y al artemeter. En presencia de hemo o hierro molecular, la fracción endoperóxido de la dihidroartemisinina se descompone y genera radicales libres y otros metabolitos que dañan las proteínas del parásito. Los compuestos están disponibles para administración oral, rectal, IV e intramuscular (IM), según el derivado. En Estados Unidos, el artesunato IV está disponible para el tratamiento del paludismo grave que no responde a la quinidina a través de la línea para urgencias palúdicas de los CDC (770-488-7788, de lunes a viernes, de 8:00-16:30 h, hora del Este; 770-488-7100 en horas inhábiles). La artemisinina y sus derivados se eliminan con rapidez de la circulación. Sus semividas cortas limitan su valor para la profilaxia y la monoterapia. Estos compuestos sólo deben usarse combinados con otro fármaco de acción prolongada (p. ej., artesunato-mefloquina, dihidroartemisinina-piperaquina). Existe una formulación combinada de artemeter y lumefrantina para el tratamiento del paludismo falciparum agudo no complicado adquirido en zonas en las que Plasmodium falciparum es resistente a la cloroquina y antifolatos.
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La atovacuona es una hidroxinaftoquinona con actividad de amplio espectro contra protozoarios por inhibición selectiva del transporte de electrones en las mitocondrias del parásito. Este fármaco tiene actividad potente contra la toxoplasmosis y la babesiosis cuando se usa con pirimetamina y azitromicina, respectivamente. La atovacuona tiene un mecanismo de acción nuevo contra las especies Plasmodium, inhibe el sistema de transporte electrónico en el complejo del citocromo bc1. Este compuesto tiene actividad contra las etapas eritrocítica y exoeritrocítica de Plasmodium. Sin embargo, como no erradica los hipnozoítos del hígado, los pacientes infectados con Plasmodium vivax o Plasmodium ovale deben recibir profilaxia radical.
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Una combinación con dosis fijas de atovacuona y proguanida se usa para la prevención del paludismo y para el tratamiento del paludismo agudo por P. falciparum no complicado. Esta formulación es efectiva en regiones con P. falciparum resistente a múltiples fármacos. Todavía no hay informes de resistencia a atovacuona.
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La biodisponibilidad de atovacuona es muy variable. La absorción después de una dosis oral única es lenta, aumenta dos o tres veces con una comida grasosa y está limitada por dosis superiores a 750 mg. La semivida de eliminación aumenta en pacientes con daño hepático moderado. Debido a la posibilidad de acumulación del fármaco, el uso de atovacuona casi siempre está contraindicado en personas con depuración de creatinina <30 mL/min. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño renal leve a moderado.
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Este derivado oral del nitroimidazol se usa para tratar la enfermedad de Chagas, con tasas de curación registradas de 80 a 90% en infecciones agudas. Se cree que el benznidazol tiene efectos tripanocidas por generación de radicales de oxígeno a los que los parásitos son más sensibles que las células de los mamíferos por una deficiencia relativa de enzimas antioxidantes. El benznidazol también parece alterar el balance entre los mediadores proinflamatorios y los antiinflamatorios porque reduce la síntesis de nitrito, interleucina (IL)-6 e IL-10 en los macrófagos. El benznidazol es muy lipófilo y se absorbe con facilidad. Se somete a metabolismo extenso, sólo 5% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El benznidazol es bien tolerado, los efectos secundarios son raros y casi siempre se manifiestan como molestia GI o exantema pruriginoso.
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Esta 4-aminoquinolina tiene marcada actividad rápida esquizonticida y gametocida contra las formas sanguíneas de P. ovale y Plasmodium malariae, así como cepas susceptibles de P. vivax y P. falciparum. No tiene actividad contra las formas intrahepáticas (P. vivax y P. ovale). Los eritrocitos parasitados acumulan la cloroquina en concentraciones mucho mayores a los eritrocitos normales. La cloroquina es una base débil y se concentra en las vacuolas alimentarias de los parásitos intraeritrocíticos debido al gradiente relativo de pH entre el espacio extracelular y la vacuola alimentaria ácida. Una vez que entra a la vacuola alimentaria ácida, la cloroquina se convierte con rapidez en una forma protonada a la que la membrana es impermeable y queda atrapada. La acumulación continua de cloroquina en las vacuolas alimentarias ácidas del parásito produce concentraciones 600 veces mayores a las del plasma. La acumulación marcada de cloroquina induce un aumento en el pH dentro de la vacuola alimentaria hasta un nivel superior al necesario para la actividad óptima de las proteasas ácidas, lo que inhibe la hemo polimerasa del parásito; como resultado, el parásito muere por sus propios desechos metabólicos. En comparación con las cepas susceptibles, los plasmodios resistentes a la cloroquina transportan la cloroquina fuera de compartimientos intraparasitarios con mayor rapidez y mantienen concentraciones menores de cloroquina en sus vesículas ácidas. La hidroxicloroquina, un congénere de la cloroquina, tiene eficacia antipalúdica equivalente a la de la cloroquina, pero es preferible a ésta para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios porque produce menor toxicidad ocular cuando se usa en dosis altas.
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La cloroquina se absorbe bien, pero como tiene un alto porcentaje de unión con tejidos, se requiere una dosis de impregnación para alcanzar concentraciones plasmáticas efectivas. La concentración farmacológica terapéutica en el plasma se alcanza 2 a 3 h después de la administración oral (la vía preferible). La cloroquina puede administrarse IV, pero la administración parenteral muy rápida puede causar convulsiones y muerte por colapso cardiovascular. La semivida de la cloroquina es de cuatro días, pero el ritmo de excreción disminuye conforme desciende la concentración plasmática, lo que hace posible la administración semanal para la profilaxia en zonas con cepas sensibles. Casi la mitad del fármaco original se excreta en la orina, pero la dosis no debe reducirse en personas con paludismo agudo e insuficiencia renal.
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La emetina es un alcaloide derivado de la ipecacuana; la dehidroemetina es un derivado sintético de la emetina y se considera menos tóxico. Ambos tienen actividad contra Entamoeba histolytica y parecen actuar por bloqueo de la elongación peptídica, lo que inhibe la síntesis de proteínas. La emetina se absorbe con rapidez después de la administración parenteral, se distribuye pronto en todo el cuerpo y se excreta despacio en la orina sin cambios. Ambos compuestos están contraindicados en pacientes con enfermedad renal.
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Un derivado del compuesto antihelmíntico piperazina con un largo historial de uso exitoso, la dietilcarbamazina (DEC) se mantiene como el tratamiento de elección para la filariosis linfática y la loasis, también se ha usado para la larva migratoria visceral. Aunque la piperazina no tiene actividad contra filarias, el anillo piperazina de DEC es esencial para su actividad farmacológica. El mecanismo de acción de la DEC todavía no se define del todo. Los mecanismos propuestos incluyen inmovilización por inhibición de los receptores musculares colinérgicos del parásito, interrupción de la formación del microtúbulo y alteración de las membranas superficiales del helminto que intensifican la destrucción por parte del sistema inmunitario del hospedador. La DEC aumenta las propiedades de adherencia de los eosinófilos. No se ha observado desarrollo de resistencia bajo presión farmacológica (o sea, descenso progresivo de la eficacia cuando el fármaco se usa mucho en poblaciones humanas), aunque la DEC tiene efectos variables cuando se administra a personas con filariosis. La administración mensual produce profilaxia efectiva contra la filariosis bancrofti y la loasis.
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La DEC se absorbe bien después de la administración oral, y la concentración plasmática máxima se alcanza en 1 a 2 h. No existe una forma parenteral. El fármaco se elimina sobre todo por excreción renal, menos de 5% se encuentra en heces. Si se administra más de una dosis a un paciente con disfunción renal, la dosis debe reducirse de forma proporcional al descenso en la tasa de depuración de creatinina. La alcalinización de la orina impide la excreción renal y aumenta la semivida de DEC. El uso en pacientes con oncocercosis puede desencadenar una reacción de Mazzotti, con prurito, fiebre y artralgias. Como otras piperazinas, la DEC tiene actividad contra especies de Ascaris. Los pacientes infestados también con este nematodo pueden expulsar gusanos vivos después del tratamiento.
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Furoato de diloxanida
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El furoato de diloxanida, una acetanilida sustituida, es un compuesto con actividad luminal que se usa para erradicar los quistes de E. histolytica. Después de su ingestión, el furoato de diloxanida se hidroliza por efecto de las enzimas de la luz o la mucosa intestinal, lo que libera ácido furoico y éster de diloxanida; este último tiene acción amebicida directa.
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El furoato de diloxanida se administra sólo a sujetos asintomáticos que expulsan quistes. Para pacientes con infecciones amebianas activas, la diloxanida casi siempre se administra combinada con un 5-nitroimidazol como el metronidazol o tinidazol. El furoato de diloxanida se absorbe con rapidez después de la administración oral. Cuando se suministra junto con un 5-nitroimidazol, sólo la diloxanida se presenta en la circulación sistémica; la concentración máxima se alcanza en una hora y desaparece en seis. Cerca de 90% de la dosis oral se excreta en la orina en 48 h, sobre todo como metabolito glucurónido. El furoato de diloxanida está contraindicado en mujeres embarazadas y lactantes, así como en niños menores de dos años de edad.
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La eflornitina (difluorometilornitina, o DFMO) es un análogo fluorado del aminoácido ornitina. Aunque en un principio se designó como un compuesto antineoplásico, la eflornitina es efectiva contra las tripanosomátides. En algún momento, la producción de este compuesto efectivo se suspendió a pesar de la incidencia creciente de tripanosomosis africana humana. Sin embargo, su producción se reanudó después de descubrir que la eflornitina es un compuesto depilatorio cosmético efectivo.
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La eflornitina tiene actividad específica contra todas las etapas de infección con Trypanosoma brucei gambiense; no obstante, es inactivo contra Trypanosoma brucei rhodesiense. El fármaco actúa como inhibidor irreversible del suicidio de la ornitina descarboxilasa, la primera enzima en la biosíntesis de las poliaminas putrescina y espermidina. Las poliamidas son esenciales para mantener los tioles intracelulares en el estado de óxido-reducción correcto y para la eliminación de los metabolitos de oxígeno reactivo. Sin embargo, las poliaminas también son esenciales para la división celular de los eucariotas, y la ornitina descarboxilasa es similar en los tripanosomas y los mamíferos. La actividad antiparasitaria selectiva de la eflornitina se explica en parte por la estructura de la enzima tripanosómica, que carece de una secuencia terminal C de 36 aminoácidos que existe en la ornitina descarboxilasa de los mamíferos. Esta diferencia produce un recambio menor de la ornitina descarboxilasa y un descenso más rápido de las poliaminas en los tripanosomas que en el hospedador mamífero. La efectividad reducida de eflornitina contra T. b. rhodesiense parece deberse a la capacidad del parásito para reponer la enzima inhibida con más rapidez que T. b. gambiense.
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La eflornitina es menos tóxica, pero más costosa que el tratamiento convencional. Puede administrarse IV o VO. La dosis debe reducirse en caso de insuficiencia renal. Este fármaco cruza la barrera hematoencefálica con facilidad; la concentración en LCR es más alta en personas con el compromiso más grave del sistema nervioso central.
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La fumagilina es un antibiótico hidrosoluble derivado del hongo Aspergillus fumigatus y tiene actividad contra microsporidios. Este fármaco es efectivo cuando se usa en forma tópica para tratar infecciones oculares por especies Encephalitozoon. Cuando se utilizó por vía sistémica, fumagilina fue efectivo pero produjo trombocitopenia en todos los sujetos en la segunda semana de tratamiento; este efecto colateral revirtió con facilidad cuando se suspendió el fármaco. No se conocen los mecanismos por los que la fumagilina inhibe la replicación de microsporidios, aunque es probable que inhiba la metionina aminopeptidasa 2 por bloqueo irreversible de su sitio activo.
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Este derivado de nitrofurano es una alternativa efectiva para el tratamiento de giardiosis y también tiene actividad contra Isospora belli. Como es el único compuesto con actividad contra Giardia disponible en forma líquida, es el más usado para tratar a niños pequeños. La furazolidona experimenta activación reductora en los trofozoítos de Giardia lamblia, un fenómeno que a diferencia de la activación por reducción del metronidazol, implica a una NADH oxidasa. El efecto antiparasitario se relaciona con la toxicidad de los productos reducidos, que dañan componentes celulares importantes, incluido el DNA. Aunque se pensaba que la furazolidona casi no se absorbía después de su ingestión, la presencia de reacciones adversas sistémicas indica que no es así. Más de 65% de la dosis del fármaco se recupera de la orina como metabolitos coloreados. El omeprazol reduce la biodisponibilidad oral de la furazolidona.
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La furazolidona es un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO); por tanto, durante el tratamiento es preciso ser cauteloso al administrarla junto con otros fármacos (en particular las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta) y cuando se consumen alimentos y bebidas que contienen tiramina. Sin embargo, no hay informes de crisis hipertensivas en pacientes tratados con furazolidona y se sugirió que, como ésta inhibe la MAO de manera gradual durante varios días, los riesgos son bajos si el tratamiento se limita a un curso de cinco días. Como es posible que haya anemia hemolítica en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) e inestabilidad del glutatión, la furazolidona está contraindicada en mujeres que amamantan y en recién nacidos.
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Este 9-fenantrenometanol es una de las tres clases de arilaminoalcoholes identificados al principio como fármacos antipalúdicos potentes por el World War II Malaira Chemotherapy Program. Se cree que su actividad es similar a la de la cloroquina, aunque es una alternativa oral para el tratamiento del paludismo causado por P. falciparum resistente a la cloroquina.
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Aunque no se conoce bien el mecanismo de acción, se cree que la halofantrina comparte mecanismo(s) con las 4-aminoquinolinas, forma un complejo con la ferroprotoporfirina IX e interfiere con la degradación de la hemoglobina.
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La biodisponibilidad de la halofantrina es errática, pero su absorción aumenta de manera significativa cuando se toma con una comida grasosa. La semivida de eliminación de la halofantrina es de uno a dos días; se excreta sobre todo en las heces. La halofantrina se metaboliza a N-debutil-halofantrina por efecto de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Debe evitarse el jugo de toronja durante el tratamiento porque aumenta la biodisponibilidad de halofantrina y la prolongación del intervalo QT que induce ésta, ya que inhibe la isoenzima CYP3A4 en el enterocito.
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El yodoquinol (diyodohidroxiquina), una hidroxiquinolina, es un compuesto luminal efectivo para el tratamiento de amebosis, balantidosis y la infección por Dientamoeba fragilis. Se desconoce su mecanismo de acción. Su absorción es deficiente. Como el fármaco contiene 64% de yodo unido por enlaces orgánicos, debe usarse con cautela en pacientes con enfermedad tiroidea. En ocasiones, el tratamiento con yodoquinol produce dermatitis por yodo. La concentración de yodo sérico unido con proteínas puede elevarse durante el tratamiento e interferir con ciertas pruebas de la función tiroidea. A veces estos efectos persisten hasta seis meses después de suspender el tratamiento. El yodoquinol está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática. Las más graves son las reacciones del tratamiento prolongado en dosis altas (neuritis óptica, neuropatía periférica), que no deben ocurrir si se siguen los esquemas posológicos recomendados.
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Ésta (22,23-dihidroavermectina) es un derivado de la lactona macrocíclica avermectina producida por el actinomiceto Streptomyces avermitilis, que vive en el suelo. La ivermectina es activa en dosis bajas contra una amplia variedad de helmintos y ectoparásitos. Es el fármaco de elección para el tratamiento de la oncocercosis, estrongiloidosis, larva migratoria cutánea y escabiosis. La ivermectina tiene actividad intensa contra microfilarias y las filariosis linfáticas, pero no tiene actividad contra las macrofilarias. Cuando este fármaco se usa combinado con otros como DEC o albendazol para el tratamiento de la filariosis linfática, la actividad es sinérgica. Aunque tiene actividad contra los helmintos intestinales Ascaris lumbricoides y Enterobius vermicularis, la ivermectina sólo alcanza efectividad variable en la tricocefalosis y es inefectiva en la anquilostomosis. El uso difundido de la ivermectina para el tratamiento de las infestaciones por nematodos intestinales en ovejas y cabras dio origen al sur-gimiento de resistencia en la práctica veterinaria; es probable que este fenómeno implique problemas para el uso en medicina humana.
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Los datos sugieren que la ivermectina actúa mediante la abertura de los conductos de cloro dependientes de glutamato relacionados con la membrana neurovascular. La entrada de iones cloro produce hiperpolarización y parálisis muscular, sobre todo en la faringe de los nematodos, con el bloqueo consecuente de la ingestión de nutrientes. Como estos conductos de cloro sólo existen en los invertebrados, la parálisis sólo ocurre en el parásito.
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La ivermectina está disponible para la administración a seres humanos sólo como formulación oral. Este compuesto mantiene un alto porcentaje de unión con proteínas; se excreta casi por completo en las heces. Tanto el alimento como la cerveza aumentan de manera significativa su biodisponibilidad. La ivermectina se distribuye en todo el cuerpo; los estudios en animales indican que la mayor concentración se acumula en el tejido adiposo y el hígado, con poca acumulación en el cerebro. Existen pocos datos para guiar el tratamiento en hospedadores con trastornos que puedan influir en la farmacocinética del compuesto.
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Por lo general, la ivermectina se administra en una sola dosis de 150 a 200 μg/kg. En ausencia de infección parasitaria, los efectos secundarios de las dosis terapéuticas de ivermectina son mínimos. Los efectos secundarios en pacientes con infestación por filarias incluyen fiebre, mialgia, malestar, sensación de desmayo y a veces, hipotensión postural. La gravedad de tales efectos colaterales se relaciona con la intensidad de la parasitosis, con más síntomas en las personas con mayor cantidad de parásitos. En la oncocercosis también puede haber edema cutáneo, prurito e irritación ocular ligera. Los efectos secundarios casi siempre se autolimitan y sólo en ocasiones requieren tratamiento sintomático con antipiréticos o antihistamínicos. Las complicaciones más graves del tratamiento con ivermectina para la oncocercosis incluyen encefalopatía en los pacientes con infecciones graves por Loa loa.
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La lumefantrina (benflumetol), un derivado del fluoreno arilaminoalcohol sintetizado en el decenio de 1970 por la Chinese Academy of Military Medical Sciences (Pekín), tiene intensa actividad esquizonticida en sangre contra una amplia variedad de plasmodios. La estructura y el modo de acción de este compuesto se asemejan a los de otros arilaminoalcoholes (quinina, mefloquina y halofantrina). La lumefantrina ejerce su efecto antipalúdico por su interacción con hemo, producto de la degradación metabólica de la hemoglobina. Aunque su actividad antipalúdica es más lenta que la de fármacos derivados de la artemisinina, la tasa de agravación con el tratamiento de lumefantrina recomendado es menor. Las propiedades farmacocinéticas de lumefantrina se asemejan a las de halofantrina, con biodisponibilidad oral variable, aumento considerable de la biodisponibilidad oral por la ingestión concomitante de grasa y semivida de eliminación terminal cercana a cuatro o cinco días en pacientes con paludismo.
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El artemeter y la lumefantrina tienen actividad sinérgica y la formulación combinada de estos dos fármacos es un tratamiento efectivo para el paludismo por falciparum malaria en zonas donde P. falciparum es resistente a cloroquina y antifolatos.
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Este bencimidazol es un antiparasitario de amplio espectro usado con frecuencia para tratar la helmintiosis intestinal. Su mecanismo de acción es similar al del albendazol, pero es un inhibidor más potente de la deshidrogenasa málica parasitaria y tiene un efecto más específico y selectivo contra nematodos intestinales que los otros bencimidazoles.
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El mebendazol sólo está disponible de forma oral, pero se absorbe poco del tubo digestivo; sólo 5 a 10% de la dosis estándar es mensurable en el plasma. La proporción absorbida del tubo digestivo se somete a metabolismo extenso en el hígado. Los metabolitos se desarrollan en la orina y la bilis; la disfunción hepática o biliar eleva la concentración plasmática de mebendazol. No está indicada la reducción de la dosis en pacientes con disfunción renal. Como el mebendazol se absorbe poco, su incidencia de efectos colaterales es baja. A veces causa dolor abdominal y diarrea transitorios, por lo general en personas con grandes cantidades de parásitos.
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Es el fármaco preferido para la profilaxia del paludismo resistente a cloroquina; pueden usarse dosis altas para el tratamiento. A pesar del desarrollo de cepas de P. falciparum resistentes a los fármacos en algunas regiones de África y el sureste de Asia, la mefloquina es un fármaco efectivo en la mayor parte del mundo. Está documentada la resistencia cruzada de mefloquina con halofantrina y con quinina en zonas limitadas. Como la quinina y la cloroquina, esta quinolina sólo tiene actividad contra las etapas eritrocíticas asexuales de los parásitos palúdicos. Sin embargo, a diferencia de la quinina, la mefloquina tiene una afinidad relativamente pobre por el DNA y por tanto, no inhibe la síntesis de los ácidos nucleicos y proteínas parasitarios. Aunque tanto la mefloquina como la cloroquina inhiben la formación de hemozoína y la degradación de hemo, la mefloquina difiere en que forma un complejo con hemo que puede ser tóxico para el parásito.
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El clorhidrato de mefloquina es poco soluble en agua y muy irritante cuando se administra por vía parenteral; por tanto, sólo está disponible en forma de tabletas. Su absorción se reduce con el vómito y la diarrea, pero se intensifica mucho cuando el medicamento se administra con o después del alimento. Cerca de 98% del compuesto se une con proteína. La mefloquina se excreta sobre todo en la bilis y heces, por que no es necesario ajustar la dosis en personas con insuficiencia renal. El fármaco y su metabolito principal no se eliminan mediante hemodiálisis. No están indicados ajustes especiales en las dosis profilácticas para alcanzar concentraciones plasmáticas en los pacientes con hemodiálisis similares a las de sujetos saludables. Se han detectado diferencias farmacocinéticas entre distintas poblaciones étnicas. Sin embargo, en la práctica estas diferencias tienen poca importancia en comparación con el estado inmunitario del hospedador y la sensibilidad del parásito. Es probable que en pacientes con disfunción hepática se afecte la eliminación de mefloquina, lo que eleva la concentración plasmática.
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La mefloquina debe usarse con cautela en personas que realizan actividades que requieren el estado de alerta y la coordinación motora fina. Una revisión reciente de la FDA encontró que el mareo, vértigo o atúfenos pueden persistir o volverse permanentes después del tratamiento con este fármaco, por lo que se ordenó incluir una advertencia remarcada. Si el fármaco debe administrarse por un periodo prolongado, se recomiendan valoraciones periódicas que incluyan pruebas de función hepática y exámenes oftalmológicos. También hay informes ocasionales de alteraciones del sueño (insomnio, sueños anormales). La psicosis y convulsiones son raras; la mefloquina no debe prescribirse a pacientes con trastornos neuropsiquiátricos, incluidos depresión, trastorno por ansiedad generalizada, psicosis, esquizofrenia y trastorno convulsivo. Si se desarrollan ansiedad aguda, depresión, inquietud o confusión durante la profilaxia, estas manifestaciones psiquiátricas deben considerarse prodrómicas de un incidente más grave y el fármaco debe suspenderse.
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El uso concomitante de quinina, quinidina o compuestos que ejercen bloqueo adrenérgico β pueden generar anormalidades electrocardiográficas significativas o paro cardiaco. La halofantrina no debe usarse al mismo tiempo ni menos de tres semanas después de mefloquina porque puede ocasionar una prolongación incluso letal del intervalo QTc en el electrocardiograma. No hay datos sobre el uso de mefloquina después del uso de halofantrina. La administración de mefloquina con quinina o cloroquina incrementa el riesgo de convulsiones. La mefloquina reduce la concentración plasmática de los anticonvulsivos. Debe tenerse cautela con el tratamiento antirretroviral concomitante, ya que mefloquina tiene efectos variables en la farmacocinética de ritonavir que no se explican por la actividad hepática de CYP3A4 o la unión de ritonavir con proteínas. La vacunación con bacterias vivas atenuadas debe completarse al menos tres días antes de la primera dosis de mefloquina.
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Las mujeres en edad reproductiva que viajan a zonas en las que el paludismo es endémico deben estar advertidas para que eviten un embarazo, se les debe recomendar el uso de anticonceptivos durante la profilaxia antipalúdica con mefloquina y hasta tres meses después de ésta. Sin embargo, en caso de un embarazo no planeado, el uso de mefloquina no se considera una indicación para su terminación. El análisis de los casos vigilados de manera prospectiva demuestra una prevalencia de defectos congénitos y pérdida fetal comparable a las tasas de base.
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Se ha utilizado desde 1949 para el tratamiento de la tripanosomosis africana. Este compuesto arsenical trivalente está indicado para el tratamiento de la tripanosomosis africana con compromiso neurológico y de la enfermedad precoz resistente a suramina o pentamidina. Como otros compuestos que contienen metales pesados, el melarsoprol interactúa con grupos tioles de varias proteínas distintas, pero sus efectos antiparasitarios parecen más específicos. La tripanotiona reductasa es una enzima clave implicada en el control del estrés oxidativo en especies de Trypanosoma y Leishmania, ayuda a mantener un ambiente reductor intracelular mediante la reducción del disulfuro de tripanotiona a su derivado ditiol dihidrotripanotiona. El melarsoprol secuestra la dihidrotripanotiona, lo que priva al parásito del sistema enzimático esencial que mantiene la tripanotiona reducida. Estos efectos son sinérgicos. La selectividad de la acción arsenical contra los tripanosomas se debe en parte a la mayor afinidad de melarsoprol por la tripanotiona reducida que por otros monotioles (p. ej., cisteína), de los que dependen los hospedadores mamíferos para mantener concentraciones altas de tioles. El melarsoprol ingresa al parásito mediante un transportador de adenosina; las cepas resistentes carecen de este sistema de transporte.
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El melarsoprol siempre se administra IV. Una cantidad pequeña, pero con relevancia terapéutica del fármaco entra al LCR. El compuesto se excreta con rapidez; cerca de 80% del arsénico se encuentra en las heces.
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El melarsoprol es muy tóxico. La reacción adversa más grave es la encefalopatía reactiva, que afecta a 6% de los individuos tratados y casi siempre se desarrolla en los cuatro días posteriores al inicio del tratamiento, con una tasa promedio de morbilidad por caso de 50%. Se administran glucocorticoides con el melarsoprol para impedir este efecto. Como el melarsoprol es muy irritante, debe tenerse cuidado de evitar que se infiltre.
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Tiene actividad selectiva contra Schistosoma haematobium. Este organofosforado es un profármaco que se convierte por mecanismos no enzimáticos en diclorvos (2,2-diclorovinil dimetilfosfato, DDVP), un compuesto muy activo que inhibe de manera irreversible la enzima acetilcolinesterasa. La colinesterasa de los esquistosomas es más susceptible al diclorvos que la enzima humana. Se desconoce el mecanismo exacto de acción, pero se cree que este fármaco inhibe los receptores para acetilcolina tegumentarios que median el transporte de glucosa.
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El metrifonato se administra en una serie de tres dosis a intervalos quincenales. Después de una sola dosis oral, metrifonato produce un descenso de 95% en la actividad plasmática de colinesterasa antes de 6 h, con una normalización bastante rápida. Sin embargo, se requieren 2.5 meses para que la concentración de colinesterasa eritrocítica regrese a la normalidad. Las personas tratadas no deben exponerse a bloqueadores neuromusculares ni insecticidas organofosforados durante al menos 48 h después de la dosis.
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A principios del decenio de 1990 se descubrió que la miltefosina (hexadecilfosfocolina), que en un principio se desarrolló como un fármaco antineoplásico, tenía actividad significativa contra la proliferación de especies de los parásitos Leishmania, Trypanosoma cruzi y T. brucei in vitro y en modelos animales experimentales. La miltefosina es el primer fármaco oral con efectividad demostrada y comparable a la anfotericina B contra la leishmaniosis visceral en India, donde son frecuentes los casos resistentes a antimoniales. La miltefosina también es efectiva en infecciones viscerales sin tratamiento previo. Las tasas de curación de la leishmaniosis cutánea son comparables a las obtenidas con antimonio. También se demostró que la miltefosina es efectiva contra la ameba de vida libre Naegleria fowleri.
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La actividad de miltefosina se atribuye a su interacción con vías de transducción de la señal celular y la inhibición de la biosíntesis de fosfolípidos y esteroles. No se ha observado resistencia clínica a la miltefosina. El fármaco se absorbe con facilidad del tubo digestivo, su distribución es amplia y se acumula en varios tejidos. La eficacia de un curso terapéutico de 28 días en la leishmaniosis visceral india es equivalente a la de la anfotericina B, pero parece que un curso corto de 21 días podría tener la misma eficacia.
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Las recomendaciones generales para el uso de miltefosina se limitan por la exclusión de grupos específicos de los estudios clínicos publicados: personas <12 o >65 años de edad, individuos con la enfermedad más avanzada, mujeres lactantes, pacientes con VIH y personas con insuficiencia renal o hepática significativas.
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La niclosamida tiene actividad contra una amplia variedad de tenias adultas, pero no contra los cestodos hísticos. También es un insecticida de moluscos y se usa en programas para control de caracoles. Este fármaco desacopla la fosforilación oxidativa en las mitocondrias del parásito, lo que bloquea la captación de glucosa por parte de la tenia y causa su muerte. La niclosamida produce parálisis espástica rápida de los cestodos intestinales in vitro. Su empleo está limitado por sus efectos colaterales, la duración prolongada necesaria del tratamiento, por el uso recomendado de purgantes y lo más importante, por su disponibilidad limitada (disponible con el fabricante sólo con base en el nombre del paciente).
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La niclosamida se absorbe poco. Los comprimidos se administran con el estómago vacío por la mañana después de una comida líquida la noche previa, y esta dosis va seguida por otra una hora más tarde. Para el tratamiento de la himenolepiosis, se administra por siete días. A menudo se prescribe un segundo curso. El escólex y los segmentos proximales de las tenias se matan por contacto con la niclosamida y es probable que se digieran en el intestino. Sin embargo, la desintegración de la tenia adulta conduce a la liberación de huevecillos viables, que en teoría pueden reinfectar al paciente. Aunque ya se demostró que los temores por el desarrollo de cisticercosis en pacientes infestados con Taenia solium son infundados, aún se recomienda administrar un purgante potente 2 h después de la primera dosis.
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Este nitrofurano es un compuesto oral de bajo costo y efectivo para el tratamiento de la enfermedad de Chagas aguda. Los tripanosomas carecen de catalasa y tienen concentraciones muy bajas de peroxidasa; como resultado, son muy vulnerables a los productos intermedios de la reducción del oxígeno. Cuando nifurtimox se reduce en el tripanosoma, se forma un radical anión nitro que experimenta autooxidación, lo que genera el anión superóxido O2−, peróxido de hidrógeno (H2O2), radical hidroperoxilo (HO2) y otras moléculas muy reactivas y citotóxicas. A pesar de la abundancia de catalasas, peroxidasas y superóxido dismutasas que neutralizan estos radicales destructivos en las células de los mamíferos, nifurtimox tiene un bajo índice terapéutico. Es necesario su uso prolongado, pero es probable que el curso deba interrumpirse por la toxicidad del compuesto, que se produce en 40 a 70% de los pacientes. Nifurtimox se absorbe bien y experimenta una biotransformación rápida y extensa, menos de 0.5% del compuesto original se excreta en la orina.
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La nitazoxanida es un 5-nitrotiazol usado en el tratamiento de la criptosporidiosis y la giardiosis; también tiene actividad contra otros protozoarios intestinales. El uso de este fármaco está aprobado en niños de uno a 11 años de edad.
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Se cree que la actividad antiprotozoaria de nitazoxanida se debe a la interferencia con la reacción de transferencia electrónica dependiente de la enzima oxidorreductasa de piruvato-ferredoxina (PFOR, pyruvate-ferredoxin oxidoreductase), esencial para el metabolismo energético anaerobio. Los estudios muestran que la enzima PFOR de G. lamblia reduce directamente la nitazoxanida por transferencia de electrones en ausencia de ferredoxina. La secuencia proteínica de PFOR derivada del DNA de Cryptosporidium parvum parece similar a la de G. lamblia. Es posible que la interferencia con la reacción de transferencia electrónica dependiente de la enzima PFOR no sea la única vía por la que la nitazoxanida ejerce su actividad antiprotozoaria.
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Después de la administración oral, la nitazoxanida se hidroliza con rapidez hasta un metabolito activo, la tizoxanida (desacetil-nitazoxanida). La tizoxanida se conjuga, sobre todo por glucuronidación. Se recomienda tomar la nitazoxanida con alimento, pero no se han realizado estudios para determinar si la farmacocinética de tozoxanida y glucurónido de tizoxanida difiere en sujetos en ayuno y alimentados. La tizoxanida se excreta en la orina, bilis y heces, y el glucurónido de tizoxanida se excreta en orina y bilis. No se ha estudiado la farmacocinética de nitazoxanida en pacientes con disfunción hepática o renal. La tizoxanida se mantiene unida con proteínas plasmáticas (>99.9%). Por tanto, debe tenerse cautela cuando se administre este compuesto junto con otros fármacos con alto porcentaje de unión con proteínas plasmáticas e índices terapéuticos estrechos, ya que puede haber competencia por los sitios de unión.
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Este derivado de la tetrahidroquinolina es una alternativa efectiva para el tratamiento de infecciones con Schistosoma mansoni, aunque la susceptibilidad a este fármaco muestra variación regional. La oxamniquina tiene propiedades anticolinérgicas, pero su principal mecanismo de acción parece depender de la activación enzimática dependiente de ATP que genera un intermediario que alquila macromoléculas esenciales, incluso el DNA. En los esquistosomas adultos tratados, la oxamniquina produce alteraciones tegumentarias notables similares a las observadas con prazicuantel, pero que se desarrollan con más lentitud, se vuelven evidentes cuatro a ocho días después del tratamiento.
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La oxamniquina se administra VO en dosis única y se absorbe bien. El alimento retrasa su absorción y disminuye su biodisponibilidad. Casi 70% de la dosis se excreta en la orina como una mezcla de metabolitos sin actividad farmacológica. Es necesario advertir a los pacientes que la orina puede adquirir un intenso color rojo anaranjado. Los efectos colaterales son infrecuentes y casi siempre leves, aunque hay reportes de alucinaciones y convulsiones.
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Aislada por primera vez en 1956, este aminoglucósido es un fármaco oral efectivo para el tratamiento de infecciones causadas por protozoarios intestinales. La paromomicina parenteral parece efectiva contra la leishmaniosis visceral en India.
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La paromomicina inhibe la síntesis proteínica al unirse con el RNA ribosómico 30S en el sitio aminioacil-tRNA, lo que induce una interpretación errónea de los codones del mRNA. La paromomicina es menos efectiva contra G. lamblia que los fármacos estándar, pero como otros aminoglucósidos, se absorbe poco de la luz intestinal y la concentración elevada en el intestino compensa su actividad relativamente débil. Si se absorbe o se administra por vía sistémica, la paromomicina puede ser ototóxica y nefrotóxica. Sin embargo, la absorción sistémica es muy limitada y la toxicidad no debe ser una preocupación en personas con riñones sanos. En general, las formulaciones de uso externo no están disponibles.
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Isetionato de pentamidina
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Esta diamina es una alternativa efectiva para algunas formas de leishmaniosis y tripanosomosis. Está disponible para administración parenteral y en aerosol. Aunque todavía no se define su mecanismo de acción, se sabe que tiene una gran variedad de efectos, incluida la interacción con el DNA del cinetoplasto tripanosómico; interferencia con la síntesis de poliamina por el descenso en la actividad de la ornitina descarboxilasa; e inhibición de la polimerasa RNA, función ribosómica y síntesis de ácidos nucleicos y proteínas.
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El isetionato de pentamidina se absorbe bien, se une con los tejidos y se excreta despacio durante varias semanas, con semivida de eliminación de 12 días. No se alcanza una concentración plasmática estable en las personas que reciben inyecciones diarias; el resultado es la acumulación marcada de pentamidina en los tejidos, sobre todo el hígado, riñones, glándulas suprarrenales y bazo. La pentamidina no penetra bien al SNC. Las concentraciones pulmonares del fármaco son mayores cuando se administra en aerosol.
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La actividad antihelmíntica de piperazina se limita a la ascariosis y enterobiosis. La piperazina actúa como agonista en los receptores extrasinápticos para ácido aminobutírico gamma (GABA), lo que produce la entrada de iones cloro a la musculatura somática del nematodo. Aunque el resultado inicial es la hiperpolarización de las fibras musculares, el efecto final es la parálisis flácida, lo que conduce a la expulsión de los gusanos vivos. Debe advertirse a los pacientes, ya que este fenómeno puede ser perturbador.
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Este derivado de la pirazinoisoquinolina heterocíclica tiene actividad intensa contra una amplia variedad de trematodos y cestodos. Es la base del tratamiento para la esquistosomosis y una parte crucial de los programas de control comunitarios.
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Todos los efectos del prazicuantel pueden atribuirse directa o indirectamente a la alteración en la concentración intracelular de calcio. Aunque todavía se desconoce el mecanismo de acción exacto, el principal efecto es la alteración del tegumento parasitario, lo que causa contracturas tetánicas con pérdida de adherencia a los tejidos del hospedador y al final, desintegración o expulsión. El prazicuantel induce cambios en la antigenicidad del parásito porque expone los antígenos ocultos. También altera el metabolismo de la glucosa del esquistosoma, con descenso en la captación de glucosa, liberación de lactato, cambios en el contenido de glucógeno y el nivel de ATP.
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El prazicuantel ejerce sus efectos parasitarios de manera directa y no es necesario metabolizarlo para que sea efectivo. Se absorbe bien, pero experimenta una depuración hepática extensa en el primer paso. La concentración del fármaco aumenta cuando se toma con alimento, en particular carbohidratos, o con cimetidina. La concentración sérica se reduce con los glucocorticoides, cloroquina, carbamazepina y difenilhidantoinato. El prazicuantel se metaboliza por completo en los seres humanos, 80% de la dosis se recupera como metabolitos en la orina en cuatro días. No se sabe en qué medida prazicuantel cruza la placenta, pero estudios retrospectivos sugieren que es inocuo en el embarazo.
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Los pacientes con esquistosomosis y una gran cantidad de parásitos pueden desarrollar molestia abdominal, náusea, cefalea, mareo y somnolencia. Los síntomas comienzan 30 min después de la ingestión, a veces se requieren espasmolíticos para aliviarlos y por lo general desaparecen de manera espontánea después de unas cuantas horas.
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La primaquina, una 8-aminoquinolina, tiene un amplio espectro de actividad contra todas las etapas del desarrollo de plasmodios en humanos, pero su uso más efectivo ha sido en la erradicación de la etapa hepática de estos parásitos. A pesar de su toxicidad, se mantiene como el fármaco de elección para la curación radical de infecciones por P. vivax. El hospedador debe metabolizar la primaquina para que sea efectiva. En realidad, se metaboliza pronto, sólo una pequeña fracción de la dosis del compuesto original se excreta sin cambios. Aunque aún se desconoce la actividad parasiticida de los tres metabolitos oxidativos, se cree que afectan la síntesis de pirimidina y la cadena de transporte de electrones mitocondriales. Al parecer, los metabolitos tienen actividad antipalúdica mucho menor que la primaquina; sin embargo, su actividad hemolítica es mayor que la del compuesto original.
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La primaquina produce hipotensión después de la administración parenteral, por lo que sólo se suministra VO. Se absorbe de manera rápida y casi completa del tubo digestivo.
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Debe realizarse una prueba para descartar deficiencia de G6PD antes de iniciar la primaquina. El fármaco induce oxidación de la hemoglobina en metahemoglobina, sin importar el estado G6PD del paciente. Por lo demás, la primaquina es muy tolerable.
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Proguanilo (cloroguanida)
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El proguanilo inhibe la dihidrofolato reductasa de los plasmodios y se usa con atovacuona para el tratamiento oral del paludismo no complicado, o con cloroquina para la profilaxia antipalúdica en partes de África sin alta prevalencia de P. falciparum resistente a la cloroquina.
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El proguanilo ejerce su efecto principal mediante el metabolito cicloguanilo, cuya inhibición de la dihidrofolato reductasa del parásito interrumpe la síntesis desoxitimidilato, lo que interfiere con una vía clave implicada en la biosíntesis de las pirimidinas necesarias para la replicación del ácido nucleico. No existen datos clínicos indicativos de que la complementación con folato disminuya la eficacia del fármaco; las mujeres en edad reproductiva a las que se prescribe atovacuona/proguanilo deben continuar los suplementos de folato para evitar los defectos congénitos del tubo neural.
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El proguanilo se absorbe bien, sin importar la ingestión de alimento. 75% del fármaco está unido con proteínas. Las principales vías de eliminación son la biotransformación hepática y la excreción renal; 40 a 60% de la dosis de proguanilo se excreta por vía renal. En pacientes con insuficiencia hepática, la concentración farmacológica aumenta y la eliminación se reduce.
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El pirantel es una tetrahidropirimidina formulada como pamoato. Este fármaco inocuo, muy tolerable y de bajo costo se usa para tratar diversas infestaciones con nematodos intestinales, pero no es efectivo en la tricurosis. Por lo general, el pamoato de pirantel es efectivo en dosis única. Su objetivo es el receptor nicotínico para acetilcolina en la superficie del músculo somático del nematodo. El pirantel despolariza la unión neuromuscular del nematodo, lo que produce parálisis irreversible y permite la expulsión natural del gusano.
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El pamoato de pirantel se absorbe poco en el intestino; más de 85% de la dosis se expulsa sin modificación en las heces. La parte absorbida se metaboliza y excreta en la orina. La piperazina es antagonista del pamoato de pirantel, no deben usarse al mismo tiempo.
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El pamoato de pirantel tiene toxicidad mínima en las dosis orales usadas para las infestaciones intestinales por helmintos. No se recomienda en embarazadas ni en niños menores de 12 meses.
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Cuando se combina con sulfonamidas de acción corta, esta diaminopirimidina es efectiva en el paludismo, toxoplasmosis e isosporosis. A diferencia de las células de mamíferos, los parásitos que ocasionan estas infecciones no pueden usar las pirimidinas ya formadas obtenidas por las vías de salvamento, sino que dependen por completo de la síntesis de pirimidinas nuevas, para lo que los derivados de folato son cofactores esenciales. La eficacia de la pirimetamina es cada vez más limitada por el desarrollo de cepas resistentes de P. falciparum y P. vivax. Las sustituciones de aminoácidos individuales en la dihidrofolato reductasa parasitaria confieren resistencia a la pirimetamina porque reducen la afinidad de unión de la enzima con el fármaco.
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La pirimetamina se absorbe bien, 87% se une con proteínas plasmáticas humanas. En los voluntarios sanos, las concentraciones del fármaco se mantienen en niveles terapéuticos hasta por dos semanas; la concentración es menor en pacientes con paludismo.
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En la dosis usual, la pirimetamina sola tiene pocos efectos tóxicos, salvo exantemas ocasionales y en casos más raros, discrasias sanguíneas. Las dosis altas usadas para la toxoplasmosis a veces suprimen la médula ósea; cuando se usa en estas dosis, el fármaco debe administrarse junto con ácido folínico.
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Este potente antipalúdico es un derivado de la benzonaftiridina sintetizado por primera vez por investigadores chinos en 1970. Como la cloroquina, la pironaridina actúa en la formación de hematina, inhibe la formación de hematina β al formar complejos con ésta, con la consecuente intensificación de la hemólisis inducida por hematina. Sin embargo, este compuesto es más potente que la cloroquina: para inducir lisis completa, sólo se requiere una concentración de pironaridina 100 veces menor que la de cloroquina. También inhibe la degradación de hemo dependiente de glutatión. A pesar de su modo de acción similar, la pironaridina conserva su efectividad contra las cepas resistentes a cloroquina. Cuando se combina con artesunato, es efectiva en el tratamiento de la infección aguda no complicada por P. falciparum o P. vivax en áreas de baja transmisión con evidencia de resistencia a la artemisinina.
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La pironaridina se absorbe con facilidad, se distribuye en todo el cuerpo, se metaboliza en el hígado y se excreta en orina y heces. Su uso está contraindicado en pacientes con daño hepático o renal grave. In vitro, la pironaridina inhibe la isoenzima CYP2D6 y la glucoproteína P, y estos efectos pueden tener relevancia clínica en pacientes que toman medicamentos para enfermedad cardiaca (p. ej., metoprolol y digoxina).
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La quinacrina es el único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la giardiosis. Aunque su producción se descontinuó en 1992, la quinacrina puede obtenerse de fuentes alternativas a través del CDC Drug Service. El mecanismo antiprotozoario de la quinacrina no se ha aclarado por completo. Este fármaco inhibe la NADH oxidasa, la misma enzima que activa la furazolidona. El ritmo de captación diferente de la quinacrina entre las células humanas y G. lamblia podría explicar la toxicidad selectiva del fármaco. La resistencia se relaciona con la disminución de la captación del compuesto.
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La quinacrina se absorbe con rapidez en el tubo digestivo y se distribuye en todos los tejidos corporales. Es mejor evitar el consumo de alcohol por su efecto semejante al disulfiram.
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Cuando se combina con otro fármaco, el alcaloide de la cinchona quinina es efectivo para el tratamiento oral del paludismo no complicado resistente a la cloroquina y de la babesiosis. La quinina actúa con rapidez contra las etapas sanguíneas asexuales de todas las formas de los parásitos del paludismo humano. Para al paludismo grave, sólo la quinidina (el dextroisómero de la quinina) está disponible en Estados Unidos. La quinina se concentra en las vacuolas alimentarias ácidas de las especies Plasmodium. El fármaco inhibe la polimerización no enzimática de la molécula hemo tóxica y muy reactiva en el pigmento polimérico no tóxico hemozoína.
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La quinina se absorbe con facilidad cuando se administra VO. En pacientes con paludismo, la semivida de eliminación de la quinina aumenta con la gravedad de la infección. Sin embargo, la toxicidad se evita por un aumento en la concentración de glucoproteínas plasmáticas. Los alcaloides de la cinchona se someten a metabolismo extenso, sobre todo por CYP3A4; sólo 20% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Los metabolitos del fármaco también se excretan en la orina y es probable que sean los causantes de la toxicidad en pacientes con insuficiencia renal. La excreción renal de la quinina disminuye cuando se toma cimetidina y aumenta cuando la orina es ácida. Este fármaco cruza la placenta con facilidad.
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La quinidina es un antipalúdico más potente y más tóxico que la quinina. Durante su empleo es necesaria la vigilancia cardiaca. La dosis debe reducirse en personas con daño renal grave.
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Este macrólido se usa en el tratamiento de la toxoplasmosis aguda en el embarazo y de la toxoplasmosis congénita. Aunque su mecanismo de acción es similar al de otros macrólidos, la eficacia de la espiramicina en la toxoplasmosis parece derivar de su penetración intracelular rápida y extensa, que produce concentraciones farmacológicas en macrófagos 10 a 20 veces mayores a la concentración sérica.
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La espiramicina se distribuye de manera rápida y amplia en todo el cuerpo, y alcanza concentraciones placentarias hasta cinco veces las del suero. Este fármaco se excreta sobre todo en bilis. En realidad, en los seres humanos la excreción urinaria de compuestos activos representa sólo 20% de la dosis administrada.
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Las reacciones graves a la espiramicina son raras. De los macrólidos disponibles, la espiramicina parece tener el riesgo más bajo de interacciones farmacológicas. Las complicaciones del tratamiento son raras, pero en los recién nacidos incluyen arritmias ventriculares que ponen en peligro la vida y desaparecen cuando se suspende el fármaco.
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Este derivado de la urea es el fármaco de elección para la etapa inicial de la tripanosomosis africana. El fármaco es polianiónico y actúa mediante la formación de complejos estables con proteínas, por lo que inhibe múltiples enzimas esenciales para el metabolismo energético del parásito. La suramina parece inhibir todas las enzimas glucolíticas del tripanosoma de manera más efectiva que las enzimas correspondientes en el hospedador.
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La suramina se administra por vía parenteral. Se une con proteínas plasmáticas y persiste en concentraciones bajas varias semanas después de la infusión. Su metabolismo es insignificante. Este fármaco no penetra el SNC.
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La tafenoquina es una 8-aminoquinolina con actividad profiláctica causal. Su semivida prolongada (dos a tres semanas) permite intervalos de administración más prolongados cuando se usa como profiláctico. La tafenoquina ha sido bien tolerada en estudios clínicos. Cuando se toma con alimento, su absorción aumenta 50% y se reduce el evento secundario más frecuente, la molestia del tubo digestivo leve. Como la primaquina, la tafenoquina es un oxidante potente, produce hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD, además de metahemoglobinemia.
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El tiabendazol se descubrió en 1961 y se mantiene como uno de los más potentes de los numerosos derivados del bencimidazol. Sin embargo, su uso ha disminuido mucho por una mayor frecuencia de reacciones secundarias que con otros fármacos igual de efectivos.
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El tiabendazol tiene actividad contra la mayoría de los nematodos intestinales que infestan a los seres humanos. Aunque aún no se aclara el mecanismo exacto de su actividad antihelmíntica, es probable que sea similar a la de otros compuestos derivados del bencimidazol: inhibición de la polimerización de la tubulina β del parásito. Este fármaco también inhibe la enzima fumarato reductasa, específica de los helmintos. En los animales, el tiabendazol tiene efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, lo que podría explicar su utilidad en la dracunculosis y la triquinelosis. El tiabendazol también suprime la producción de huevos y larvas de algunos nematodos y es posible que inhiba el desarrollo subsiguiente de los huevecillos o larvas expulsados en las heces. A pesar del surgimiento y diseminación global de la tricostrongilosis resistentes a tiabendazol entre ovejas, no hay reportes de resistencia en humanos.
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El tiabendazol está disponible en forma de comprimidos y suspensión oral. Se absorbe con rapidez del tubo digestivo, aunque también se absorbe a través de la piel. Este fármaco debe tomarse después de las comidas. Se somete a metabolismo extenso en el hígado antes de excretarse; la mayor parte de la dosis se elimina en las primeras 24 h. La dosis usual de tiabendazol depende del peso del paciente, pero algunos esquemas terapéuticos son específicos del parásito. No se recomienda un ajuste particular en pacientes con insuficiencia renal o hepática, sólo el uso cauteloso.
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La administración concomitante de tiabendazol a los pacientes que toman teofilina puede elevar la concentración de ésta en más de 50%. Por tanto, la concentración sérica de teofilina debe vigilarse de cerca en esta situación.
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Este nitroimidazol es efectivo para el tratamiento de amebosis, giardiosis y tricomonosis. Como el metronidazol, el tinidazol debe someterse a activación reductora en el sistema metabólico del parásito antes de tener efecto en los sitios de acción en el protozoario. El tinidazol inhibe la síntesis de DNA nuevo en el parásito e induce la degradación del DNA existente. Los derivados radicales libres reducidos alquilan el DNA, con el consecuente daño citotóxico al parásito. Este daño parece producido por intermediarios de la reducción de vida corta, lo que causa desestabilización de la hélice y rotura de la cadena de DNA. El mecanismo de acción y los efectos colaterales del tinidazol son similares a los del metronidazol, pero parece que los eventos secundarios son menos frecuentes y graves con tinidazol. Además, la semivida mucho más prolongada de tinidazol (>12 h) ofrece la curación potencial con una sola dosis.
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Aunque la mayoría de los benzoimidazoles tienen actividad antihelmíntica de amplio espectro, tienen actividad mínima o nula contra F. hepatica. En contraste, la actividad antihelmíntica de triclabendazol es muy específica para especies de Fasciola y Paragonimus, con poca actividad contra nematodos, cestodos y otros trematodos. El triclabendazol es efectivo contra todas las etapas de las especies Fasciola. El metabolito sulfóxido activo del triclabendazol se une con la tubulina de la fasciola al asumir una configuración no plana única, e interrumpe los procesos dependientes de los microtúbulos. Hay informes de resistencia al triclabendazol en uso veterinario en Australia y Europa, pero no se ha documentado resistencia en seres humanos.
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El triclabendazol se absorbe pronto después de la ingestión oral; la administración con alimentos intensifica su absorción y acorta la semivida de eliminación del metabolito activo. Tanto los metabolitos sulfóxido como la sulfona se unen con proteínas (>99%). El tratamiento con triclabendazol casi siempre se administra en una o dos dosis. No hay datos clínicos sobre el ajuste de dosis en la insuficiencia renal o hepática, pero debido al curso terapéutico corto y el metabolismo hepático extenso del triclabendazol, es improbable que sea necesario ajustar la dosis. No existe información sobre interacciones farmacológicas.
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Trimetoprim-sulfametoxazol
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