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ULTRAESTRUCTURA VASCULAR
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Los vasos sanguíneos participan continuamente en la homeostasis y contribuyen a la fisiopatología de las enfermedades de casi todos los aparatos y sistemas. Por consiguiente, la comprensión de los fundamentos de la biología vascular representa una base sólida para entender la función normal de todos los aparatos y sistemas y muchas enfermedades. Los vasos sanguíneos más pequeños, es decir, los capilares, constan de una sola capa de células endoteliales que se encuentran en yuxtaposición íntima con células interpuestas similares a las de músculo liso y que se conocen como pericitos (fig. 265e-1 A). A diferencia de los vasos de mayor tamaño, los pericitos no recubren todo el microvaso para formar una vaina continua. Típicamente las venas y las arterias tienen una estructura trilaminar (fig. 265e-1 B-E). La íntima consta de una sola capa de células endoteliales que se continúa con los capilares. La capa media o túnica media, consta de capas de células de músculo liso; en las venas, esta capa puede contener algunas láminas de células de músculo liso (fig. 265e-1 B). La capa externa o adventicia está formada por una matriz extracelular más laxa que tiene interpuestos fibroblastos, mastocitos y terminaciones nerviosas. Las arterias de mayor calibre tienen su propia vasculatura, los vasa vasorum, que nutren las superficies externas de la túnica media. La adventicia de muchas venas supera el espesor de la íntima.
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El tono de las arteriolas musculares regula la presión arterial y el flujo a través de diversos lechos arteriales. Estas arterias más pequeñas tienen una túnica media relativamente gruesa con relación a la adventicia (fig. 265e-1 C). Asimismo, las arterias musculares de tamaño mediano contienen una túnica media prominente (fig. 265e-1 D). La aterosclerosis suele afectar este tipo de arteria muscular. Las arterias elásticas de mayor tamaño tienen una túnica media mucho más estructurada que consta de bandas concéntricas de células de músculo liso interpuestas con extractos de matriz extracelular rica en elastina formando una doble pared entre las capas continuas de células de músculo liso (fig. 265e-1 E). Las arterias de mayor tamaño tienen una lámina elástica interna claramente delimitada que forma la barrera entre la íntima y la media. Una lámina elástica externa delimita la media de las arterias y la separa de la adventicia circundante.
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ORIGEN DE LAS CÉLULAS VASCULARES
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La capa íntima de las arterias de seres humanos a menudo contiene algunas células de músculo liso que residen bajo la monocapa de células endoteliales de los vasos. Es diferente el origen embrionario de las células de músculo liso en los diversos tipos de arteria. Algunas células de músculo liso de arterias de la parte superior del cuerpo se derivan de la cresta neural, en tanto que las arterias de la parte inferior del cuerpo por lo general contienen células de músculo liso de estructuras mesodérmicas contiguas durante el desarrollo. Los derivados del órgano proepicárdico, que da origen a la capa epicárdica del corazón, contribuyen a las células del músculo liso vascular de las arterias coronarias. Las células progenitoras endoteliales derivadas de la médula ósea pueden ayudar en la reparación de las arterias lesionadas o envejecidas. Además, las células madre vasculares multipotenciales que se ubican en las paredes vasculares pueden dar origen a células de músculo liso que se acumulan en arterias lesionadas o con ateromas (cap. 88, cap. 89e y cap. 90e).
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BIOLOGÍA DE LA CÉLULA VASCULAR
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La célula decisiva de la íntima vascular, es decir, la célula endotelial, desempeña múltiples funciones tanto en condiciones de salud como en las enfermedades. Una de las más evidentes es que el endotelio forma la interfaz entre los tejidos y el compartimiento sanguíneo. Por tanto, debe regular la entrada de moléculas y células en los tejidos de una manera selectiva. La capacidad de las células endoteliales para hacer las veces de una barrera permeable selectiva fracasa en muchos trastornos vasculares, incluidas la arteroesclerosis, la hipertensión y las nefropatías. Esta deficiencia en la regulación de la permeabilidad selectiva también ocurre en el edema pulmonar y en otros estados que cursan con extravasación capilar.
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El endotelio también participa en la regulación local del flujo sanguíneo y del calibre de los vasos. Las sustancias endógenas producidas por las células endoteliales, como la prostaciclina, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio y el óxido nítrico (NO) y el peróxido de hidrógeno (H2O2), proporcionan estímulos vasodilatadores tónicos bajo condiciones fisiológicas in vivo (cuadro 265e-1). Las alteraciones en la producción o un catabolismo excesivo de NO afectan a la función vasodilatadora dependiente del endotelio y contribuye a una vasoconstricción excesiva en diferentes estados patológicos. Las mediciones en la dilatación mediada por el flujo pueden valorar la función vasodilatadora endotelial en seres humanos (fig. 265e-2). En cambio, las células endoteliales también producen en una forma regulada potentes sustancias vasoconstrictoras como la endotelina. La producción excesiva de especies de oxígeno reactivo, como el anión superóxido (O2–), por las células endoteliales o de músculo liso en condiciones patológicas (p. ej., exposición excesiva a angiotensina II) favorece la tensión oxidativa local y desactiva el óxido nítrico.
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La monocapa endotelial contribuye de manera crítica a los procesos inflamatorios que intervienen en las defensas del hospedador normal y en los estados patológicos. El endotelio normal resiste al contacto prolongado con leucocitos sanguíneos; sin embargo, cuando es activado por productos bacterianos, como endotoxinas o por las citocinas proinflamatorias liberadas durante la infección o la lesión, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión leucocítica que fijan diversas clases de leucocitos. Las células endoteliales al parecer reclutan en forma selectiva diferentes clases de leucocitos bajo condiciones patológicas diferentes. La variedad de moléculas de adhesión y quimiocinas que se generan durante los procesos bacterianos agudos tiende a reclutar granulocitos. En las enfermedades inflamatorias crónicas, como en la tuberculosis o en la aterosclerosis, las células endoteliales expresan moléculas de adhesión que favorecen el suministro de leucocitos mononucleares que de manera característica se acumulan en estas circunstancias.
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La monocapa endotelial también regula de manera dinámica la trombosis y la hemostasia. El óxido nítrico, además de sus propiedades vasodilatadoras, limita la activación y la agregación de las plaquetas. Al igual que el óxido nítrico, la prostaciclina producida por las células endoteliales en condiciones normales no sólo brinda un estímulo vasodilatador sino también antagoniza la activación y la agregación de plaquetas. La trombomodulina expresada en la superficie de las células endoteliales fija trombina a concentraciones bajas e inhibe la coagulación mediante la activación de la vía de la proteína C, lo cual lleva a un mayor catabolismo de los factores de la coagulación Va y VIIIa, impidiendo así la formación de trombos. La superficie de las células endoteliales contiene glucosaminoglucanos de sulfato de heparán que aportan una capa de antitrombina endógena a la vasculatura. Las células endoteliales también participan de manera activa en la fibrinólisis y su regulación. Expresan receptores para la activación de plasminógeno y producen activador de plasminógeno hístico. A través de la generación local de plasmina, la monocapa endotelial normal favorece la lisis de los trombos recién formados.
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Cuando son activadas por ejemplo, por citocinas inflamatorias, endotoxina bacteriana o angiotensina II, las células endoteliales producen cantidades sustantivas del principal inhibidor de la fibrinólisis, el inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1). Por consiguiente, en circunstancias patológicas, la célula endotelial favorece la acumulación de un trombo local en vez de combatirla. Los estímulos inflamatorios también inducen a la expresión del potente factor hístico procoagulante, que contribuye a la coagulación intravascular diseminada en los pacientes con septicemia.
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Las células endoteliales también participan en la fisiopatología de diversas enfermedades mediadas por factores inmunitarios. La lisis de células endoteliales mediada por complemento representa un ejemplo de lesión de los tejidos mediada por factores inmunitarios. La presentación de antígenos de complejos de histocompatibilidad extraños por las células endoteliales en los aloinjertos de órganos sólidos puede favorecer la arteriopatía del aloinjerto. Además, en algunos pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica y pacientes con síndrome hemolítico-urémico puede contribuir la lesión endotelial mediada por mecanismos inmunitarios. Así, además de la afectación de la respuesta inmunitaria innata, las células endoteliales participan de manera activa en las ramas humoral y celular de la respuesta inmunitaria.
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Las células endoteliales regulan la proliferación de las células de músculo liso subyacente. Los glucosaminoglucanos de sulfato de heparán producidos por las células endoteliales pueden inhibir la proliferación del músculo liso. Por el contrario, cuando se ven expuestos a diversos estímulos nocivos, las células endoteliales pueden elaborar factores de crecimiento y sustancias quimiotácticas, como factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que pueden favorecer la migración y proliferación de células de músculo liso vascular. La alteración de la regulación en la elaboración de estas moléculas estimuladoras del crecimiento puede favorecer la acumulación de músculo liso en las lesiones ateroscleróticas.
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Célula de músculo liso vascular
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Las células del músculo liso vascular, el principal tipo celular de la capa media de los vasos sanguíneos, también contribuye de manera activa a la patología vascular. La contracción y relajación de las células de músculo liso al nivel de las arterias musculares controlan la presión arterial y por tanto, el flujo sanguíneo regional y la poscarga experimentada por el ventrículo izquierdo (véase más adelante). El tono vasomotor de las venas, que es controlado por el tono de las células de músculo liso, regula la capacitancia del árbol venoso e influye en la precarga para ambos ventrículos. Las células de músculo liso en los vasos del adulto se replican en ausencia de una lesión arterial o de una activación inflamatoria. La proliferación de migración de células de músculo liso arterial, asociado con modulación funcional, se caracteriza por un bajo contenido de proteínas contráctiles y mayor producción de macromoléculas de matriz extracelular, que pueden contribuir al desarrollo de estenosis arterial en la aterosclerosis, al remodelamiento arterial que puede sostener y propagar la hipertensión y a las respuestas hiperplásicas de las arterias lesionadas por intervenciones percutáneas. En la circulación pulmonar, la migración y proliferación del músculo liso contribuye de manera decidida a la enfermedad vascular pulmonar que ocurre de manera gradual en respuesta a estados de alto flujo sostenido, como los cortocircuitos de izquierda a derecha. Tales vasculopatías pulmonares proporcionan el principal obstáculo para el tratamiento de muchos pacientes con cardiopatías congénitas del adulto. Entre otros mediadores, han surgido los microRNA como reguladores potentes de esta transición, lo que ofrece nuevos objetivos para intervenciones.
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Las células de músculo liso secretan abundante matriz extracelular vascular. La producción excesiva de colágeno y glucosaminoglucanos contribuye al remodelamiento y a la alteración de la función y biomecánica de las arterias afectadas por hipertensión o aterosclerosis.
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En las arterias elásticas de mayor calibre, la elastina sintetizada por las células de músculo liso mantiene no sólo la estructura arterial normal sino también la función hemodinámica. La capacidad de las arterias de mayor calibre, como la aorta, para almacenar la energía cinética de la sístole favorece la perfusión de los tejidos durante la diástole. La rigidez arterial que conlleva el envejecimiento o las enfermedades y que se manifiesta por una mayor presión diferencial, incrementa la poscarga del ventrículo izquierdo y es señal de un pronóstico desfavorable.
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Al igual que las células endoteliales, las células de músculo liso vascular no sólo responden a estímulos vasomotores o inflamatorios elaborados por otros tipos de células sino que ellas mismas generan estos estímulos. Por ejemplo, cuando son estimulados por las endotoxinas bacterianas u otros estímulos proinflamatorios, las células de músculo liso pueden elaborar gran cantidad de citocinas proinflamatorias, al igual que menores cantidades de muchos otros mediadores proinflamatorios. Del mismo modo que las células endoteliales, con la activación inflamatoria, las células de músculo liso de las arterias producen mediadores protrombóticos, como el factor hístico, la proteína antifibrinolítica PAI-1 y otras moléculas que modulan la trombosis y la fibrinólisis. Las células de músculo liso también elaboran factores de crecimiento autocrino que amplifican las respuestas hiperplásicas a la lesión arterial.
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Funciones de la célula de músculo liso vascular
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Las células de músculo liso vascular determinan el tono de los vasos. Estas células se contraen cuando son estimuladas por un aumento en la concentración intracelular de calcio por la entrada de éste a través de la membrana plasmática y por la liberación del mismo de las reservas intracelulares (fig. 265e-3). En las células vasculares de músculo liso, los conductos de calcio tipo L dependiente de voltaje se abren con la despolarización de la membrana, lo cual es regulado por bombas de iones dependientes de energía como la Na+,K+-trifosfatasa de adenosina (ATPasa, adenosine triphosphatase,) y por los conductos iónicos como el conducto del K+ sensible a Ca2+. Los cambios locales en la concentración intracelular de calcio, denominados destellos de calcio, son resultado de la entrada de este ion a través del conducto de calcio dependiente de voltaje y son causados por la activación coordinada de un conglomerado de conductos de liberación de calcio sensibles a la rianodina que se encuentran en el retículo sarcoplásmico (véase más adelante en este capítulo). Los destellos de calcio causan un incremento directo adicional en la concentración intracelular de calcio y de manera indirecta aumentan dicha concentración al activar los conductos de cloruro. Además, los destellos de calcio reducen la contractilidad al activar conductos de potasio sensibles al calcio y de gran conductancia, hiperpolarizando la membrana celular y con ello limitando los incrementos adicionales en el calcio intracelular dependientes del voltaje.
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Los agonistas bioquímicos también incrementan la concentración intracelular de calcio mediante la activación de la fosfolipasa C dependiente de receptor con hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-difosfato y generación de diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3, inositol 1,4,5-triphosphate). Tales derivados de lípido de membrana, a su vez, activan la proteína cinasa C e incrementan la concentración intracelular de calcio. Además, el IP3 se une a su receptor específico que se encuentra en la membrana del retículo sarcoplásmico e incrementa la salida de calcio de esta reserva de calcio hacia el citoplasma.
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La contracción de las células de músculo liso vascular depende principalmente de la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, que en estado de reposo, reflejan el equilibrio entre las acciones de cinasa de la cadena ligera de miosina y la fosfatasa de cadena ligera de miosina. El calcio activa la cinasa de la cadena ligera de la miosina a través de la formación de un complejo calcio-calmodulina. La fosforilación de la cadena ligera de la miosina por acción de esta cinasa aumenta la actividad de ATPasa de la miosina e intensifica la contracción. La fosfatasa de la cadena ligera de miosina desfosforila la cadena ligera de la misma, disminuyendo la actividad de la ATPasa de miosina y la fuerza contráctil. La fosforilación de la subunidad fijadora de miosina (thr695) de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina por la cinasa de Rho inhibe la actividad de la fosfatasa y desencadena la sensibilización al calcio del aparato contráctil. La cinasa de Rho en sí es activada por la guanosina trifosfatasa (GTPasa, guanosine triphosphatase) pequeña RhoA, que es estimulada por factores de intercambio de guanosina e inhibida por las proteínas que activan a la guanosina trifosfatasa.
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Tanto el monofosfato de adenosina (AMP, adenosine monophosphate) cíclico como el monofosfato de guanosina (GMP, guanosine monophosphate) cíclico relajan las células de músculo liso vascular mediante mecanismos complejos. Los agonistas β que actúan a través de sus receptores acoplados a la proteína G activan la adenilil ciclasa para convertir trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) en AMP cíclico; el óxido nítrico y el péptido natriurético auricular mediante una acción directa y a través de un receptor acoplado a la proteína G, respectivamente, activan la guanilil ciclasa para convertir trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) en GMP cíclico. Estos medicamentos, a su vez, activan la proteína cinasa A y la proteína cinasa G, respectivamente, lo cual inactiva la cinasa de cadena ligera de la miosina y disminuye el tono de la célula de músculo liso vascular. Además, la proteína cinasa G interacciona de manera directa con el sustrato fijador de miosina, la subunidad de fosfatasa de cadena ligera de la miosina, aumentando la actividad de la fosfatasa y disminuyendo el tono vascular. Por último, diversos mecanismos estimulan las reducciones en la concentración de calcio de la célula de músculo liso vascular dependiente de óxido nítrico y mediada por proteína cinasa G, incluyendo la inactivación de RhoA dependiente de la fosforilación; disminuye la formación de IP3; la fosforilación del sustrato de cinasa de GMP cíclico relacionado con el receptor IP3, con la inhibición subsiguiente de las funciones del receptor IP3; la fosforilación de fosfolambano, que incrementa la actividad de la ATPasa de calcio y el secuestro de calcio en el retículo sarcoplásmico y la estimulación de la actividad de la ATPasa de calcio de la membrana plasmática dependiente de la proteína cinasa G, tal vez mediante la activación de la Na+,K+-ATPasa o la hiperpolarización de la membrana celular mediante la activación de los conductos de potasio dependientes de calcio.
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Control del tono de la célula de músculo liso vascular
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El sistema nervioso autónomo y las células del endotelio modulan a las células del músculo liso vascular en una forma estrechamente regulada. Las neuronas del sistema nervioso autónomo entran en la capa media de los vasos sanguíneos desde la adventicia y modulan el tono de la célula de músculo liso vascular en respuesta a barorreceptores y quimiorreceptores dentro del arco aórtico y los cuerpos carotídeos y en respuesta a los termorreceptores presentes en la piel. Tales componentes reguladores comprenden los arcos reflejos de acción rápida modulados por los impulsos centrales que responden a los impulsos sensoriales (olfativos, visuales, auditivos y táctiles) lo mismo que a estímulos emocionales. La regulación autónoma del tono vascular está mediada por tres clases de nervios: simpáticos, cuyos principales neurotransmisores son adrenalina y noradrenalina; parasimpáticos, cuyo principal neurotransmisor es la acetilcolina; y no adrenérgicos/no colinérgicos, que incluyen dos subgrupos, nitrérgicos, cuyo principal neurotransmisor es el óxido nítrico; y peptidérgicos, cuyos principales neurotransmisores son la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y ATP.
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Se considera que cada uno de estos neurotransmisores son receptores específicos en la célula de músculo liso vascular para modular el calcio intracelular y, en consecuencia, el tono contráctil. La noradrenalina activa los receptores α y la adrenalina activa los receptores α y β (receptores adrenérgicos); en la mayor parte de los vasos sanguíneos, la noradrenalina activa los receptores α1 que se encuentran distales a la unión en las arterias grandes y los receptores α2 en las arterias pequeñas y las arteriolas, lo que desencadena vasoconstricción. La mayor parte de los vasos sanguíneos expresan receptores adrenérgicos β2 en sus células de músculo liso vascular y responden a los agonistas β mediante la relajación dependiente de AMP cíclico. La acetilcolina liberada por las neuronas parasimpáticas se une a los receptores muscarínicos (de los cuales hay cinco subtipos, M1-5) en las células de músculo liso vascular para producir relajación de los vasos. El óxido nítrico estimula las neuronas presinápticas para liberar acetilcolina, la cual puede estimular la liberación de óxido nítrico por el endotelio. Las neuronas nitrérgicas liberan óxido nítrico producido por el óxido nítrico sintasa neuronal, lo cual ocasiona relajación de la célula de músculo liso vascular a través de los mecanismos dependientes e independientes del GMP cíclico antes descritos. Todos los neurotransmisores peptidérgicos producen vasodilatación potente, actuando en forma directa o mediante la liberación de óxido nítrico dependiente de endotelio para reducir el tono de la célula de músculo liso vascular. En el capítulo 454 se describe la fisiología molecular del sistema nervioso autónomo.
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El endotelio modula el tono del músculo liso vascular por la liberación directa de varios efectores, entre los que se incluyen óxido nítrico, prostaciclina, sulfuro de hidrógeno y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, todos los cuales producen vasorrelajación y la endotelina, que ocasiona vasoconstricción. La liberación de estos efectores endoteliales del tono de la célula de músculo liso vascular es estimulada por mediadores mecánicos (cizallamiento, tensión cíclica, etc.) y bioquímicos (agonistas: purinérgicos, muscarínicos y peptidérgicos), de manera que los mediadores bioquímicos actúan a través de receptores endoteliales específicos para cada clase. Además de estos moduladores paracrinos locales del tono de la célula de músculo liso vascular, existen mediadores circulantes que también afectan el tono y entre ellos se incluyen noradrenalina y adrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina y los péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP y DNP) como se describió antes.
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REGENERACIÓN VASCULAR
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El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos puede ocurrir en respuesta a trastornos como hipoxia crónica o isquemia de los tejidos. Los factores del crecimiento, entre los que se incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) y formas del factor crecimiento de fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor), activan una cascada de señales que estimula la proliferación endotelial y la formación de estructuras tubulares, definida como angiogénesis. Las moléculas guía, que incluyen moléculas de la familia de la semaforina de péptidos secretados, dirigen el patrón de los vasos sanguíneos al atraer o repeler las células endoteliales nuevas. El desarrollo de redes vasculares colaterales en el miocardio isquémico es un ejemplo de angiogénesis, que puede ser consecuencia de la activación selectiva de células progenitoras endoteliales, las cuales pueden residir en las paredes de los vasos sanguíneos o alojarse en el tejido isquémico a partir de la médula ósea. La arteriogénesis verdadera o el desarrollo de un nuevo vaso sanguíneo que contiene las tres capas de células, normalmente no ocurre en el aparato cardiovascular de los mamíferos. Los factores moleculares determinantes y las células progenitoras que pueden recapitular el desarrollo de novo de un vaso sanguíneo es objeto de un estudio constante y de avance rápido (cap. 88, cap. 89e y cap. 90e).
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FARMACOGENÓMICA VASCULAR
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En el último decenio se han observado avances considerables en los esfuerzos por definir diferencias genéticas subyacentes a diferencias individuales en las respuestas farmacológicas vasculares. Muchos investigadores se han enfocado a los receptores y las enzimas relacionadas con la modulación neurohumoral de la función vascular, así como enzimas hepáticas que metabolizan fármacos que afectan el tono vascular. Los polimorfismos genéticos, hasta ahora relacionados a menudo con diferencias en la respuesta vascular (pero no siempre), se relacionan con diferencias funcionales en la actividad o la expresión del receptor o la enzima de interés. Algunos de estos polimorfismos parecen expresarse de manera diferente en grupos étnicos específicos o según el sexo del individuo.