Capítulo 265e: Biología básica del aparato cardiovascular

ULTRAESTRUCTURA VASCULAR

Los vasos sanguíneos participan continuamente en la homeostasis y contribuyen a la fisiopatología de las enfermedades de casi todos los aparatos y sistemas. Por consiguiente, la comprensión de los fundamentos de la biología vascular representa una base sólida para entender la función normal de todos los aparatos y sistemas y muchas enfermedades. Los vasos sanguíneos más pequeños, es decir, los capilares, constan de una sola capa de células endoteliales que se encuentran en yuxtaposición íntima con células interpuestas similares a las de músculo liso y que se conocen como pericitos (fig. 265e-1 A). A diferencia de los vasos de mayor tamaño, los pericitos no recubren todo el microvaso para formar una vaina continua. Típicamente las venas y las arterias tienen una estructura trilaminar (fig. 265e-1 B-E). La íntima consta de una sola capa de células endoteliales que se continúa con los capilares. La capa media o túnica media, consta de capas de células de músculo liso; en las venas, esta capa puede contener algunas láminas de células de músculo liso (fig. 265e-1 B). La capa externa o adventicia está formada por una matriz extracelular más laxa que tiene interpuestos fibroblastos, mastocitos y terminaciones nerviosas. Las arterias de mayor calibre tienen su propia vasculatura, los vasa vasorum, que nutren las superficies externas de la túnica media. La adventicia de muchas venas supera el espesor de la íntima.

El tono de las arteriolas musculares regula la presión arterial y el flujo a través de diversos lechos arteriales. Estas arterias más pequeñas tienen una túnica media relativamente gruesa con relación a la adventicia (fig. 265e-1 C). Asimismo, las arterias musculares de tamaño mediano contienen una túnica media prominente (fig. 265e-1 D). La aterosclerosis suele afectar este tipo de arteria muscular. Las arterias elásticas de mayor tamaño tienen una túnica media mucho más estructurada que consta de bandas concéntricas de células de músculo liso interpuestas con extractos de matriz extracelular rica en elastina formando una doble pared entre las capas continuas de células de músculo liso (fig. 265e-1 E). Las arterias de mayor tamaño tienen una lámina elástica interna claramente delimitada que forma la barrera entre la íntima y la media. Una lámina elástica externa delimita la media de las arterias y la separa de la adventicia circundante.

ORIGEN DE LAS CÉLULAS VASCULARES

La capa íntima de las arterias de seres humanos a menudo contiene algunas células de músculo liso que residen bajo la monocapa de células endoteliales de los vasos. Es diferente el origen embrionario de las células de músculo liso en los diversos tipos de arteria. Algunas células de músculo liso de arterias de la parte superior del cuerpo se derivan de la cresta neural, en tanto que las arterias de la parte inferior del cuerpo por lo general contienen células de músculo liso de estructuras mesodérmicas contiguas durante el desarrollo. Los derivados del órgano proepicárdico, que da origen a la capa epicárdica del corazón, contribuyen a las células del músculo liso vascular de las arterias coronarias. Las células progenitoras endoteliales derivadas de la médula ósea pueden ayudar en la reparación de las arterias lesionadas o envejecidas. Además, las células madre vasculares multipotenciales que se ubican en las paredes vasculares pueden dar origen a células de músculo liso que se acumulan en arterias lesionadas o con ateromas (cap. 88, cap. 89e y cap. 90e).

BIOLOGÍA DE LA CÉLULA VASCULAR

Célula endotelial

La célula decisiva de la íntima vascular, es decir, la célula endotelial, desempeña múltiples funciones tanto en condiciones de salud como en las enfermedades. Una de las más evidentes es que el endotelio forma la interfaz entre los tejidos y el compartimiento sanguíneo. Por tanto, debe regular la entrada de moléculas y células en los tejidos de una manera selectiva. La capacidad de las células endoteliales para hacer las veces de una barrera permeable selectiva fracasa en muchos trastornos vasculares, incluidas la arteroesclerosis, la hipertensión y las nefropatías. Esta deficiencia en la regulación de la permeabilidad selectiva también ocurre en el edema pulmonar y en otros estados que cursan con extravasación capilar.

El endotelio también participa en la regulación local del flujo sanguíneo y del calibre de los vasos. Las sustancias endógenas producidas por las células endoteliales, como la prostaciclina, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio y el óxido nítrico (NO) y el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), proporcionan estímulos vasodilatadores tónicos bajo condiciones fisiológicas in vivo (cuadro 265e-1). Las alteraciones en la producción o un catabolismo excesivo de NO afectan a la función vasodilatadora dependiente del endotelio y contribuye a una vasoconstricción excesiva en diferentes estados patológicos. Las mediciones en la dilatación mediada por el flujo pueden valorar la función vasodilatadora endotelial en seres humanos (fig. 265e-2). En cambio, las células endoteliales también producen en una forma regulada potentes sustancias vasoconstrictoras como la endotelina. La producción excesiva de especies de oxígeno reactivo, como el anión superóxido (O₂^–), por las células endoteliales o de músculo liso en condiciones patológicas (p. ej., exposición excesiva a angiotensina II) favorece la tensión oxidativa local y desactiva el óxido nítrico.

La monocapa endotelial contribuye de manera crítica a los procesos inflamatorios que intervienen en las defensas del hospedador normal y en los estados patológicos. El endotelio normal resiste al contacto prolongado con leucocitos sanguíneos; sin embargo, cuando es activado por productos bacterianos, como endotoxinas o por las citocinas proinflamatorias liberadas durante la infección o la lesión, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión leucocítica que fijan diversas clases de leucocitos. Las células endoteliales al parecer reclutan en forma selectiva diferentes clases de leucocitos bajo condiciones patológicas diferentes. La variedad de moléculas de adhesión y quimiocinas que se generan durante los procesos bacterianos agudos tiende a reclutar granulocitos. En las enfermedades inflamatorias crónicas, como en la tuberculosis o en la aterosclerosis, las células endoteliales expresan moléculas de adhesión que favorecen el suministro de leucocitos mononucleares que de manera característica se acumulan en estas circunstancias.

La monocapa endotelial también regula de manera dinámica la trombosis y la hemostasia. El óxido nítrico, además de sus propiedades vasodilatadoras, limita la activación y la agregación de las plaquetas. Al igual que el óxido nítrico, la prostaciclina producida por las células endoteliales en condiciones normales no sólo brinda un estímulo vasodilatador sino también antagoniza la activación y la agregación de plaquetas. La trombomodulina expresada en la superficie de las células endoteliales fija trombina a concentraciones bajas e inhibe la coagulación mediante la activación de la vía de la proteína C, lo cual lleva a un mayor catabolismo de los factores de la coagulación Va y VIIIa, impidiendo así la formación de trombos. La superficie de las células endoteliales contiene glucosaminoglucanos de sulfato de heparán que aportan una capa de antitrombina endógena a la vasculatura. Las células endoteliales también participan de manera activa en la fibrinólisis y su regulación. Expresan receptores para la activación de plasminógeno y producen activador de plasminógeno hístico. A través de la generación local de plasmina, la monocapa endotelial normal favorece la lisis de los trombos recién formados.

Cuando son activadas por ejemplo, por citocinas inflamatorias, endotoxina bacteriana o angiotensina II, las células endoteliales producen cantidades sustantivas del principal inhibidor de la fibrinólisis, el inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1). Por consiguiente, en circunstancias patológicas, la célula endotelial favorece la acumulación de un trombo local en vez de combatirla. Los estímulos inflamatorios también inducen a la expresión del potente factor hístico procoagulante, que contribuye a la coagulación intravascular diseminada en los pacientes con septicemia.

Las células endoteliales también participan en la fisiopatología de diversas enfermedades mediadas por factores inmunitarios. La lisis de células endoteliales mediada por complemento representa un ejemplo de lesión de los tejidos mediada por factores inmunitarios. La presentación de antígenos de complejos de histocompatibilidad extraños por las células endoteliales en los aloinjertos de órganos sólidos puede favorecer la arteriopatía del aloinjerto. Además, en algunos pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica y pacientes con síndrome hemolítico-urémico puede contribuir la lesión endotelial mediada por mecanismos inmunitarios. Así, además de la afectación de la respuesta inmunitaria innata, las células endoteliales participan de manera activa en las ramas humoral y celular de la respuesta inmunitaria.

Las células endoteliales regulan la proliferación de las células de músculo liso subyacente. Los glucosaminoglucanos de sulfato de heparán producidos por las células endoteliales pueden inhibir la proliferación del músculo liso. Por el contrario, cuando se ven expuestos a diversos estímulos nocivos, las células endoteliales pueden elaborar factores de crecimiento y sustancias quimiotácticas, como factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que pueden favorecer la migración y proliferación de células de músculo liso vascular. La alteración de la regulación en la elaboración de estas moléculas estimuladoras del crecimiento puede favorecer la acumulación de músculo liso en las lesiones ateroscleróticas.

Célula de músculo liso vascular

Las células del músculo liso vascular, el principal tipo celular de la capa media de los vasos sanguíneos, también contribuye de manera activa a la patología vascular. La contracción y relajación de las células de músculo liso al nivel de las arterias musculares controlan la presión arterial y por tanto, el flujo sanguíneo regional y la poscarga experimentada por el ventrículo izquierdo (véase más adelante). El tono vasomotor de las venas, que es controlado por el tono de las células de músculo liso, regula la capacitancia del árbol venoso e influye en la precarga para ambos ventrículos. Las células de músculo liso en los vasos del adulto se replican en ausencia de una lesión arterial o de una activación inflamatoria. La proliferación de migración de células de músculo liso arterial, asociado con modulación funcional, se caracteriza por un bajo contenido de proteínas contráctiles y mayor producción de macromoléculas de matriz extracelular, que pueden contribuir al desarrollo de estenosis arterial en la aterosclerosis, al remodelamiento arterial que puede sostener y propagar la hipertensión y a las respuestas hiperplásicas de las arterias lesionadas por intervenciones percutáneas. En la circulación pulmonar, la migración y proliferación del músculo liso contribuye de manera decidida a la enfermedad vascular pulmonar que ocurre de manera gradual en respuesta a estados de alto flujo sostenido, como los cortocircuitos de izquierda a derecha. Tales vasculopatías pulmonares proporcionan el principal obstáculo para el tratamiento de muchos pacientes con cardiopatías congénitas del adulto. Entre otros mediadores, han surgido los microRNA como reguladores potentes de esta transición, lo que ofrece nuevos objetivos para intervenciones.

Las células de músculo liso secretan abundante matriz extracelular vascular. La producción excesiva de colágeno y glucosaminoglucanos contribuye al remodelamiento y a la alteración de la función y biomecánica de las arterias afectadas por hipertensión o aterosclerosis.

En las arterias elásticas de mayor calibre, la elastina sintetizada por las células de músculo liso mantiene no sólo la estructura arterial normal sino también la función hemodinámica. La capacidad de las arterias de mayor calibre, como la aorta, para almacenar la energía cinética de la sístole favorece la perfusión de los tejidos durante la diástole. La rigidez arterial que conlleva el envejecimiento o las enfermedades y que se manifiesta por una mayor presión diferencial, incrementa la poscarga del ventrículo izquierdo y es señal de un pronóstico desfavorable.

Al igual que las células endoteliales, las células de músculo liso vascular no sólo responden a estímulos vasomotores o inflamatorios elaborados por otros tipos de células sino que ellas mismas generan estos estímulos. Por ejemplo, cuando son estimulados por las endotoxinas bacterianas u otros estímulos proinflamatorios, las células de músculo liso pueden elaborar gran cantidad de citocinas proinflamatorias, al igual que menores cantidades de muchos otros mediadores proinflamatorios. Del mismo modo que las células endoteliales, con la activación inflamatoria, las células de músculo liso de las arterias producen mediadores protrombóticos, como el factor hístico, la proteína antifibrinolítica PAI-1 y otras moléculas que modulan la trombosis y la fibrinólisis. Las células de músculo liso también elaboran factores de crecimiento autocrino que amplifican las respuestas hiperplásicas a la lesión arterial.

Funciones de la célula de músculo liso vascular

Las células de músculo liso vascular determinan el tono de los vasos. Estas células se contraen cuando son estimuladas por un aumento en la concentración intracelular de calcio por la entrada de éste a través de la membrana plasmática y por la liberación del mismo de las reservas intracelulares (fig. 265e-3). En las células vasculares de músculo liso, los conductos de calcio tipo L dependiente de voltaje se abren con la despolarización de la membrana, lo cual es regulado por bombas de iones dependientes de energía como la Na⁺,K⁺-trifosfatasa de adenosina (ATPasa, adenosine triphosphatase,) y por los conductos iónicos como el conducto del K⁺ sensible a Ca²⁺. Los cambios locales en la concentración intracelular de calcio, denominados destellos de calcio, son resultado de la entrada de este ion a través del conducto de calcio dependiente de voltaje y son causados por la activación coordinada de un conglomerado de conductos de liberación de calcio sensibles a la rianodina que se encuentran en el retículo sarcoplásmico (véase más adelante en este capítulo). Los destellos de calcio causan un incremento directo adicional en la concentración intracelular de calcio y de manera indirecta aumentan dicha concentración al activar los conductos de cloruro. Además, los destellos de calcio reducen la contractilidad al activar conductos de potasio sensibles al calcio y de gran conductancia, hiperpolarizando la membrana celular y con ello limitando los incrementos adicionales en el calcio intracelular dependientes del voltaje.

Los agonistas bioquímicos también incrementan la concentración intracelular de calcio mediante la activación de la fosfolipasa C dependiente de receptor con hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-difosfato y generación de diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃, inositol 1,4,5-triphosphate). Tales derivados de lípido de membrana, a su vez, activan la proteína cinasa C e incrementan la concentración intracelular de calcio. Además, el IP₃ se une a su receptor específico que se encuentra en la membrana del retículo sarcoplásmico e incrementa la salida de calcio de esta reserva de calcio hacia el citoplasma.

La contracción de las células de músculo liso vascular depende principalmente de la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, que en estado de reposo, reflejan el equilibrio entre las acciones de cinasa de la cadena ligera de miosina y la fosfatasa de cadena ligera de miosina. El calcio activa la cinasa de la cadena ligera de la miosina a través de la formación de un complejo calcio-calmodulina. La fosforilación de la cadena ligera de la miosina por acción de esta cinasa aumenta la actividad de ATPasa de la miosina e intensifica la contracción. La fosfatasa de la cadena ligera de miosina desfosforila la cadena ligera de la misma, disminuyendo la actividad de la ATPasa de miosina y la fuerza contráctil. La fosforilación de la subunidad fijadora de miosina (thr695) de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina por la cinasa de Rho inhibe la actividad de la fosfatasa y desencadena la sensibilización al calcio del aparato contráctil. La cinasa de Rho en sí es activada por la guanosina trifosfatasa (GTPasa, guanosine triphosphatase) pequeña RhoA, que es estimulada por factores de intercambio de guanosina e inhibida por las proteínas que activan a la guanosina trifosfatasa.

Tanto el monofosfato de adenosina (AMP, adenosine monophosphate) cíclico como el monofosfato de guanosina (GMP, guanosine monophosphate) cíclico relajan las células de músculo liso vascular mediante mecanismos complejos. Los agonistas β que actúan a través de sus receptores acoplados a la proteína G activan la adenilil ciclasa para convertir trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) en AMP cíclico; el óxido nítrico y el péptido natriurético auricular mediante una acción directa y a través de un receptor acoplado a la proteína G, respectivamente, activan la guanilil ciclasa para convertir trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) en GMP cíclico. Estos medicamentos, a su vez, activan la proteína cinasa A y la proteína cinasa G, respectivamente, lo cual inactiva la cinasa de cadena ligera de la miosina y disminuye el tono de la célula de músculo liso vascular. Además, la proteína cinasa G interacciona de manera directa con el sustrato fijador de miosina, la subunidad de fosfatasa de cadena ligera de la miosina, aumentando la actividad de la fosfatasa y disminuyendo el tono vascular. Por último, diversos mecanismos estimulan las reducciones en la concentración de calcio de la célula de músculo liso vascular dependiente de óxido nítrico y mediada por proteína cinasa G, incluyendo la inactivación de RhoA dependiente de la fosforilación; disminuye la formación de IP₃; la fosforilación del sustrato de cinasa de GMP cíclico relacionado con el receptor IP₃, con la inhibición subsiguiente de las funciones del receptor IP₃; la fosforilación de fosfolambano, que incrementa la actividad de la ATPasa de calcio y el secuestro de calcio en el retículo sarcoplásmico y la estimulación de la actividad de la ATPasa de calcio de la membrana plasmática dependiente de la proteína cinasa G, tal vez mediante la activación de la Na⁺,K⁺-ATPasa o la hiperpolarización de la membrana celular mediante la activación de los conductos de potasio dependientes de calcio.

Control del tono de la célula de músculo liso vascular

El sistema nervioso autónomo y las células del endotelio modulan a las células del músculo liso vascular en una forma estrechamente regulada. Las neuronas del sistema nervioso autónomo entran en la capa media de los vasos sanguíneos desde la adventicia y modulan el tono de la célula de músculo liso vascular en respuesta a barorreceptores y quimiorreceptores dentro del arco aórtico y los cuerpos carotídeos y en respuesta a los termorreceptores presentes en la piel. Tales componentes reguladores comprenden los arcos reflejos de acción rápida modulados por los impulsos centrales que responden a los impulsos sensoriales (olfativos, visuales, auditivos y táctiles) lo mismo que a estímulos emocionales. La regulación autónoma del tono vascular está mediada por tres clases de nervios: simpáticos, cuyos principales neurotransmisores son adrenalina y noradrenalina; parasimpáticos, cuyo principal neurotransmisor es la acetilcolina; y no adrenérgicos/no colinérgicos, que incluyen dos subgrupos, nitrérgicos, cuyo principal neurotransmisor es el óxido nítrico; y peptidérgicos, cuyos principales neurotransmisores son la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y ATP.

Se considera que cada uno de estos neurotransmisores son receptores específicos en la célula de músculo liso vascular para modular el calcio intracelular y, en consecuencia, el tono contráctil. La noradrenalina activa los receptores α y la adrenalina activa los receptores α y β (receptores adrenérgicos); en la mayor parte de los vasos sanguíneos, la noradrenalina activa los receptores α₁ que se encuentran distales a la unión en las arterias grandes y los receptores α₂ en las arterias pequeñas y las arteriolas, lo que desencadena vasoconstricción. La mayor parte de los vasos sanguíneos expresan receptores adrenérgicos β₂ en sus células de músculo liso vascular y responden a los agonistas β mediante la relajación dependiente de AMP cíclico. La acetilcolina liberada por las neuronas parasimpáticas se une a los receptores muscarínicos (de los cuales hay cinco subtipos, M_1-5) en las células de músculo liso vascular para producir relajación de los vasos. El óxido nítrico estimula las neuronas presinápticas para liberar acetilcolina, la cual puede estimular la liberación de óxido nítrico por el endotelio. Las neuronas nitrérgicas liberan óxido nítrico producido por el óxido nítrico sintasa neuronal, lo cual ocasiona relajación de la célula de músculo liso vascular a través de los mecanismos dependientes e independientes del GMP cíclico antes descritos. Todos los neurotransmisores peptidérgicos producen vasodilatación potente, actuando en forma directa o mediante la liberación de óxido nítrico dependiente de endotelio para reducir el tono de la célula de músculo liso vascular. En el capítulo 454 se describe la fisiología molecular del sistema nervioso autónomo.

El endotelio modula el tono del músculo liso vascular por la liberación directa de varios efectores, entre los que se incluyen óxido nítrico, prostaciclina, sulfuro de hidrógeno y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, todos los cuales producen vasorrelajación y la endotelina, que ocasiona vasoconstricción. La liberación de estos efectores endoteliales del tono de la célula de músculo liso vascular es estimulada por mediadores mecánicos (cizallamiento, tensión cíclica, etc.) y bioquímicos (agonistas: purinérgicos, muscarínicos y peptidérgicos), de manera que los mediadores bioquímicos actúan a través de receptores endoteliales específicos para cada clase. Además de estos moduladores paracrinos locales del tono de la célula de músculo liso vascular, existen mediadores circulantes que también afectan el tono y entre ellos se incluyen noradrenalina y adrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina y los péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP y DNP) como se describió antes.

REGENERACIÓN VASCULAR

El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos puede ocurrir en respuesta a trastornos como hipoxia crónica o isquemia de los tejidos. Los factores del crecimiento, entre los que se incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) y formas del factor crecimiento de fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor), activan una cascada de señales que estimula la proliferación endotelial y la formación de estructuras tubulares, definida como angiogénesis. Las moléculas guía, que incluyen moléculas de la familia de la semaforina de péptidos secretados, dirigen el patrón de los vasos sanguíneos al atraer o repeler las células endoteliales nuevas. El desarrollo de redes vasculares colaterales en el miocardio isquémico es un ejemplo de angiogénesis, que puede ser consecuencia de la activación selectiva de células progenitoras endoteliales, las cuales pueden residir en las paredes de los vasos sanguíneos o alojarse en el tejido isquémico a partir de la médula ósea. La arteriogénesis verdadera o el desarrollo de un nuevo vaso sanguíneo que contiene las tres capas de células, normalmente no ocurre en el aparato cardiovascular de los mamíferos. Los factores moleculares determinantes y las células progenitoras que pueden recapitular el desarrollo de novo de un vaso sanguíneo es objeto de un estudio constante y de avance rápido (cap. 88, cap. 89e y cap. 90e).

FARMACOGENÓMICA VASCULAR

En el último decenio se han observado avances considerables en los esfuerzos por definir diferencias genéticas subyacentes a diferencias individuales en las respuestas farmacológicas vasculares. Muchos investigadores se han enfocado a los receptores y las enzimas relacionadas con la modulación neurohumoral de la función vascular, así como enzimas hepáticas que metabolizan fármacos que afectan el tono vascular. Los polimorfismos genéticos, hasta ahora relacionados a menudo con diferencias en la respuesta vascular (pero no siempre), se relacionan con diferencias funcionales en la actividad o la expresión del receptor o la enzima de interés. Algunos de estos polimorfismos parecen expresarse de manera diferente en grupos étnicos específicos o según el sexo del individuo.

LA ULTRAESTRUCTURA CARDIACA

Alrededor de tres cuartas partes del ventrículo constan de miocardiocitos, que normalmente tienen una longitud de 60 a 140 μm y un diámetro de 17 a 25 μm (fig. 265e-4 A). Cada célula contiene múltiples filamentos de bandas cruzadas en forma de bastón (miofibrillas) que transcurren por toda la longitud de la célula y, a su vez, constan de estructuras que se repiten en serie: las sarcómeras. El citoplasma entre las miofibrillas contiene otros componentes celulares entre los que se incluyen el núcleo individual de ubicación central, múltiples mitocondrias y el sistema de membrana intracelular: el retículo sarcoplásmico.

La sarcómera, unidad estructural y funcional de la contracción, se encuentra entre dos líneas oscuras adyacentes, las líneas Z que son bandas oscuras de repetición que son aparentes en el microscopio electrónico de transmisión. La distancia entre las líneas Z varía según el grado de contracción o estiramiento del músculo y fluctúa entre 1.6 y 2.2 μm. Dentro de los confines de la sarcómera se encuentran bandas claras y oscuras alternantes, que confieren a las fibras miocárdicas su aspecto estriado en el examen con microscopio óptico. En el centro de la sarcómera se encuentra una banda oscura de longitud constante (1.5 μm), la banda A, que es flanqueada por dos bandas claras, las bandas I, las cuales tienen una longitud variable. La sarcómera del músculo cardiaco, al igual que la del músculo estriado, consta de dos series de miofilamentos entrelazados. Los filamentos más gruesos, que constan principalmente de la proteína miosina, atraviesan la banda A. Tienen un diámetro de casi 10 nm (100 Å), con extremos convergentes. Los filamentos más delgados, que constan principalmente de actina, transcurren desde la línea Z a través de la banda I hacia la banda A. Tienen un diámetro aproximado de 5 nm (50 Å) y una longitud de 1.0 μm. Por consiguiente, los filamentos gruesos y los delgados se superponen sólo dentro de la banda A (oscura), en tanto que la banda I (clara) sólo contiene filamentos delgados. En el examen con microscopio electrónico pueden observarse puentes que se extienden entre los filamentos gruesos y delgados dentro de la banda A; éstos constan de cabezas de miosina (véase más adelante en este capítulo) unidas a filamentos de actina.

EL PROCESO CONTRÁCTIL

El modelo de filamentos de deslizamiento de la contracción muscular se basa en la observación fundamental que tanto los filamentos gruesos como los delgados tienen una longitud global constante durante la contracción y la relajación. Con la activación, los filamentos de actina son impulsados más hacia la banda A. En el proceso, la banda A permanece con una longitud constante, en tanto que la banda I se acorta y las líneas Z se desplazan entre sí.

La molécula de miosina es una proteína fibrosa compleja y asimétrica con un peso molecular de casi 500 000 Da; tiene una porción en forma de bastón con una longitud de unos 150 nm (1 500 Å) y una porción globular (cabeza) en su extremo. Estas porciones globulares de la miosina forman los puentes entre las moléculas de miosina y actina y son el sitio de la actividad de la ATPasa. Al formar el miofilamento grueso, que consta de casi 300 moléculas de miosina dispuestas en forma longitudinal, los segmentos en forma de bastón de la molécula de miosina se depositan en una forma ordenada, de manera polarizada, dejando las porciones globulares proyectadas hacia fuera de modo que pueden interaccionar con la actina para generar fuerza y acortamiento (fig. 265e-4 B).

La actina tiene un peso molecular de casi 47 000 Da. El filamento delgado consta de una hélice doble de dos cadenas de moléculas de actina envueltas entre sí en una molécula más grande, la tropomiosina. Un grupo de proteínas reguladoras (troponinas C, I y T) están espaciadas a intervalos regulares en este filamento (fig. 265e-5). A diferencia de la miosina, la actina carece de actividad enzimática intrínseca pero se combina en forma reversible con la miosina en presencia de ATP y Ca²⁺. El ion de calcio activa la ATPasa de la miosina, que a su vez desdobla ATP, la fuente de energía para la contracción (fig. 265e-5). La actividad de la ATPasa de miosina determina la rapidez de formación y desdoblamiento de los puentes cruzados de actomiosina y finalmente, la velocidad de la contracción muscular. En el músculo relajado, la tropomiosina inhibe esta interacción. La titina (fig. 265e-4 D) es una proteína miofibrilar flexible de gran tamaño que conecta a la miosina con la línea Z. Su disfunción contribuye a la elasticidad del corazón. La distrofina es una proteína citoesquelética larga que tiene un dominio amino terminal para unión con actina y un dominio carboxilo terminal que se une con el complejo distroglucano en las uniones adherentes de la membrana celular, lo que fija la sarcómera a la membrana celular en regiones acopladas con los miocitos que se contraen. Las mutaciones en los componentes del complejo de la distrofina causan distrofia muscular y miocardiopatía relacionada.

Durante la activación del miocito cardiaco, el Ca²⁺ se adhiere a uno de los tres componentes del heterotrímero troponina C y esto causa un cambio en la configuración de la proteína reguladora tropomiosina; esta última, a su vez, expone los sitios de interacción de puentes cruzados de la actina (fig. 265e-5). La interacción repetitiva entre las cabezas de miosina y los filamentos de actina se denomina ciclo de formación de puentes, lo cual origina deslizamiento de la actina a lo largo de los filamentos de miosina, ocasionando finalmente un acortamiento muscular o generación de tensión o ambos fenómenos a la vez. La separación del ATP disocia luego el puente de miosina de la actina. En presencia de ATP (fig. 265e-5). los enlaces entre los filamentos de actina y miosina se forman y se rompen cíclicamente mientras haya suficiente calcio; estos enlaces cesan cuando desciende el calcio por abajo de una concentración crítica y el complejo troponina-tropomiosina una vez más impide las interacciones entre los puentes cruzados de miosina y los filamentos de actina (fig. 265e-6).

El calcio intracitoplásmico es el mediador principal del estado inotrópico del corazón. La acción fundamental de la mayor parte de los fármacos que estimulan la contractilidad miocárdica (estímulos inotrópicos positivos), que incluyen los glucósidos digitálicos y los agonistas adrenérgicos β, radica en aumentar la concentración de calcio en las cercanías de los miofilamentos, lo cual, a su vez, desencadena el ciclo de formación de puentes. El aumento en el tráfico de impulsos en los nervios adrenérgicos cardiacos estimula la contractilidad miocárdica como consecuencia de la liberación de noradrenalina por las terminaciones nerviosas adrenérgicas del corazón. La noradrenalina activa los receptores β miocárdicos y a través de la proteína fijadora de nucléotido de guanina estimulado por G_s, activa la enzima adenilil ciclasa, lo cual lleva a la formación del segundo mensajero intracelular AMP cíclico a partir de ATP (fig. 265e-6). El AMP cíclico, a su vez, activa la proteína cinasa A (PKA, protein kinase A), la cual fosforila el conducto de Ca²⁺ en el sarcolema miocárdico, intensificando de esta manera la afluencia de calcio hacia el miocito. Más adelante se analizan otras funciones de la PKA.

El retículo sarcoplásmico (SR, sarcoplasmic reticulum) (fig. 265e-7) es una red compleja de conductos intracelulares que se anastomosan y que revisten las miofibrillas. Sus túbulos revestidos de membrana y dispuestos en sentido longitudinal recubren íntimamente las superficies de sarcómeras individuales que no tienen continuidad directa con el exterior de la célula. Sin embargo, muy relacionados con el SR, tanto desde el punto de vista estructural como funcional, se encuentran los túbulos transversales o el sistema T, formado por invaginaciones tubulares del sarcolema que se extienden hacia la fibra miocárdica a lo largo de las líneas Z, es decir, los extremos de los sarcómeros.

ACTIVACIÓN CARDIACA

En el estado inactivo, la célula cardiaca se encuentra eléctricamente polarizada, es decir, el interior tiene una carga negativa con relación al exterior de la célula, con un potencial transmembrana de –80 a –100 mV (cap. 273e). El sarcolema, que en estado de reposo en gran parte es impermeable al Na⁺, cuenta con una bomba estimuladora de Na⁺ y K⁺ activada por ATP que saca Na⁺ de la célula; esta bomba desempeña una función decisiva para establecer el potencial de reposo. Por consiguiente, la [K⁺] intracelular está relativamente elevada y la [Na⁺] está mucho más baja, en tanto que, a la inversa, la [Na⁺] extracelular se encuentra elevada y la [K⁺] baja. Al mismo tiempo, en el estado de reposo, la [Ca²⁺] extracelular excede con mucho a la [Ca²⁺] intracelular libre.

Las cuatro fases del potencial de acción se ilustran en la figura 273e-1 B. Durante la meseta del potencial de acción (fase 2), hay una lenta corriente hacia dentro a través de los conductos de Ca²⁺ tipo L en el sarcolema (fig. 265e-7). La corriente de despolarización no sólo se extiende a través de la superficie de la célula sino que penetra en la parte profunda a través del sistema tubular T ramificado. La cantidad absoluta de Ca²⁺ que atraviesa el sarcolema y el sistema T es relativamente pequeña y por sí misma al parecer es insuficiente para desencadenar la activación completa del aparato contráctil. Sin embargo, esta corriente de Ca²⁺ desencadena la liberación de cantidades mucho más grandes de Ca²⁺ por el retículo sarcoplásmico, un proceso denominado liberación de Ca²⁺ desencadenada por el calcio. Este último es un factor importante que determina el [Ca²⁺] intracitoplásmico y por tanto la contractilidad miocárdica.

El calcio es liberado del retículo sarcoplásmico a través de un conducto de liberación de calcio, una isoforma cardiaca del receptor de rianodina (RyR2, ryanodine receptor), que controla el calcio intracitoplásmico y al igual que en las células de músculo liso vascular, lleva a cambios locales en la [Ca²⁺] intracelular que se denominan destellos de calcio. Una serie de proteínas reguladoras, entre las que se incluyen la calstabina 2, inhiben al receptor RyR2 y, de esta manera, la liberación de Ca²⁺ por el retículo sarcoplásmico. La PKA disocia calstabina de RyR2, intensificando la liberación de Ca²⁺ y con ello, la contractilidad miocárdica. Las concentraciones plasmáticas excesivas de catecolaminas y la liberación de noradrenalina por las neuronas simpáticas cardiacas producen hiperfosforilación de la PKA, lo cual lleva al agotamiento de RyR2 por la calstabina 2. Esto último agota las reservas de Ca²⁺ en el retículo sarcoplásmico y por consiguiente altera la contracción cardiaca y desencadena insuficiencia cardiaca y también arritmias ventriculares.

El Ca²⁺ liberado por el retículo endoplásmico se difunde luego hacia las miofibrillas donde, según ya se describió, se combina con troponina C (fig. 265e-6). Al reprimir el inhibidor de la contracción, el Ca²⁺ activa el acortamiento de los miofilamentos. Durante la repolarización, la actividad de la bomba de Ca²⁺ en el retículo sarcoplásmico, la ATPasa de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico (SERCA_2A), reacumula Ca²⁺ en contra de un gradiente de concentración y el Ca²⁺ es almacenado en el retículo sarcoplásmico por su adherencia a una proteína, la calsecuestrina. Esta reacumulación de Ca²⁺ es un proceso que requiere energía (ATP) y que reduce la [Ca²⁺] citoplásmica a un nivel que inhibe las interacciones de actomiosina que intervienen en la contracción y con ello desencadenan relajación miocárdica. Asimismo, hay un intercambio de Ca²⁺ por Na⁺ en el sarcolema (fig. 265e-7), que reduce la [Ca²⁺] citoplásmica. La PKA dependiente de AMP cíclico fosforila la proteína del retículo sarcoplásmico fosfolambano; esta última, a su vez, permite la activación de la bomba de Ca²⁺ e incrementa así la captación de Ca²⁺ por el retículo sarcoplásmico, acelerando la tasa de relajación y proporcionando mayores cantidades de calcio en el retículo sarcoplásmico para la liberación mediante la despolarización subsiguiente, estimulando así la contracción.

Así, la combinación de la membrana celular, los túbulos transversales y el retículo sarcoplásmico, con su capacidad para transmitir el potencial de acción y para liberar y luego reacumular Ca²⁺, desempeñan una función importante en la contracción y relajación rítmica del músculo cardiaco. Las alteraciones genéticas o farmacológicas de cualquier componente, cualquiera que sea su causa, alteran estas funciones.

La magnitud del acortamiento del músculo cardiaco y, por tanto, el volumen sistólico del ventrículo del corazón ileso depende de tres influencias importantes: 1) la longitud del músculo al inicio de la contracción, es decir, la precarga; 2) la tensión que debe generar el músculo durante la contracción, es decir, la poscarga, y 3) la contractilidad del músculo, es decir, la magnitud y la velocidad de acortamiento a una determinada precarga y poscarga. Los principales factores que determinan la precarga, la poscarga y la contractilidad se muestran en el cuadro 265e-2.

IMPORTANCIA DE LA LONGITUD MUSCULAR (PRECARGA)

La precarga determina la longitud de las sarcómeras al inicio de la contracción. La longitud de las sarcómeras durante la contracción más intensa es de aproximadamente 2.2 μm. Esta longitud proporciona la máxima área para la interacción entre los dos grupos de miofilamentos. La longitud de la sarcómera también regula la magnitud de la activación del sistema contráctil, es decir, su sensibilidad al Ca²⁺. De acuerdo con este concepto, denominado activación dependiente de la longitud, la sensibilidad del miofilamento al Ca²⁺ también es máxima a una longitud óptima de la sarcómera. La relación entre la longitud inicial de las fibras musculares y la fuerza desarrollada tiene una importancia primordial para el funcionamiento del músculo cardiaco. Esta relación constituye la base de la ley de Starling del corazón, la cual señala que, dentro de ciertos límites, la fuerza de la contracción ventricular depende de la longitud telediastólica del músculo cardiaco en el corazón ileso que más tarde se relaciona íntimamente con el volumen telediastólico ventricular.

FUNCIONAMIENTO CARDIACO

La presión telediastólica o “de llenado” ventricular a veces se utiliza como un sustitutivo del volumen telediastólico. En los preparados de corazón y cardiopulmonares, el volumen sistólico varía directamente de acuerdo con la longitud telediastólica de la fibra (precarga) e inversamente con la resistencia arterial (poscarga) y a medida que se torna insuficiente el corazón, es decir, conforme declina su contractilidad, descarga un volumen sistólico progresivamente más pequeño a partir de un volumen telediastólico normal o incluso elevado. La relación entre la presión telediastólica ventricular y el trabajo sistólico del ventrículo (la curva de función ventricular) proporciona una definición útil del nivel de contractilidad del corazón en el organismo ileso. El incremento en la contractilidad se acompaña de un desplazamiento en la curva de la función ventricular hacia arriba y a la izquierda (mayor trabajo sistólico a cualquier nivel de presión telediastólica ventricular o menor volumen telediastólico a cualquier nivel de trabajo sistólico), en tanto que un desplazamiento hacia abajo y a la derecha caracteriza a la depresión de la contractilidad (fig. 265e-8).

POSCARGA VENTRICULAR

En el corazón ileso, al igual que en el músculo cardiaco aislado, la magnitud y velocidad de acortamiento de las fibras del músculo ventricular a cualquier nivel de precarga y de contractilidad miocárdica guardan una relación inversa con la poscarga, es decir, la carga que se opone al acortamiento. En el corazón ileso, la poscarga se define como la tensión desarrollada en la pared ventricular durante la expulsión. La poscarga es determinada por la presión aórtica y también por el volumen y el espesor de la cavidad ventricular. La ley de Laplace indica que la tensión de la fibra miocárdica es una función del producto de la presión ventricular intracavitaria y el radio ventricular divididos entre el espesor de la pared. Por tanto, a un determinado nivel de presión aórtica, la poscarga ejercida sobre un ventrículo izquierdo dilatado es más alta que en un ventrículo de tamaño normal. A la inversa, a la misma presión aórtica y el mismo volumen diastólico ventricular, la poscarga en un ventrículo hipertrófico es menor que la de una cavidad normal. La presión aórtica, a su vez, depende de la resistencia vascular periférica, de las características físicas del árbol arterial y del volumen de sangre que contiene al inicio de la expulsión.

La poscarga ventricular regula de manera crítica el rendimiento cardiovascular (fig. 265e-9). Como ya se mencionó, las elevaciones tanto en la precarga como en la contractilidad aumentan el acortamiento de la fibra miocárdica, en tanto que los incrementos en la poscarga lo reducen. La magnitud del acortamiento de la fibra miocárdica y el tamaño del ventrículo izquierdo son los factores que determinan el volumen sistólico. Un incremento en la presión arterial desencadenado por la vasoconstricción, por ejemplo, aumenta la poscarga, lo cual se opone al acortamiento de la fibra miocárdica y reduce el volumen sistólico.

Cuando se altera la contractilidad miocárdica y se dilata el ventrículo, aumenta la poscarga (ley de Laplace) y limita el gasto cardiaco. El incremento en la poscarga también se debe a estímulos neurales y humorales que ocurren en respuesta a un descenso en el gasto cardiaco. Este aumento en la poscarga reduce más el gasto cardiaco e incrementa así el volumen sistólico e inicia un ciclo vicioso, sobre todo en pacientes con cardiopatía isquémica y un limitado aporte de oxígeno al miocardio. El tratamiento con vasodilatadores ejerce el efecto opuesto; al disminuir la poscarga, aumenta el gasto cardiaco (cap. 279).

En circunstancias normales, las diversas influencias que actúan sobre el funcionamiento cardiaco antes enunciadas, interaccionan de una manera compleja para mantener el gasto cardiaco a un nivel apropiado a las necesidades de los tejidos metabolizantes (fig. 265e-9); la interferencia en un solo mecanismo puede no influir en el gasto cardiaco. Por ejemplo, una reducción moderada del volumen sanguíneo o la pérdida de la contribución de las aurículas a la contracción ventricular ordinariamente puede mantenerse sin una disminución en el gasto cardiaco en reposo. En estas circunstancias, otros factores, como los incrementos en la frecuencia de los impulsos de los nervios adrenérgicos al corazón, en la frecuencia cardiaca y en el tono venoso, servirán de mecanismos de compensación y mantendrán el gasto cardiaco en un individuo sano.

EJERCICIO

La respuesta integrada al ejercicio ilustra las interacciones entre los tres factores que determinan el volumen sistólico, es decir, la precarga, la poscarga y la contractilidad (fig. 265e-8). La hiperventilación, la acción de bombeo de los músculos durante el ejercicio y la venoconstricción durante el ejercicio aumentan el retorno venoso y por consiguiente el llenado ventricular y la precarga (cuadro 265e-2). En forma simultánea, el incremento en el tránsito de impulsos nerviosos adrenérgicos al miocardio, la mayor concentración de catecolaminas en la circulación sanguínea y la taquicardia que se presentan durante el ejercicio, se combinan para aumentar la contractilidad del miocardio (fig. 265e-8, curvas 1 y 2) y en conjunto elevan el volumen sistólico y el trabajo sistólico, sin cambio o incluso con una reducción en la presión y en el volumen telediastólico (fig. 265e-8, puntos A y B). Durante el ejercicio ocurre vasodilatación en los músculos, lo cual tiende a limitar el incremento en la presión arterial que de otra manera ocurriría a medida que el gasto cardiaco se elevase a niveles hasta de cinco veces mayor que los niveles basales durante el ejercicio máximo. Esta vasodilatación finalmente permite alcanzar un gasto cardiaco muy elevado durante el ejercicio, a una presión arterial sólo moderadamente más elevada que en el estado en reposo.

Diversas técnicas pueden definir las alteraciones de la función cardiaca en la práctica. El gasto cardiaco y el volumen sistólico pueden estar deprimidos en pacientes con insuficiencia cardiaca, pero no raras veces estas variables se encuentran dentro de límites normales en este trastorno. Un índice un poco más sensible del funcionamiento cardiaco es la fracción de expulsión, es decir, el cociente de volumen sistólico a volumen telediastólico (valor normal = 67 ± 8%), el cual a menudo está reducido en la insuficiencia cardiaca sistólica, aun cuando el volumen sistólico en sí sea normal. Como alternativa, la elevación anormal en el volumen telediastólico ventricular (valor normal = 75 ± 20 mL/m²) o el volumen telesistólico (valor normal = 25 ± 7 mL/m²) significan alteración en la función sistólica del ventrículo izquierdo.

Las técnicas sin penetración corporal, en particular la ecocardiografía, la gammagrafía y la MRI cardiaca (cap. 270e), son de gran utilidad en la valoración clínica de la función miocárdica. Permiten determinar los volúmenes telesistólico y telediastólico, la fracción de expulsión y la tasa de acortamiento sistólico y también valorar el llenado ventricular (véase más adelante en este capítulo) al igual que la contracción y relajación regional. Estas últimas determinaciones son muy importantes en la cardiopatía isquémica, ya que el infarto miocárdico produce lesión miocárdica regional.

Una limitación en la determinación del gasto cardiaco, la fracción de expulsión y los volúmenes ventriculares para valorar la función cardiaca es que las condiciones de carga ventricular influyen en alto grado en estas variables. Así, en pacientes con función ventricular normal pero disminución de la precarga puede ocurrir una disminución de la fracción de expulsión y la disminución del gasto cardiaco, como ocurre en casos de hipovolemia o con incremento de la poscarga, como ocurre en la elevación aguda de la presión arterial.

La relación de la presión y el volumen telesistólicos del ventrículo izquierdo es un índice de gran utilidad para valorar el rendimiento ventricular ya que no depende de la precarga ni la poscarga (fig. 265e-10). A cualquier nivel de contractilidad miocárdica, el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo varía inversamente con la presión telesistólica; a medida que disminuye la contractilidad, aumenta el volumen telesistólico (a cualquier nivel de presión telesistólica).

FUNCIÓN DIASTÓLICA

El llenado ventricular está sujeto a la influencia de la magnitud y la velocidad de la relajación miocárdica, lo cual a su vez está determinado por la tasa de captación de calcio por el retículo sarcoplásmico; esto último es intensificado por la activación adrenérgica y se reduce con la isquemia, lo cual disminuye el ATP disponible para el bombeo de calcio hacia el retículo sarcoplásmico (véase antes en este capítulo). La rigidez de la pared ventricular también impide el llenado. La rigidez ventricular aumenta con la hipertrofia y con trastornos que infiltran el ventrículo, como la sustancia amiloide o por una limitación extrínseca (p. ej., compresión pericárdica) (fig. 265e-11).

El llenado ventricular se puede valorar mediante la determinación continua de la velocidad del flujo a través de la válvula mitral utilizando ecografía Doppler. En condiciones normales, la velocidad de la afluencia es más rápida en la protodiástole que durante la sístole auricular; en caso de alteraciones leves a moderadas en la relajación, disminuye la tasa de llenado protodiastólico, en tanto que aumenta la tasa de llenado presistólico. Conforme se altera más el llenado, sobreviene un patrón de “pseudonormalidad” y el llenado ventricular incipiente se vuelve más rápido a medida que aumenta la presión de la aurícula izquierda corriente arriba hacia el ventrículo izquierdo rígido.

METABOLISMO CARDIACO

El corazón requiere un aporte constante de energía (a través del ATP) para llevar a cabo no sólo sus funciones de bombeo mecánico sino también regular los desplazamientos de iones intracelulares y transarcolémicos y los gradientes de concentración. Entre sus funciones de bombeo, el desarrollo de tensión, la frecuencia de contracción y el nivel de contractilidad miocárdica son los principales factores que determinan las necesidades energéticas sustanciales del corazón y hacen que sus requerimientos de oxígeno asciendan a aproximadamente 15% de los de todo el organismo.

La mayor parte de la producción de ATP depende de la oxidación de sustrato [glucosa y ácidos grasos libres (FFA, free fatty acids)]. Los ácidos grasos libres del miocardio se derivan de los que se encuentran en la circulación sanguínea, los cuales se generan principalmente por la lipólisis del tejido adiposo, en tanto que la glucosa del miocito se obtiene del plasma y también de la degradación de las reservas de glucógeno de la célula (glucogenólisis). Estas dos fuentes principales de acetil coenzima A en el músculo cardiaco varían en forma recíproca. La glucosa se degrada en el citoplasma hasta un producto de tres carbonos, el piruvato, que ingresa a las mitocondrias, donde se metaboliza hasta un fragmento de dos carbonos, la acetil-coA, y se oxida. Los ácidos grasos libres son convertidos en acil-coenzima A en el citoplasma y acetil coenzima A (Co-A) en la mitocondria. La acetil coenzima A entra en el ciclo del ácido cítrico (de Krebs) para producir ATP mediante fosforilación oxidativa dentro de la mitocondria; el ATP entra luego en el citoplasma desde el compartimiento mitocondrial. El difosfato de adenosina (ADP, adenosine diphosphate) intracelular, que se produce por la degradación de ATP, intensifica la producción mitocondrial de trifosfato de adenosina.

En estado de reposo, en ayuno, las concentraciones de ácidos grasos libres en la circulación sanguínea y su captación por el miocardio son elevadas y constituyen la principal fuente de acetil coenzima A (aproximadamente 70%). En el estado de alimentación, con elevaciones de la glucemia y la insulina, aumenta la oxidación de la glucosa y disminuye la oxidación de ácidos grasos libres. El aumento del trabajo cardiaco, la administración de medicamentos inotrópicos, la hipoxia y la isquemia leve son factores que intensifican la captación de glucosa por el miocardio, la producción de glucosa como resultado de la glucogenólisis y el metabolismo de glucosa en piruvato (glucólisis). En cambio, la estimulación adrenérgica beta, como ocurre durante el estrés, aumenta las concentraciones circulantes y el metabolismo de los ácidos grasos libres a favor de la glucosa. La isquemia grave inhibe la enzima citoplásmica piruvato deshidrogenasa y pese tanto al desdoblamiento de glucógeno como al de glucosa, esta última es metabolizada únicamente a ácido láctico (glucólisis anaeróbica), el cual no entra en el ciclo del ácido cítrico. La glucólisis anaeróbica produce mucho menos ATP que el metabolismo aeróbico de la glucosa, en el cual ésta se metaboliza a piruvato y ulteriormente se oxida a dióxido de carbono. Las elevadas concentraciones de ácidos grasos libres en la circulación sanguínea, que pueden presentarse cuando la estimulación adrenérgica se superpone a la isquemia grave, disminuye la fosforilación oxidativa y también produce merma de ATP; disminuye el contenido miocárdico de ATP y se altera la contracción miocárdica. Además, los productos de degradación de los ácidos grasos libres ejercen efectos tóxicos en las membranas celulares cardiacas y pueden ser arritmógenos.

La energía miocárdica se almacena en forma de fosfato de creatina (CP, creatine phosphate), que se encuentra en equilibrio con ATP, la fuente inmediata de energía. En estados de disminución de disponibilidad de la energía, disminuyen primero las reservas de fosfato de creatina. La hipertrofia cardiaca, la fibrosis, la taquicardia, el aumento en la tensión de la pared como resultado de la dilatación ventricular y el incremento en los iones de calcio intracitoplásmicos contribuyen al aumento en las necesidades energéticas del miocardio. Cuando se aúnan a una disminución en la reserva del flujo coronario, como en el caso de una obstrucción de las arterias coronarias o anomalías de la microcirculación coronaria, ocurre un desequilibrio en la producción de ATP por el miocardio en relación con la demanda y la isquemia consecutiva agrava o produce insuficiencia cardiaca.

Biología del desarrollo del aparato cardiovascular

El corazón es el primer órgano en formarse durante la embriogénesis (fig. 265e-12). y debe salvar los desafíos simultáneos de circular la sangre, nutrientes y oxígeno a los otros órganos en desarrollo, al mismo tiempo que continúa su crecimiento y que experimenta cambios morfogenéticos complejos. Los progenitores tempranos del corazón surgen dentro de campos muy tempranos de forma semilunar en el mesodermo esplácnico lateral bajo la influencia de múltiples señales, incluidas las provenientes del ectodermo neural mucho antes del cierre del tubo neural. Los precursores cardiacos expresan genes que codifican factores de transcripción reguladores que participan en el desarrollo cardiaco, como NKX2-5 y GATA4. Las mutaciones en estos genes ocasionan algunas formas de cardiopatías congénitas hereditarias. Los precursores cardiacos se fusionan para formar un tubo cardiaco en la línea media compuesto por una capa de células de endocardio rodeada por una capa de precursores miocárdicos. La región caudal interna del tubo cardiaco, que se destina a adoptar la posición final más rostral, representa un primordio auricular, mientras que la porción rostral del tubo forma el tronco arterioso, que se divide para producir la aorta y la arteria pulmonar proximal. Entre estos extremos se encuentran los precursores estructurales de los ventrículos.

El tubo cardiaco lineal sufre un proceso de rotación asimétrica (la primera evidencia de asimetría izquierda-derecha en el embrión en desarrollo), que coloca la porción del tubo cardiaco destinado a transformarse en el ventrículo izquierdo hacia la izquierda de los precursores más rostrales del ventrículo derecho y del infundíbulo ventricular. Esta rotación está coordinada con la dilatación de varias regiones del tubo cardiaco para producir las aurículas y ventrículos.

Trabajos recientes han demostrado que porciones significativas del ventrículo derecho se forman a partir de células que salen al corazón en desarrollo después de que ha ocurrido la rotación. Estas células, que se derivan de lo que se conoce como segundo campo cardiaco, migran al corazón a partir de la faringe ventral y expresan marcadores que permiten su identificación, lo que incluye Islet-1. Los distintos orígenes embrionarios de las células de los ventrículos derecho e izquierdo podrían ayudar a explicar por qué algunas formas de cardiopatías congénitas y del adulto afectan estas regiones del corazón en distintos grados.

Después de la formación de asas y de las cavidades, una serie de fenómenos de tabicación dividen los lados izquierdo y derecho del corazón; separan las aurículas de los ventrículos y forman la aorta y la arteria pulmonar a partir del tronco arterioso. Las válvulas cardiacas se forman entre las aurículas y los ventrículos y entre los ventrículos y los vasos de salida. En una etapa temprana del desarrollo, la capa única de células miocárdicas secreta una matriz extracelular rica en ácido hialurónico. Esta matriz extracelular, llamada “jalea cardiaca”, se acumula dentro de los cojinetes endocárdicos, precursores de las válvulas cardiacas. Las señales de las células miocárdicas suprayacentes, incluido el factor de crecimiento y transformación β, inician la migración, invasión y cambios fenotípicos de las células endocárdicas subyacentes, que experimentan transformación epitelial-mesenquimatosa e invaden la jalea cardiaca para poblar con células los cojinetes endocárdicos. Los componentes mesenquimatosos proliferan y se remodelan para formar las valvas maduras.

Los grandes vasos forman una serie de arcos arteriales simétricos bilaterales que experimentan remodelación asimétrica para formar la vasculatura madura. La migración de las células de la cresta neural originadas en la parte dorsal del tubo neural coordina este proceso. Tales células son necesarias para la remodelación del cayado aórtico y la tabicación del tronco arterioso. Se convierten en células musculares lisas dentro de la túnica media del cayado aórtico, el conducto arterioso y las arterias carótidas. Las células de músculo liso en la aorta descendente provienen de diferentes orígenes embriológicos, la placa de mesodermo lateral y el músculo liso en la porción proximal del infundíbulo se originan del segundo campo cardiaco. Las células de la cresta neural son sensibles a la vitamina A y al ácido fólico y las cardiopatías congénitas que involucran el remodelamiento anormal del arco aórtico se han asociado con deficiencias maternas de estas vitaminas. Las cardiopatías congénitas que afectan el infundíbulo ventricular pueden asociarse con otros defectos de la cresta neural como paladar hendido o anomalías craneofaciales.

La formación de las arterias coronarias requiere de otra población celular que se inicia de manera extrínseca a los campos cardiacos embrionarios. Las células epicárdicas se originan del órgano proepicárdico, un derivado del tabique transverso, que también contribuye la porción fibrosa del diafragma y al hígado. Las células proepicárdicas contribuyen a las células de músculo liso de las arterias coronarias y son necesarias para un patrón de distribución apropiado. Otros tipos celulares en el corazón incluyen fibroblastos y potencialmente algunas células miocárdicas y endocárdicas, las cuales también pueden originarse del pro-epicardio.

El sistema de conducción cardiaco, que funciona para generar y propagar los impulsos eléctricos, se desarrolla principalmente de precursores cardiacos multipotenciales, que también pueden dar origen al músculo cardiaco. El sistema de conducción está constituido por componentes de conducción lenta (proximales), como los nudos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) así como componentes de conducción rápida (distales), lo que incluye el haz de His, sus ramas y las fibras de Purkinje. La función principal del nudo AV es retrasar el impulso eléctrico entre las aurículas y ventrículos (manifestado por decremento en la conducción), mientras que el sistema distal de conducción conduce el impulso por los ventrículos. En fechas recientes se ha enfocado la atención en los orígenes embrionarios de varios componentes de la red de conducción. Los precursores dentro del seno venoso dan origen al seno SA, mientras que los que están dentro del conducto AV maduran en los tipos celulares heterogéneos que conforman el nudo AV. Las células miocárdicas se transdiferencian en fibras de Purkinje para formar el sistema de conducción distal. Los tipos celulares de conducción rápida y lenta dentro de los nódulos y haces se caracterizan por la expresión de distintas proteínas en la unión comunicante, incluidas las conexinas, y conductos iónicos que determinan los destinos celulares únicos y las propiedades eléctricas de los tejidos. Los defectos en la morfogénesis del sistema de conducción y en la determinación del linaje dan origen a varios trastornos electrofisiológicos, como el bloqueo cardiaco congénito y síndromes de preexcitación, como el síndrome de Wolff-Parkinson-White (cap. 276).

Los estudios de las células madre y progenitoras cardiacas sugieren que la restricción progresiva del linaje conduce a la determinación gradual y escalonada de los destinos de las células maduras dentro del corazón; los precursores tempranos son capaces de adoptar fenotipos endotelial, muscular liso o cardiaco, con especialización ulterior en tipos celulares auriculares, ventriculares y de conducción especializada.

TEJIDO CARDIACO EN REGENERACIÓN

Hasta fechas muy recientes, las células miocárdicas del mamífero se percibían como completamente diferenciadas y sin potencial de regeneración. La evidencia actual sustenta la existencia de un potencial regenerativo limitado del corazón maduro. Se han realizado esfuerzos considerables para valorar la utilidad de esta población de células madre y para lograr métodos de regeneración para incrementar la reparación cardiaca después de lesiones. El éxito de tales métodos ofrecerían posibilidades excitantes para la reconstrucción de un ventrículo infartado o con insuficiencia (caps. 88 y 90e).