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La aterosclerosis sigue siendo la causa principal de muerte y discapacidad prematura en sociedades desarrolladas. Además, las predicciones, actuales estiman que para el año 2020 las enfermedades cardiovasculares, en particular la aterosclerosis, serán la primera causa de la carga total de enfermedad. Son muchos los factores de riesgo de tipo general o sistémico que favorecen su desarrollo, pero la enfermedad afecta preferentemente a determinadas regiones de la circulación y produce manifestaciones clínicas singulares que dependen del lecho vascular afectado. La aterosclerosis coronaria suele causar infarto de miocardio (cap. 295) y angina de pecho (cap. 293); la del sistema nervioso central se asocia sobre todo a isquemia cerebral transitoria y apoplejía (cap. 446); en la circulación periférica puede desencadenar claudicación intermitente y gangrena y poner en peligro la viabilidad del miembro afectado. La afección del territorio esplácnico es causa de isquemia mesentérica. La aterosclerosis puede dañar directamente el riñón (p. ej., por estenosis de la arteria renal) y, además, el riñón constituye un asiento frecuente de enfermedad ateroembólica (cap. 301).
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Incluso dentro de un lecho arterial dado, las estenosis por aterosclerosis tienden a producirse focalmente, característica de ciertas regiones predispuestas. Así, en la circulación coronaria, la enfermedad oclusiva aterosclerótica muestra una especial predilección por la parte proximal de la arteria descendente anterior izquierda. De igual manera, la aterosclerosis afecta preferentemente a las porciones proximales de las arterias renales y, en circulación extracraneal cerebral, a la bifurcación carotídea. En efecto, las lesiones ateroscleróticas a menudo se forman en puntos de ramificación de las arterias, regiones que se caracterizan por alteraciones hemodinámicas. No todas las manifestaciones de la aterosclerosis son consecuencia de la enfermedad estenótica oclusiva y así, por ejemplo, en la aorta son frecuentes la ectasia y desarrollo de aneurismas (cap. 301). Además de las estenosis focales que limitan el flujo, la aterosclerosis de la íntima que no produce oclusión también aparece de manera difusa en arterias afectadas, como lo demuestran los estudios intravasculares por ecografía o de necropsia.
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En el ser humano, la aterogénesis es un proceso que generalmente se extiende a lo largo de muchos años, en forma típica en varias décadas. Sin embargo, es probable que el crecimiento de las placas ateroscleróticas sea discontinuo en lugar de lineal, con periodos de inactividad relativa interrumpidos por episodios de rápida evolución. Después de una fase “asintomática” habitualmente prolongada, la aterosclerosis puede hacerse clínicamente manifiesta. Sus expresiones clínicas pueden ser de naturaleza crónica, como sucede en la angina de pecho estable asociada al esfuerzo o en la claudicación intermitente, previsible y reproducible; otras veces, en cambio, provoca episodios clínicos agudos mucho más graves, como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o muerte súbita de origen cardiaco, que constituyen la primera manifestación de la enfermedad. Algunas personas pueden no presentar manifestaciones clínicas de la arteriopatía, pese a la presencia de aterosclerosis difusa y generalizada demostrada en estudios post mortem.
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INICIO DE LA ATEROSCLEROSIS
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Un criterio integrado, con los resultados de experimentación en animales y con estudios de aterosclerosis humana, indica que la “estría grasa” constituye la lesión inicial de la aterosclerosis. La formación de estas primeras lesiones parece deberse a la acumulación localizada de lipoproteínas en ciertas regiones de la íntima. En particular, la fracción de lipoproteínas relacionadas con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que portan la apolipoproteína B parece tener relación causal con la aterosclerosis. La acumulación de las partículas lipoproteínicas en la capa íntima arterial durante la primera fase de la aterogénesis no se debe tan sólo a una mayor permeabilidad o “fugas” a través del endotelio suprayacente (fig. 291e-1). Más bien sería su unión a los componentes de la matriz extracelular, que facilitarían su permanencia en la pared arterial, la que favorecería el depósito de las lipoproteínas en la íntima arterial. Las lipoproteínas que se acumulan en el espacio extracelular de la capa íntima arterial a menudo se acompañan de moléculas de proteoglucanos de la matriz extracelular arterial, acción recíproca que facilita la retención de partículas de lipoproteínas al captarlas y obstaculizar su salida de la capa íntima. Las partículas lipoproteínicas del espacio extracelular de la íntima, sobre todo aquéllas que se unen a las macromoléculas de la matriz, podrían experimentar también modificaciones oxidativas.
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Pruebas sólidas apoyan la importancia patogénica de los productos de las lipoproteínas oxidadas en la aterogénesis. Las lipoproteínas secuestradas provenientes de los antioxidantes plasmáticos, en el espacio extracelular de la íntima, se tornan particularmente susceptibles a modificaciones oxidativas y generan hidroperóxidos, lisofosfolípidos, oxiesteroles y aldehídos derivados de degradación de ácidos grasos y fosfolípidos. Las modificaciones de las fracciones apolipoproteínicas pueden incluir “roturas” con el esqueleto péptido, así como la derivación química de algunos residuos de aminoácidos. La producción local de ácido hipocloroso por mieloperoxidasa, que se genera en células inflamatorias dentro de la placa, hace que se formen radicales clorados como las fracciones de clorotirosilo. Hay evidencia considerable que apoya la presencia de tales productos de la oxidación en las lesiones ateroscleróticas.
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Reclutamiento de leucocitos
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La acumulación de leucocitos caracteriza a la formación de las lesiones ateroscleróticas incipientes (fig. 291e-1). Por consiguiente, desde el comienzo real, la aterogénesis comprende elementos de inflamación, fenómeno que ha constituido un tema “unificador” en la patogenia de la enfermedad. El tipo de células inflamatorias que típicamente se encuentra en el ateroma en evolución incluye monocitos derivados de macrófagos y células dendríticas, linfocitos T y B y células cebadas. La hipercolesterolemia incrementa la porción de monocitos proinflamatorios en la sangre que entran de manera preferencial al ateroma naciente en el ratón. Varias moléculas de adhesión o receptores para linfocitos que se expresan en la superficie de las células del endotelio arterial probablemente participen en el reclutamiento de leucocitos al ateroma naciente. Las citocinas proinflamatorias pueden incrementar la expresión de moléculas de adhesión leucocítica.
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Las fuerzas de corte laminar, como las encontradas en la mayor parte de las regiones de las arterias normales pueden causar supresión de la expresión de moléculas de adhesión leucocítica. Los sitios de predilección para las lesiones ateroscleróticas (p. ej., distal a los puntos de división del flujo), a menudo tienen baja carga de fuerzas de cizallamiento, alteración del flujo o ambos. El flujo sanguíneo laminar pulsátil normal aumenta la producción de óxido nítrico por las células endoteliales. Esta molécula, además de sus propiedades vasodilatadoras, puede actuar en bajas concentraciones de forma constitutiva producida por endotelio arterial, como autacoide local antiinflamatorio, por ejemplo limitando a expresión de moléculas de adhesión local. La exposición de las células endoteliales a las fuerzas de corte laminares incrementa la transcripción de factor 2 similar a Krüppel (KLF2), que aumenta la actividad de numerosas funciones endoteliales saludables, lo que incluye a la sintasa de óxido nítrico. Las fuerzas de corte laminar también estimulan a las células endoteliales para que produzcan superóxido dismutasa, una enzima antioxidante. Estos ejemplos indican la forma en que las fuerzas hemodinámicas pueden influir en los eventos celulares subyacentes al inicio de las lesiones ateroscleróticas y podrían explicar la localización de lesiones ateroscleróticas en sitios que experimentan alteraciones del flujo o fuerzas de corte.
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Una vez adheridos a la superficie de la célula endotelial arterial por su interacción con receptores de adhesión, los leucocitos penetran en la capa endotelial y permanecen en la íntima. Además de los componentes de las lipoproteínas modificadas, las citocinas (un grupo de mediadores proteínicos de la inflamación) también regulan la expresión de las moléculas de adhesión que intervienen en el reclutamiento de los leucocitos. Por ejemplo, las citocinas interleucina (IL) 1 o factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) inducen o incrementan la expresión de moléculas de adhesión leucocítica en las células del endotelio. Como los productos de la oxidación de lipoproteínas modificadas pueden inducir la liberación de citocinas a partir de las células de la pared vascular, esta vía supone otro vínculo entre la acumulación y modificación de las lipoproteínas y el reclutamiento leucocítico. Al parecer, las citocinas con función de factores quimotáticos dirigen la migración de leucocitos al interior de la pared arterial.
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Formación de las células espumosas
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Una vez dentro de la íntima, los fagocitos mononucleares maduran y se transforman en macrófagos y en células “espumosas” lipidóforas, transformación que requiere de la captación de partículas lipoproteínicas por endocitosis mediada por un receptor. Se podría suponer que el receptor “clásico” reconocido de LDL es el que media dicha captación de lípido; sin embargo, los humanos o los animales que no tienen receptores eficaces de LDL, por alteraciones genéticas (como la hipercolesterolemia familiar), muestran abundantes lesiones arteriales y xantomas extraarteriales, ricos en células espumosas provenientes de macrófagos. Además, el colesterol exógeno suprime la expresión del receptor de LDL; el nivel de este receptor superficial celular de LDL, disminuye en condiciones de exceso de colesterol. Otros posibles receptores que podrían mediar la acumulación de lípidos en las células espumosas, son el creciente número de receptores depuradores (o “fagocíticos”), que captan preferentemente, por endocitosis, lipoproteínas modificadas, y otros receptores de LDL oxidadas o de lipoproteínas de muy baja densidad beta (VLDL, beta very low density lipoprotein). De esta manera, la adherencia de monocitos al endotelio, su migración al interior de la íntima y su maduración hasta formar macrófagos lipidóforos representan fases fundamentales en la génesis de una estría grasa como la precursora de la placa aterosclerótica totalmente formada.
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EVOLUCIÓN DEL ATEROMA Y COMPLICACIONES
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Aunque la estría grasa normalmente precede al desarrollo de una placa aterosclerótica más avanzada, no todas las estrías evolucionan hasta formar ateromas complejos. Por la ingestión de lípidos provenientes del espacio extracelular, los fagocitos mononucleares que poseen los receptores fagocíticos pueden eliminar lipoproteínas de la lesión en desarrollo. Algunos macrófagos lipidóforos pueden abandonar la pared arterial y en tal proceso exportar lípidos. Si la cantidad de lípidos que penetra en la pared arterial excede de la eliminada por fagocitos mononucleares o por otros mecanismos o vías, surge la acumulación de lípidos y con ello propensión a la formación de ateromas. Los macrófagos también proliferan en placas en respuesta a factores de crecimiento hematopoyéticos que se expresan de manera excesiva en las lesiones, otro aspecto de la regulación dinámica y del flujo de células durante la aterogénesis.
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La exportación por parte de fagocitos pudiera constituir una respuesta a la sobrecarga local de lípidos en la lesión en evolución. Otro mecanismo, el transporte inverso de colesterol mediado por lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins), quizá constituya una vía independiente para la eliminación de lípidos desde el ateroma. Dicha transferencia de colesterol desde la célula a la partícula de HDL entraña la participación de moléculas de superficie celular especializadas como los transportadores de secuencias de unión a trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) (ATP binding cassette, ABC). ABCA1, que es el gen mutado en la enfermedad de Tangier, condición caracterizada por concentraciones muy bajas de HDL, transfiere colesterol de las células a las partículas de HDL incipientes y ABCG1 a las partículas maduras. Dicho “transporte inverso de colesterol” mediado por los transportadores ABC, permite que la HDL cargada con colesterol sea entregada a los hepatocitos al unirse al receptor B1 fagocítico u otros receptores. El hepatocito metaboliza el esterol hasta la forma de ácidos biliares que pueden ser excretados. Por lo expuesto, los macrófagos pueden intervenir de manera decisiva en la economía dinámica de la acumulación de lípidos en la pared arterial durante la aterogénesis.
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Algunas células espumosas lipidóforas dentro de la lesión expansiva de la íntima perecen. Algunas células espumosas pueden morir como consecuencia de la apoptosis, es decir, la muerte celular programada; esta muerte de los fagocitos mononucleares forma un centro con abundante lípido llamado a menudo centro necrótico, en placas de aterosclerosis establecidas. La alteración de la eliminación de células espumosas muertas (eferocitosis) en las placas puede acelerar la formación del centro lipídico. Los macrófagos cargados con lipoproteínas modificadas pueden elaborar micropartículas o exosomas (que pueden contener microRNA regulador), citocinas y factores de crecimiento que pueden señalar algunos eventos celulares en las complicaciones de lesiones. Mientras la acumulación de los macrófagos lipidóforos caracteriza a la estría grasa, el desarrollo de tejido fibroso, formado por la matriz extracelular, es el signo característico de la lesión aterosclerótica más avanzada. Las células de músculo liso sintetizan la mayor parte de la matriz extracelular de la lesión aterosclerótica compleja. Diversos factores de crecimiento o citocinas elaborados por fagocitos mononucleares estimulan la proliferación de células de músculo liso y la producción de matriz extracelular. Las citocinas identificadas en la placa, que incluyen IL-1 o TNF, inducen la producción local de factores de crecimiento que comprenden formas del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor), los factores de crecimiento fibroblásticos y otros más que pueden contribuir a la evolución y complicación de la placa y a complicaciones. Otras citocinas, en particular el interferón gamma (IFN-γ) derivados de linfocitos T activados intralesionales, limitan la síntesis de formas intersticiales de colágena por parte de células del músculo liso. Los ejemplos mencionados ilustran la manera en que la aterogénesis comprende una mezcla compleja de mediadores que en el balance final constituyen los que rigen las características de lesiones particulares.
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La acumulación de células de músculo liso y la elaboración de la matriz extracelular por parte de ellas quizá constituya una transición crítica con la cual surge una lesión fibroadiposa en vez de la simple acumulación de células espumosas provenientes de macrófagos. Por ejemplo, el PDGF elaborada por plaquetas activadas, macrófagos y células endoteliales, estimula la migración de células de músculo liso que normalmente se encuentran en la túnica media, a la íntima. Tales factores de crecimiento y citocinas producidas localmente pueden estimular la proliferación de células de músculo liso residentes o de células madre residentes en la íntima así como aquellas que migran a partir de la capa media. Entre otros mediadores, el factor transformador del crecimiento β (TGF-β, transforming growth factor-beta), puede estimular la producción de colágena intersticial por parte de las células musculares lisas. Estos mediadores no sólo se originan en las células vasculares o leucocitos vecinos (vía “paracrina”), sino también, en algunos casos, en la propia célula que responde al factor (vía “autocrina”). En conjunto, estas alteraciones en las células del músculo liso, inducidas por los mediadores locales, aceleran la transformación de la estría grasa en una lesión fibrosa que contiene una mayor cantidad de células del músculo liso y matriz extracelular.
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Además de los mediadores producidos localmente, es posible que los productos de la coagulación sanguínea y la trombosis contribuyan a la evolución y complicación del ateroma; tal participación justifica el empleo del término aterotrombosis para señalar los vínculos muy complejos entre la aterosclerosis y la trombosis. La formación de la estría grasa comienza por debajo del endotelio morfológicamente intacto. Sin embargo, en las estrías avanzadas, se observan a veces grietas microscópicas en la integridad del endotelio. En los sitios en cuestión en que hay desnudez del endotelio limitada, se pueden formar microtrombos con abundantes plaquetas por la exposición de la matriz extracelular trombógena, que está en la membrana basal subyacente. Las plaquetas activadas liberan innumerables factores que estimulan la respuesta fibrótica, entre ellos PDGF y TGF-β. La trombina no sólo genera fibrina durante la coagulación, sino que también estimula receptores activados por proteasa que pueden enviar señales para la migración y proliferación de células de músculo liso y la producción de matriz extracelular. Muchos microtrombos de la pared de arterias se resuelven sin producir manifestaciones clínicas, por procesos de fibrinólisis, resorción y reparación endotelial locales, pero aun así pueden permitir que la lesión evolucione al estimular tales funciones profibróticas de las células de músculo liso (fig. 291e-2D).
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A medida que avanzan las lesiones ateroscleróticas se forman abundantes plexosmicrovasculares que tienen comunicación con los vasa vasorum de las arterias. Estas nuevas redes microvasculares pueden favorecer la complicación de la lesión por diversos mecanismos. Los vasos de estas redes ofrecen una generosa superficie para el tránsito de los leucocitos y pueden servir de puerta para la entrada y salida de éstos hacia y desde los ateromas ya establecidos. Estos pequeños vasos también pueden constituir focos de hemorragia dentro de la placa. Al igual que los vasos neoformados en la retina de individuos diabéticos, los vasos sanguíneos microscópicos de la placa son friables y tienden a romperse y a producir hemorragia local, estas extravasaciones pueden causar trombosis in situ, que induce la generación local de trombina, que a su vez puede activar las células de músculo liso y endoteliales mediante la unión de receptores activados por proteasa. Las placas ateroscleróticas suelen contener fibrina y hemosiderina, signo de que los episodios de hemorragia en el interior de la placa contribuyen a las complicaciones de tal estructura.
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Las placas ateroscleróticas, en su evolución también acumulan calcio. Las microvesículas derivadas de las células lesionadas pueden estimular la calcificación y este proceso se colocaliza con regiones de incremento de la inflamación. La mineralización de la placa aterosclerótica recapitula muchos aspectos de la formación de hueso, lo que incluye la participación reguladora de factores de transcripción como Runx2.
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Las células de músculo liso y los macrófagos mueren en la placa aterosclerótica. Además, los ateromas complejos a menudo tienen características predominantemente fibrosas y carecen de la celularidad de las lesiones menos avanzadas. Esta relativa escasez de células de músculo liso en los ateromas avanzados puede ser consecuencia del predominio de mediadores citostáticos como TGF-β e IFN-γ (que pueden inhibir la proliferación de células de músculo liso) y también la apoptosis de células de músculo liso. Así, durante la evolución de la placa aterosclerótica, un equilibrio complejo y muy regulado entre la entrada y salida de lipoproteínas y leucocitos, la proliferación y muerte celulares, la producción de matriz extracelular y remodelamiento, así como de la calcificación y la neovascularización contribuyen a la formación de la lesión. Muchos mediadores relacionados con factores de riesgo aterógenas, incluidos aquellos derivados de lipoproteínas, tabaquismo y angiotensina II, provocan la producción de citocinas proinflamatorias y alteran el comportamiento de las células de la pared vascular y los leucocitos infiltrados que subyacen en la patogenia compleja de estas lesiones. Los avances en la biología vascular han llevado a una mayor comprensión de los mecanismos que vincula los factores de riesgo con la patogenia de la aterosclerosis y sus complicaciones.
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CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS DE LA ATEROSCLEROSIS
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Las lesiones ateroscleróticas ocurren ubicuamente en sociedades occidentales y la prevalencia de esta enfermedad se ha incrementado de manera global. La mayor parte de los ateromas no producen síntomas y muchos nunca causan manifestaciones clínicas. Numerosos pacientes con aterosclerosis difusa pueden fallecer por enfermedades no relacionadas sin haber experimentado manifestaciones clínicas significativas de aterosclerosis. El remodelamiento arterial durante la formación del ateroma explica parte de esta variabilidad en la expresión clínica de la enfermedad aterosclerótica (fig. 291e-2A). En las fases iniciales de desarrollo del ateroma, la placa suele crecer alejándose de la luz (crecimiento abluminal). Los vasos afectados por la aterogénesis tienden a aumentar de diámetro, una especie de remodelación vascular conocida como agrandamiento compensador. El ateroma en crecimiento no invade la luz arterial hasta que la carga de la placa aterosclerótica supera 40% del área abarcada por la lámina elástica interna. Por ello, durante gran parte de su evolución el ateroma no produce estenosis capaz de limitar la perfusión hística.
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Las estenosis con limitación de flujo normalmente se forman en fases avanzadas de la placa. Muchas de estas placas se manifiestan a través de síndromes estables como la angina de pecho inducida por el esfuerzo o la claudicación intermitente en las extremidades. En la circulación coronaria y en otros territorios, la oclusión producida por un ateroma no siempre provoca infarto. El estímulo hipóxico de las crisis repetidas de isquemia induce de manera característica la formación de vasos colaterales en el miocardio que mitigan las consecuencias de la obstrucción aguda de una arteria coronaria epicárdica. Por otro lado, muchas lesiones causantes de síndromes ateroscleróticos agudos o inestables, sobre todo en el lecho coronario, se deben a placas de ateroma que no producen una estenosis limitadora del flujo. Estas lesiones sólo ocasionan mínimas irregularidades de la luz en los angiogramas tradicionales y no cumplen los criterios tradicionales por arteriografía “significativa”. Los trombos resultantes de estas estenosis no oclusivas explicaría por qué el infarto de miocardio constituye la primera manifestación de enfermedad coronaria en cerca de la tercera parte de todos los casos en pacientes que no refieren antecedentes de angina de pecho, un síndrome causado habitualmente por las estenosis que limitan el flujo sanguíneo.
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Inestabilidad y rotura de la placa
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Los estudios de necropsia han aportado importantes conocimientos sobre el sustrato microanatómico en que se basa la “inestabilidad” de las placas que no originan estenosis críticas. Una erosión superficial del endotelio o una rotura o fisura franca de la placa normalmente producen el trombo que causa los episodios de angina inestable, o el trombo oclusivo y relativamente persistente que causa el infarto agudo de miocardio (fig. 291e-2B). La rotura de la capa fibrosa de la placa (fig. 291e-2C) permite que los factores de coagulación de la sangre entren en contacto con un factor hístico extraordinariamente trombógeno, expresado por las células espumosas derivadas de macrófagos en el núcleo lipídico de la placa. Si el trombo así formado no genera oclusión o sólo produce una obstrucción transitoria, el episodio de rotura de la placa puede no causar ningún síntoma o tan sólo síntomas de isquemia como la angina de reposo. Los trombos oclusivos permanentes suelen provocar un infarto agudo de miocardio, sobre todo en ausencia de una circulación colateral bien desarrollada que irrigue el territorio dañado. Los episodios repetidos de rotura y cicatrización de la placa son uno de los mecanismos más probables por los que la estría grasa se transforma en una lesión fibrosa más compleja (fig. 291e-2D). El proceso de cicatrización arterial, al igual que el de las heridas cutáneas, se basa en el depósito de nueva matriz extracelular y fibrosis.
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No todos los ateromas muestran la misma tendencia a la rotura. Los estudios sobre la anatomía patológica de las lesiones causantes del infarto agudo de miocardio muestran diversos rasgos característicos. Estas placas suelen tener una capa fibrosa fina, un núcleo lipídico bastante grande y gran contenido de macrófagos, remodelamiento hacia el exterior de la luz vascular y calcificación punteada (más que densa). Estudios morfométricos de las lesiones patógenas indican que en sitios de rotura de la placa predominan los macrófagos y los linfocitos T y que contienen relativamente pocas células de músculo liso. Las células que se concentran en las zonas de rotura de la placa poseen marcadores de activación inflamatoria. Además, los pacientes con aterosclerosis activa y síndromes coronarios agudos presentan signos de inflamación sistemática. Los mediadores inflamatorios regulan procesos que a su vez rigen la integridad de la capa fibrosa de la placa, y por tanto su propensión a la rotura. Por ejemplo, IFN-γ, citocina proveniente de linfocitos T identificada en placas ateroscleróticas, inhibe la proliferación y la síntesis de colágena de las células de músculo liso, como se señaló antes. Las citocinas derivadas de macrófagos activados y los linfocitos T lesionales facilitan la expresión de genes que codifican enzimas proteolíticas que descomponen la matriz extracelular de la cubierta fibrosa de la placa. Por consiguiente, los mediadores inflamatorios pueden alterar la síntesis de colágena necesaria para mantener y reparar la capa fibrosa e inducir la degradación de las macromoléculas de la matriz extracelular, procesos que debilitan la capa y favorecen su rotura (también llamadas placas susceptibles a romperse, fig. 291e-3). Por el contrario, las placas con una matriz extracelular densa y una capa fibrosa realmente gruesa, sin un núcleo lipídico considerable, parecen bastante resistentes a la rotura y no suelen provocar trombosis.
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Las características funcionales de la placa ateromatosa, además de la magnitud de la disminución del calibre interior, influyen en las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Los mayores conocimientos de los aspectos biológicos de las placas han permitido entender los mecanismos diversos por los cuales la aterosclerosis puede presentar manifestaciones clínicas y las razones por las que la enfermedad es inactiva o estable por lapsos duraderos, e intercalada por complicaciones agudas en algunos momentos. El conocimiento más amplio sobre la aterogénesis ha permitido elaborar nuevos conceptos sobre los mecanismos que la vinculan con los factores de riesgo descritos más adelante en este capítulo, indica las formas en que los tratamientos actuales pueden mejorar los resultados y sugiere nuevos aspectos en que están justificadas las intervenciones futuras.
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