Capítulo 291e: Patogenia, prevención y tratamiento de la aterosclerosis

La aterosclerosis sigue siendo la causa principal de muerte y discapacidad prematura en sociedades desarrolladas. Además, las predicciones, actuales estiman que para el año 2020 las enfermedades cardiovasculares, en particular la aterosclerosis, serán la primera causa de la carga total de enfermedad. Son muchos los factores de riesgo de tipo general o sistémico que favorecen su desarrollo, pero la enfermedad afecta preferentemente a determinadas regiones de la circulación y produce manifestaciones clínicas singulares que dependen del lecho vascular afectado. La aterosclerosis coronaria suele causar infarto de miocardio (cap. 295) y angina de pecho (cap. 293); la del sistema nervioso central se asocia sobre todo a isquemia cerebral transitoria y apoplejía (cap. 446); en la circulación periférica puede desencadenar claudicación intermitente y gangrena y poner en peligro la viabilidad del miembro afectado. La afección del territorio esplácnico es causa de isquemia mesentérica. La aterosclerosis puede dañar directamente el riñón (p. ej., por estenosis de la arteria renal) y, además, el riñón constituye un asiento frecuente de enfermedad ateroembólica (cap. 301).

Incluso dentro de un lecho arterial dado, las estenosis por aterosclerosis tienden a producirse focalmente, característica de ciertas regiones predispuestas. Así, en la circulación coronaria, la enfermedad oclusiva aterosclerótica muestra una especial predilección por la parte proximal de la arteria descendente anterior izquierda. De igual manera, la aterosclerosis afecta preferentemente a las porciones proximales de las arterias renales y, en circulación extracraneal cerebral, a la bifurcación carotídea. En efecto, las lesiones ateroscleróticas a menudo se forman en puntos de ramificación de las arterias, regiones que se caracterizan por alteraciones hemodinámicas. No todas las manifestaciones de la aterosclerosis son consecuencia de la enfermedad estenótica oclusiva y así, por ejemplo, en la aorta son frecuentes la ectasia y desarrollo de aneurismas (cap. 301). Además de las estenosis focales que limitan el flujo, la aterosclerosis de la íntima que no produce oclusión también aparece de manera difusa en arterias afectadas, como lo demuestran los estudios intravasculares por ecografía o de necropsia.

En el ser humano, la aterogénesis es un proceso que generalmente se extiende a lo largo de muchos años, en forma típica en varias décadas. Sin embargo, es probable que el crecimiento de las placas ateroscleróticas sea discontinuo en lugar de lineal, con periodos de inactividad relativa interrumpidos por episodios de rápida evolución. Después de una fase “asintomática” habitualmente prolongada, la aterosclerosis puede hacerse clínicamente manifiesta. Sus expresiones clínicas pueden ser de naturaleza crónica, como sucede en la angina de pecho estable asociada al esfuerzo o en la claudicación intermitente, previsible y reproducible; otras veces, en cambio, provoca episodios clínicos agudos mucho más graves, como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o muerte súbita de origen cardiaco, que constituyen la primera manifestación de la enfermedad. Algunas personas pueden no presentar manifestaciones clínicas de la arteriopatía, pese a la presencia de aterosclerosis difusa y generalizada demostrada en estudios post mortem.

INICIO DE LA ATEROSCLEROSIS

Un criterio integrado, con los resultados de experimentación en animales y con estudios de aterosclerosis humana, indica que la “estría grasa” constituye la lesión inicial de la aterosclerosis. La formación de estas primeras lesiones parece deberse a la acumulación localizada de lipoproteínas en ciertas regiones de la íntima. En particular, la fracción de lipoproteínas relacionadas con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que portan la apolipoproteína B parece tener relación causal con la aterosclerosis. La acumulación de las partículas lipoproteínicas en la capa íntima arterial durante la primera fase de la aterogénesis no se debe tan sólo a una mayor permeabilidad o “fugas” a través del endotelio suprayacente (fig. 291e-1). Más bien sería su unión a los componentes de la matriz extracelular, que facilitarían su permanencia en la pared arterial, la que favorecería el depósito de las lipoproteínas en la íntima arterial. Las lipoproteínas que se acumulan en el espacio extracelular de la capa íntima arterial a menudo se acompañan de moléculas de proteoglucanos de la matriz extracelular arterial, acción recíproca que facilita la retención de partículas de lipoproteínas al captarlas y obstaculizar su salida de la capa íntima. Las partículas lipoproteínicas del espacio extracelular de la íntima, sobre todo aquéllas que se unen a las macromoléculas de la matriz, podrían experimentar también modificaciones oxidativas.

Pruebas sólidas apoyan la importancia patogénica de los productos de las lipoproteínas oxidadas en la aterogénesis. Las lipoproteínas secuestradas provenientes de los antioxidantes plasmáticos, en el espacio extracelular de la íntima, se tornan particularmente susceptibles a modificaciones oxidativas y generan hidroperóxidos, lisofosfolípidos, oxiesteroles y aldehídos derivados de degradación de ácidos grasos y fosfolípidos. Las modificaciones de las fracciones apolipoproteínicas pueden incluir “roturas” con el esqueleto péptido, así como la derivación química de algunos residuos de aminoácidos. La producción local de ácido hipocloroso por mieloperoxidasa, que se genera en células inflamatorias dentro de la placa, hace que se formen radicales clorados como las fracciones de clorotirosilo. Hay evidencia considerable que apoya la presencia de tales productos de la oxidación en las lesiones ateroscleróticas.

Reclutamiento de leucocitos

La acumulación de leucocitos caracteriza a la formación de las lesiones ateroscleróticas incipientes (fig. 291e-1). Por consiguiente, desde el comienzo real, la aterogénesis comprende elementos de inflamación, fenómeno que ha constituido un tema “unificador” en la patogenia de la enfermedad. El tipo de células inflamatorias que típicamente se encuentra en el ateroma en evolución incluye monocitos derivados de macrófagos y células dendríticas, linfocitos T y B y células cebadas. La hipercolesterolemia incrementa la porción de monocitos proinflamatorios en la sangre que entran de manera preferencial al ateroma naciente en el ratón. Varias moléculas de adhesión o receptores para linfocitos que se expresan en la superficie de las células del endotelio arterial probablemente participen en el reclutamiento de leucocitos al ateroma naciente. Las citocinas proinflamatorias pueden incrementar la expresión de moléculas de adhesión leucocítica.

Las fuerzas de corte laminar, como las encontradas en la mayor parte de las regiones de las arterias normales pueden causar supresión de la expresión de moléculas de adhesión leucocítica. Los sitios de predilección para las lesiones ateroscleróticas (p. ej., distal a los puntos de división del flujo), a menudo tienen baja carga de fuerzas de cizallamiento, alteración del flujo o ambos. El flujo sanguíneo laminar pulsátil normal aumenta la producción de óxido nítrico por las células endoteliales. Esta molécula, además de sus propiedades vasodilatadoras, puede actuar en bajas concentraciones de forma constitutiva producida por endotelio arterial, como autacoide local antiinflamatorio, por ejemplo limitando a expresión de moléculas de adhesión local. La exposición de las células endoteliales a las fuerzas de corte laminares incrementa la transcripción de factor 2 similar a Krüppel (KLF2), que aumenta la actividad de numerosas funciones endoteliales saludables, lo que incluye a la sintasa de óxido nítrico. Las fuerzas de corte laminar también estimulan a las células endoteliales para que produzcan superóxido dismutasa, una enzima antioxidante. Estos ejemplos indican la forma en que las fuerzas hemodinámicas pueden influir en los eventos celulares subyacentes al inicio de las lesiones ateroscleróticas y podrían explicar la localización de lesiones ateroscleróticas en sitios que experimentan alteraciones del flujo o fuerzas de corte.

Una vez adheridos a la superficie de la célula endotelial arterial por su interacción con receptores de adhesión, los leucocitos penetran en la capa endotelial y permanecen en la íntima. Además de los componentes de las lipoproteínas modificadas, las citocinas (un grupo de mediadores proteínicos de la inflamación) también regulan la expresión de las moléculas de adhesión que intervienen en el reclutamiento de los leucocitos. Por ejemplo, las citocinas interleucina (IL) 1 o factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) inducen o incrementan la expresión de moléculas de adhesión leucocítica en las células del endotelio. Como los productos de la oxidación de lipoproteínas modificadas pueden inducir la liberación de citocinas a partir de las células de la pared vascular, esta vía supone otro vínculo entre la acumulación y modificación de las lipoproteínas y el reclutamiento leucocítico. Al parecer, las citocinas con función de factores quimotáticos dirigen la migración de leucocitos al interior de la pared arterial.

Formación de las células espumosas

Una vez dentro de la íntima, los fagocitos mononucleares maduran y se transforman en macrófagos y en células “espumosas” lipidóforas, transformación que requiere de la captación de partículas lipoproteínicas por endocitosis mediada por un receptor. Se podría suponer que el receptor “clásico” reconocido de LDL es el que media dicha captación de lípido; sin embargo, los humanos o los animales que no tienen receptores eficaces de LDL, por alteraciones genéticas (como la hipercolesterolemia familiar), muestran abundantes lesiones arteriales y xantomas extraarteriales, ricos en células espumosas provenientes de macrófagos. Además, el colesterol exógeno suprime la expresión del receptor de LDL; el nivel de este receptor superficial celular de LDL, disminuye en condiciones de exceso de colesterol. Otros posibles receptores que podrían mediar la acumulación de lípidos en las células espumosas, son el creciente número de receptores depuradores (o “fagocíticos”), que captan preferentemente, por endocitosis, lipoproteínas modificadas, y otros receptores de LDL oxidadas o de lipoproteínas de muy baja densidad beta (VLDL, beta very low density lipoprotein). De esta manera, la adherencia de monocitos al endotelio, su migración al interior de la íntima y su maduración hasta formar macrófagos lipidóforos representan fases fundamentales en la génesis de una estría grasa como la precursora de la placa aterosclerótica totalmente formada.

EVOLUCIÓN DEL ATEROMA Y COMPLICACIONES

Aunque la estría grasa normalmente precede al desarrollo de una placa aterosclerótica más avanzada, no todas las estrías evolucionan hasta formar ateromas complejos. Por la ingestión de lípidos provenientes del espacio extracelular, los fagocitos mononucleares que poseen los receptores fagocíticos pueden eliminar lipoproteínas de la lesión en desarrollo. Algunos macrófagos lipidóforos pueden abandonar la pared arterial y en tal proceso exportar lípidos. Si la cantidad de lípidos que penetra en la pared arterial excede de la eliminada por fagocitos mononucleares o por otros mecanismos o vías, surge la acumulación de lípidos y con ello propensión a la formación de ateromas. Los macrófagos también proliferan en placas en respuesta a factores de crecimiento hematopoyéticos que se expresan de manera excesiva en las lesiones, otro aspecto de la regulación dinámica y del flujo de células durante la aterogénesis.

La exportación por parte de fagocitos pudiera constituir una respuesta a la sobrecarga local de lípidos en la lesión en evolución. Otro mecanismo, el transporte inverso de colesterol mediado por lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins), quizá constituya una vía independiente para la eliminación de lípidos desde el ateroma. Dicha transferencia de colesterol desde la célula a la partícula de HDL entraña la participación de moléculas de superficie celular especializadas como los transportadores de secuencias de unión a trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) (ATP binding cassette, ABC). ABCA1, que es el gen mutado en la enfermedad de Tangier, condición caracterizada por concentraciones muy bajas de HDL, transfiere colesterol de las células a las partículas de HDL incipientes y ABCG1 a las partículas maduras. Dicho “transporte inverso de colesterol” mediado por los transportadores ABC, permite que la HDL cargada con colesterol sea entregada a los hepatocitos al unirse al receptor B1 fagocítico u otros receptores. El hepatocito metaboliza el esterol hasta la forma de ácidos biliares que pueden ser excretados. Por lo expuesto, los macrófagos pueden intervenir de manera decisiva en la economía dinámica de la acumulación de lípidos en la pared arterial durante la aterogénesis.

Algunas células espumosas lipidóforas dentro de la lesión expansiva de la íntima perecen. Algunas células espumosas pueden morir como consecuencia de la apoptosis, es decir, la muerte celular programada; esta muerte de los fagocitos mononucleares forma un centro con abundante lípido llamado a menudo centro necrótico, en placas de aterosclerosis establecidas. La alteración de la eliminación de células espumosas muertas (eferocitosis) en las placas puede acelerar la formación del centro lipídico. Los macrófagos cargados con lipoproteínas modificadas pueden elaborar micropartículas o exosomas (que pueden contener microRNA regulador), citocinas y factores de crecimiento que pueden señalar algunos eventos celulares en las complicaciones de lesiones. Mientras la acumulación de los macrófagos lipidóforos caracteriza a la estría grasa, el desarrollo de tejido fibroso, formado por la matriz extracelular, es el signo característico de la lesión aterosclerótica más avanzada. Las células de músculo liso sintetizan la mayor parte de la matriz extracelular de la lesión aterosclerótica compleja. Diversos factores de crecimiento o citocinas elaborados por fagocitos mononucleares estimulan la proliferación de células de músculo liso y la producción de matriz extracelular. Las citocinas identificadas en la placa, que incluyen IL-1 o TNF, inducen la producción local de factores de crecimiento que comprenden formas del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor), los factores de crecimiento fibroblásticos y otros más que pueden contribuir a la evolución y complicación de la placa y a complicaciones. Otras citocinas, en particular el interferón gamma (IFN-γ) derivados de linfocitos T activados intralesionales, limitan la síntesis de formas intersticiales de colágena por parte de células del músculo liso. Los ejemplos mencionados ilustran la manera en que la aterogénesis comprende una mezcla compleja de mediadores que en el balance final constituyen los que rigen las características de lesiones particulares.

La acumulación de células de músculo liso y la elaboración de la matriz extracelular por parte de ellas quizá constituya una transición crítica con la cual surge una lesión fibroadiposa en vez de la simple acumulación de células espumosas provenientes de macrófagos. Por ejemplo, el PDGF elaborada por plaquetas activadas, macrófagos y células endoteliales, estimula la migración de células de músculo liso que normalmente se encuentran en la túnica media, a la íntima. Tales factores de crecimiento y citocinas producidas localmente pueden estimular la proliferación de células de músculo liso residentes o de células madre residentes en la íntima así como aquellas que migran a partir de la capa media. Entre otros mediadores, el factor transformador del crecimiento β (TGF-β, transforming growth factor-beta), puede estimular la producción de colágena intersticial por parte de las células musculares lisas. Estos mediadores no sólo se originan en las células vasculares o leucocitos vecinos (vía “paracrina”), sino también, en algunos casos, en la propia célula que responde al factor (vía “autocrina”). En conjunto, estas alteraciones en las células del músculo liso, inducidas por los mediadores locales, aceleran la transformación de la estría grasa en una lesión fibrosa que contiene una mayor cantidad de células del músculo liso y matriz extracelular.

Además de los mediadores producidos localmente, es posible que los productos de la coagulación sanguínea y la trombosis contribuyan a la evolución y complicación del ateroma; tal participación justifica el empleo del término aterotrombosis para señalar los vínculos muy complejos entre la aterosclerosis y la trombosis. La formación de la estría grasa comienza por debajo del endotelio morfológicamente intacto. Sin embargo, en las estrías avanzadas, se observan a veces grietas microscópicas en la integridad del endotelio. En los sitios en cuestión en que hay desnudez del endotelio limitada, se pueden formar microtrombos con abundantes plaquetas por la exposición de la matriz extracelular trombógena, que está en la membrana basal subyacente. Las plaquetas activadas liberan innumerables factores que estimulan la respuesta fibrótica, entre ellos PDGF y TGF-β. La trombina no sólo genera fibrina durante la coagulación, sino que también estimula receptores activados por proteasa que pueden enviar señales para la migración y proliferación de células de músculo liso y la producción de matriz extracelular. Muchos microtrombos de la pared de arterias se resuelven sin producir manifestaciones clínicas, por procesos de fibrinólisis, resorción y reparación endotelial locales, pero aun así pueden permitir que la lesión evolucione al estimular tales funciones profibróticas de las células de músculo liso (fig. 291e-2D).

Microvasculatura

A medida que avanzan las lesiones ateroscleróticas se forman abundantes plexosmicrovasculares que tienen comunicación con los vasa vasorum de las arterias. Estas nuevas redes microvasculares pueden favorecer la complicación de la lesión por diversos mecanismos. Los vasos de estas redes ofrecen una generosa superficie para el tránsito de los leucocitos y pueden servir de puerta para la entrada y salida de éstos hacia y desde los ateromas ya establecidos. Estos pequeños vasos también pueden constituir focos de hemorragia dentro de la placa. Al igual que los vasos neoformados en la retina de individuos diabéticos, los vasos sanguíneos microscópicos de la placa son friables y tienden a romperse y a producir hemorragia local, estas extravasaciones pueden causar trombosis in situ, que induce la generación local de trombina, que a su vez puede activar las células de músculo liso y endoteliales mediante la unión de receptores activados por proteasa. Las placas ateroscleróticas suelen contener fibrina y hemosiderina, signo de que los episodios de hemorragia en el interior de la placa contribuyen a las complicaciones de tal estructura.

CALCIFICACIÓN

Las placas ateroscleróticas, en su evolución también acumulan calcio. Las microvesículas derivadas de las células lesionadas pueden estimular la calcificación y este proceso se colocaliza con regiones de incremento de la inflamación. La mineralización de la placa aterosclerótica recapitula muchos aspectos de la formación de hueso, lo que incluye la participación reguladora de factores de transcripción como Runx2.

Evolución de la placa

Las células de músculo liso y los macrófagos mueren en la placa aterosclerótica. Además, los ateromas complejos a menudo tienen características predominantemente fibrosas y carecen de la celularidad de las lesiones menos avanzadas. Esta relativa escasez de células de músculo liso en los ateromas avanzados puede ser consecuencia del predominio de mediadores citostáticos como TGF-β e IFN-γ (que pueden inhibir la proliferación de células de músculo liso) y también la apoptosis de células de músculo liso. Así, durante la evolución de la placa aterosclerótica, un equilibrio complejo y muy regulado entre la entrada y salida de lipoproteínas y leucocitos, la proliferación y muerte celulares, la producción de matriz extracelular y remodelamiento, así como de la calcificación y la neovascularización contribuyen a la formación de la lesión. Muchos mediadores relacionados con factores de riesgo aterógenas, incluidos aquellos derivados de lipoproteínas, tabaquismo y angiotensina II, provocan la producción de citocinas proinflamatorias y alteran el comportamiento de las células de la pared vascular y los leucocitos infiltrados que subyacen en la patogenia compleja de estas lesiones. Los avances en la biología vascular han llevado a una mayor comprensión de los mecanismos que vincula los factores de riesgo con la patogenia de la aterosclerosis y sus complicaciones.

CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS DE LA ATEROSCLEROSIS

Las lesiones ateroscleróticas ocurren ubicuamente en sociedades occidentales y la prevalencia de esta enfermedad se ha incrementado de manera global. La mayor parte de los ateromas no producen síntomas y muchos nunca causan manifestaciones clínicas. Numerosos pacientes con aterosclerosis difusa pueden fallecer por enfermedades no relacionadas sin haber experimentado manifestaciones clínicas significativas de aterosclerosis. El remodelamiento arterial durante la formación del ateroma explica parte de esta variabilidad en la expresión clínica de la enfermedad aterosclerótica (fig. 291e-2A). En las fases iniciales de desarrollo del ateroma, la placa suele crecer alejándose de la luz (crecimiento abluminal). Los vasos afectados por la aterogénesis tienden a aumentar de diámetro, una especie de remodelación vascular conocida como agrandamiento compensador. El ateroma en crecimiento no invade la luz arterial hasta que la carga de la placa aterosclerótica supera 40% del área abarcada por la lámina elástica interna. Por ello, durante gran parte de su evolución el ateroma no produce estenosis capaz de limitar la perfusión hística.

Las estenosis con limitación de flujo normalmente se forman en fases avanzadas de la placa. Muchas de estas placas se manifiestan a través de síndromes estables como la angina de pecho inducida por el esfuerzo o la claudicación intermitente en las extremidades. En la circulación coronaria y en otros territorios, la oclusión producida por un ateroma no siempre provoca infarto. El estímulo hipóxico de las crisis repetidas de isquemia induce de manera característica la formación de vasos colaterales en el miocardio que mitigan las consecuencias de la obstrucción aguda de una arteria coronaria epicárdica. Por otro lado, muchas lesiones causantes de síndromes ateroscleróticos agudos o inestables, sobre todo en el lecho coronario, se deben a placas de ateroma que no producen una estenosis limitadora del flujo. Estas lesiones sólo ocasionan mínimas irregularidades de la luz en los angiogramas tradicionales y no cumplen los criterios tradicionales por arteriografía “significativa”. Los trombos resultantes de estas estenosis no oclusivas explicaría por qué el infarto de miocardio constituye la primera manifestación de enfermedad coronaria en cerca de la tercera parte de todos los casos en pacientes que no refieren antecedentes de angina de pecho, un síndrome causado habitualmente por las estenosis que limitan el flujo sanguíneo.

Inestabilidad y rotura de la placa

Los estudios de necropsia han aportado importantes conocimientos sobre el sustrato microanatómico en que se basa la “inestabilidad” de las placas que no originan estenosis críticas. Una erosión superficial del endotelio o una rotura o fisura franca de la placa normalmente producen el trombo que causa los episodios de angina inestable, o el trombo oclusivo y relativamente persistente que causa el infarto agudo de miocardio (fig. 291e-2B). La rotura de la capa fibrosa de la placa (fig. 291e-2C) permite que los factores de coagulación de la sangre entren en contacto con un factor hístico extraordinariamente trombógeno, expresado por las células espumosas derivadas de macrófagos en el núcleo lipídico de la placa. Si el trombo así formado no genera oclusión o sólo produce una obstrucción transitoria, el episodio de rotura de la placa puede no causar ningún síntoma o tan sólo síntomas de isquemia como la angina de reposo. Los trombos oclusivos permanentes suelen provocar un infarto agudo de miocardio, sobre todo en ausencia de una circulación colateral bien desarrollada que irrigue el territorio dañado. Los episodios repetidos de rotura y cicatrización de la placa son uno de los mecanismos más probables por los que la estría grasa se transforma en una lesión fibrosa más compleja (fig. 291e-2D). El proceso de cicatrización arterial, al igual que el de las heridas cutáneas, se basa en el depósito de nueva matriz extracelular y fibrosis.

No todos los ateromas muestran la misma tendencia a la rotura. Los estudios sobre la anatomía patológica de las lesiones causantes del infarto agudo de miocardio muestran diversos rasgos característicos. Estas placas suelen tener una capa fibrosa fina, un núcleo lipídico bastante grande y gran contenido de macrófagos, remodelamiento hacia el exterior de la luz vascular y calcificación punteada (más que densa). Estudios morfométricos de las lesiones patógenas indican que en sitios de rotura de la placa predominan los macrófagos y los linfocitos T y que contienen relativamente pocas células de músculo liso. Las células que se concentran en las zonas de rotura de la placa poseen marcadores de activación inflamatoria. Además, los pacientes con aterosclerosis activa y síndromes coronarios agudos presentan signos de inflamación sistemática. Los mediadores inflamatorios regulan procesos que a su vez rigen la integridad de la capa fibrosa de la placa, y por tanto su propensión a la rotura. Por ejemplo, IFN-γ, citocina proveniente de linfocitos T identificada en placas ateroscleróticas, inhibe la proliferación y la síntesis de colágena de las células de músculo liso, como se señaló antes. Las citocinas derivadas de macrófagos activados y los linfocitos T lesionales facilitan la expresión de genes que codifican enzimas proteolíticas que descomponen la matriz extracelular de la cubierta fibrosa de la placa. Por consiguiente, los mediadores inflamatorios pueden alterar la síntesis de colágena necesaria para mantener y reparar la capa fibrosa e inducir la degradación de las macromoléculas de la matriz extracelular, procesos que debilitan la capa y favorecen su rotura (también llamadas placas susceptibles a romperse, fig. 291e-3). Por el contrario, las placas con una matriz extracelular densa y una capa fibrosa realmente gruesa, sin un núcleo lipídico considerable, parecen bastante resistentes a la rotura y no suelen provocar trombosis.

Las características funcionales de la placa ateromatosa, además de la magnitud de la disminución del calibre interior, influyen en las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Los mayores conocimientos de los aspectos biológicos de las placas han permitido entender los mecanismos diversos por los cuales la aterosclerosis puede presentar manifestaciones clínicas y las razones por las que la enfermedad es inactiva o estable por lapsos duraderos, e intercalada por complicaciones agudas en algunos momentos. El conocimiento más amplio sobre la aterogénesis ha permitido elaborar nuevos conceptos sobre los mecanismos que la vinculan con los factores de riesgo descritos más adelante en este capítulo, indica las formas en que los tratamientos actuales pueden mejorar los resultados y sugiere nuevos aspectos en que están justificadas las intervenciones futuras.

CONCEPTO DE FACTORES DE RIESGO DE ATEROSCLEROSIS

El estudio sistemático de los factores de riesgo de que surja aterosclerosis nació de la combinación de resultados experimentales y de los datos de investigaciones transversales y longitudinales en seres humanos. El Framingham Heart Study fue un estudio clínico prospectivo, de tipo comunitario, que aportó datos rigurosos en apoyo del concepto de la correlación de la hipercolesterolemia, la hipertensión y otros factores, con el riesgo cardiovascular. Estudios observacionales similares realizados a nivel mundial, reforzaron el concepto de “factores de riesgo” para enfermedades cardiovasculares.

Desde el punto de vista práctico, los factores de riesgo cardiovascular identificados en los estudios en cuestión, pertenecen a dos categorías: los que se pueden modificar por medio de cambios en el modo de vida, farmacoterapia o ambas modalidades y los no susceptibles de modificación, como edad y sexo. El peso de la evidencia que soportan los diferentes factores de riesgo, difiere. Por ejemplo, la hipercolesterolemia y la hipertensión indudablemente predicen el riesgo coronario, pero no hay consenso respecto a otros de los llamados factores no tradicionales de riesgo, como los niveles de homocisteína, lipoproteína (a) [Lp(a)], o infección. Además, es probable que algunos biomarcadores que predicen el riesgo cardiovascular no participen en la vía causal para la enfermedad o sus complicaciones. Estudios genéticos utilizando asociación amplia del genoma (GWAS) y asignación al azar mendeliana han ayudado a diferenciar entre los marcadores de riesgo y los factores que contribuyen como causa de la enfermedad. Por ejemplo, estudios genéticos recientes sugieren que la proteína C reactiva (CRP) no media por sí misma la aterogénesis, pese a su capacidad para predecir el riesgo, mientras que la Lp(a) y la apolipoproteína C3 han surgido como factor de riesgo causal. En el cuadro 291e-1 se enumeran varios factores de riesgo implicados en la aterosclerosis. En las secciones siguientes se revisarán algunos de estos factores y métodos para modificarlos.

TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS

Las anomalías en las lipoproteínas plasmáticas y las alteraciones en el metabolismo de los lípidos se encuentran entre los factores de riesgo firmemente establecidos y mejor comprendidos para la aterosclerosis. En el capítulo 421 se describen las clases de lipoproteínas y se proporciona una revisión detallada del metabolismo de las lipoproteínas.

El American College of Cardiologyy la American Heart Association (ACC/AHA) publicaron nuevas guías para la valoración del riesgo, medidas del estilo de vida y tratamiento del colesterol en el año 2013. El grupo de expertos que elaboró estas guías siguió un método basado en evidencias. La guía de 2013 para el colesterol se enfocó en los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) (estatinas) más que en otros fármacos moduladores de los lípidos, incluidos los derivados del ácido fíbrico, inhibidores de la absorción del colesterol como ezetimiba y derivados de niacina. Las guías citan la falta de evidencia de estudios clínicos con asignación al azar, realizados en fechas recientes, que apoyen la eficacia de los fármacos modificadores de los lípidos que no pertenecen al grupo de las estatinas. La guía de colesterol definió cuatro grupos que obtienen beneficios por el tratamiento con estatinas (cuadro 291e-2): 1) todos los individuos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica (ASCVD), por lo que se considera “prevención secundaria”; 2) aquellos con cifras de colesterol LDL ≥190 mg/100 mL sin una causa secundaria como sería el elevado consumo de grasas saturadas o trans, varios fármacos o ciertas enfermedades; 3) individuos con diabetes sin enfermedad cardiovascular establecida de 40 a 75 años de edad y que tienen cifras de colesterol LDL de 70 a 189 mg/100 mL y 4) aquellos con ASCVD establecida sin diabetes que tienen de 40 a 75 años de edad y que tienen cifras de colesterol LDL de 70 a 189 mg/100 mL y un riesgo calculado para ASCVD ≥7.5%. Las calculadoras de riesgo que se encuentran en páginas electrónicas, basadas en grupos acumulados, han proporcionado ayuda a los médicos y pacientes para calcular su riesgo (http://my.americanheart.org.professional/StatementsGuidelines/PreventionGuidelines/Prevention-Guidelines_UCM_457698_SubHomePage.jsp). Otras calculadoras de riesgo validadas incorporan los antecedentes familiares de CAD y existe un marcador de inflamación (CRP de alta sensibilidad [hsCRP]) que se aplican a hombres y mujeres estadounidenses (http://www.reynoldsriskscore.org). Se encuentran disponibles aplicaciones descargables para calcular el riesgo en dispositivos portátiles.

Las guías de 2013 hicieron énfasis en el método centrado en el paciente y recomendaron que los médicos y pacientes tengan una conversación sobre los riesgos y beneficios antes de iniciar el tratamiento con estatinas y que no se dependan solamente de calculadoras de riesgos o de asignación arbitraria a categorías. Se hace énfasis adicional en que los fármacos no sustituyen un estilo de vida saludable. Las guías también proporcionan algunas sugerencias prácticas con respecto al tratamiento de los síntomas musculares atribuidos a las estatinas, un problema de preocupación considerable para muchos pacientes y médicos. En una modificación importante a partir de las guías previas, las guías del año 2013 eliminaron las cifras ideales de LDL como objetivo terapéutico. El grupo de expertos tomó esta decisión porque la mayor parte de los estudios clínicos no ajustaron el tratamiento para obtener cifras ideales, sino que utilizaron dosis fijas de estatinas. Además, las nuevas guías sugieren intensidades diferentes de tratamiento con estatinas con base en la categoría de riesgo (fig. 291e-4).

Las guías del año 2013 sobre el tratamiento con estatinas reflejan la gran evidencia que apoya la eficacia de esta clase de fármacos en la reducción de eventos cardiovasculares y una relación aceptable de riesgo/beneficio (fig. 291e-5). Además, como casi todas las estatinas se encuentran disponibles como fármacos genéricos, los costos han sido un obstáculo mucho menor para su uso.

El uso clínico de estrategias farmacológicas eficaces para reducir las concentraciones de LDL ha reducido notablemente los eventos cardiovasculares, pero aún persiste una carga considerable de riesgo residual incluso en pacientes tratados con altas dosis de estatinas. Por tanto, los estudios actuales están valorando otros métodos para corregir la carga residual de la enfermedad cardiovascular que persiste pese al tratamiento con estatinas. Los estudios de inhibidores genéticos identificaron a la proproteína convertasa subtilisina similar a kexina 9 (PCSK9) como reguladora de las concentraciones de LDL y relacionada con resultados cardiovasculares. La interacción del receptor de LDL con PCSK9 acelera la degradación del receptor y por tanto, se incrementan las concentraciones de LDL circulante. Las variantes genéticas que reducen la actividad de PCSK9 parecen proteger contra los eventos cardiovasculares. Los anticuerpos monoclonales que neutralizan PCSK9 reducen las concentraciones de LDL incluso en pacientes tratados con estatinas y a la fecha se encuentran bajo investigación como tratamiento novedoso para reducir el riesgo cardiovascular.

Los tratamientos que reducen las concentraciones de LDL no parecen ejercer sus efectos beneficiosos en los eventos cardiovasculares al causar “regresión” notable de las estenosis. Los estudios de reducción de las concentraciones de lípidos vigilada por angiografía o por modalidades de imágenes intravasculares han mostrado en el mejor de los casos una reducción leve en la estenosis de las arterias coronarias a lo largo de la duración del estudio, pese a evidencia abundante de reducción de los eventos. Estos resultados sugieren que el mecanismo beneficioso resultante del descenso de lípidos conseguido por estatinas no requiere una reducción sustancial en las estenosis fijas. Más bien, los beneficios pueden derivarse de la “estabilización” de lesiones ateroscleróticas sin reducción sustancial de las estenosis. Tal estabilización de las lesiones ateroscleróticas y la disminución concomitante de los eventos coronarios puede ser consecuencia de la salida de lípidos o por aspectos que influyen favorablemente la biología de la aterogénesis y que se revisan más adelante. Además, una lesión puede protruir hacia fuera de la luz del vaso más que hacia su luz por un crecimiento complementario y la reducción de tales placas podría no ser aparente en las angiografías. Los beneficios consecuentes de las estatinas podrían depender no sólo de sus efectos beneficiosos sobre el perfil de lípidos, sino también sobre la modulación directa de la biología de la placa con independencia de la reducción de lípidos.

Conforme se incrementa la prevalencia de síndrome metabólico y diabetes, muchos pacientes acuden con concentraciones bajas de HDL (colesterol HDL <1.12 mmol/L [<40 mg/100 mL]). Una medición basal de HDL se correlaciona de manera indudable con el riesgo cardiovascular futuro. La utilidad de los tratamientos que elevan las concentraciones de colesterol HDL en sangre como intervenciones eficaces para reducir los eventos cardiovasculares ha sido motivo de controversia. Las concentraciones sanguíneas de HDL tienen una relación inversamente proporcional con las de los triglicéridos y aún debe establecerse la participación independiente de HDL en comparación con los triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular. En las guías de 2013 no se recomienda ningún tratamiento específico para incrementar las concentraciones de HDL. Estudios clínicos recientes no han demostrado que el incremento de las concentraciones de colesterol HDL mejore los resultados cardiovasculares y estudios genéticos recientes han puesto en duda que las bajas concentraciones de HDL sean un factor de riesgo causal para eventos de aterosclerosis. La pérdida de peso y la actividad física pueden incrementar las concentraciones de HDL y estas medidas del estilo de vida ameritan adopción universal (cuadro 291e-3). El ácido nicotínico, en particular en combinación con estatinas, pueden incrementar notablemente las concentraciones de HDL, pero los estudios clínicos no apoyan la eficacia del ácido nicotínico en la reducción del riesgo cardiovascular. Los agonistas de receptores nucleares proporcionan otro método potencial para incrementar las concentraciones de HDL. Los pacientes tratados con agonistas de los receptores activados del proliferador del peroxisoma α y γ (PPAR-α y PPAR-γ) no han mostrado de manera consistente mejoría en los resultados cardiovasculares y al menos algunos agonistas de PPAR se han relacionado con peores resultados cardiovasculares. Otros fármacos en desarrollo clínico elevan las concentraciones de HDL al inhibir la colesterilo éster proteína transferasa (CETP). Los fármacos han sido sometidos a valoración clínica a gran escala y no han demostrado eficacia para mejorar los resultados cardiovasculares. Se están llevando a cabo estudios que valorarán la eficacia de otros dos inhibidores de CETP que carecen de algunas de las acciones adversas encontradas con los primeros agentes estudiados.

El mecanismo por el cual el aumento de las concentraciones de LDL favorece la aterogénesis puede implicar la modificación oxidativa. Estudios clínicos cuidadosos y con grupo testigo no han demostrado que el tratamiento con vitaminas antioxidantes mejore los resultados de la arteriopatía coronaria (CHD). Con respecto a los factores de riesgo no tradicionales que incluyen homocisteína e infecciones, los estudios clínicos a gran escala utilizando vitaminas para reducir las concentraciones de homocisteína o usando antibióticos no han reducido los eventos cardiovasculares. Por tanto, la evidencia disponible no apoya el uso de vitaminas o antibióticos para reducir el riesgo cardiovascular.

Hipertensión

(Véase también el cap. 298) Numerosos estudios epidemiológicos apoyan la relación entre la hipertensión y el riesgo aterosclerótico; evidencia amplia de estudios clínicos han establecido que el tratamiento farmacológico de la hipertensión puede reducir el riesgo de apoplejía, insuficiencia cardiaca y eventos de cardiopatía isquémica.

Diabetes mellitus, resistencia a la insulina y síndrome metabólico

(Véase también el cap. 417) La mayor parte de los pacientes con diabetes mellitus fallecen de aterosclerosis y sus complicaciones. El envejecimiento y la obesidad son la causa subyacente de la epidemia actual de diabetes mellitus tipo 2. El perfil de lipoproteínas anormal relacionado con resistencia a la insulina, conocida como dislipidemia diabética representa parte del elevado riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Aunque los pacientes diabéticos a menudo tienen concentraciones de colesterol LDL cercanos a las cifras promedio, las partículas LDL tienden a ser más pequeñas y más densas y por tanto, más aterógenas. Otras características de la dislipidemia diabética incluyen bajas concentraciones de HDL y aumento de las concentraciones de triglicéridos. La hipertensión a menudo acompaña a la obesidad, resistencia a la insulina y dislipidemia. Este grupo de factores de riesgo comúnmente encontrados en la clínica se conocen como síndrome metabólico (cap. 422). Pese a las preocupaciones legítimas sobre si los componentes agrupados confiere más riesgo que los componentes individuales, el concepto de síndrome metabólico puede ser de utilidad clínica.

Los objetivos terapéuticos para intervención en estos pacientes incluyen la corrección de las causas subyacentes, incluida la obesidad y la baja actividad física, así como el inicio de cambios en el estilo de vida (véase más adelante). Establecer que el control estricto de la glucemia reduce el riesgo de complicaciones macrovasculares de la diabetes ha demostrado ser más difícil de alcanzar que el efecto beneficioso en las complicaciones microvasculares como la retinopatía y enfermedad renal. Además, el control glucémico “estricto” puede incrementar los efectos secundarios en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, brindando mayor importancia al control enérgico de otros factores de riesgo en esta población de pacientes. En este sentido, múltiples estudios clínicos han demostrado los beneficios indudables del tratamiento con estatinas en pacientes diabéticos con cualquier cifra de colesterol LDL (pero no en individuos con nefropatía en etapa terminal o insuficiencia cardiaca avanzada). Entre los fármacos hipoglucemiantes orales, la metformina posee la mejor evidencia para la reducción de eventos cardiovasculares. Los fármacos hipoglucemiantes novedosos de administración oral sometidos a estudios clínicos con suficiente potencia estadística con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), saxagliptina y alogliptina, no han demostrado beneficios cardiovasculares. La saxagliptina se ha relacionado con ligero incremento en la insuficiencia cardiaca. La población de diabéticos parece obtener beneficios particulares de las estrategias antihipertensivas con antagonistas de la angiotensina II. Así, los regímenes antihipertensivos para pacientes con síndrome metabólico deben incluir inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina cuando esto sea posible. Muchos de los individuos requerirán más de un fármaco antihipertensivo para alcanzar los objetivos terapéuticos recomendados en las guías de 2013 para individuos de 18 años de edad o mayores con diabetes a fin de lograr cifras de presión arterial sistólica inferior a 140 mmHg y cifras de presión diastólica inferiores a 90 mmHg.

Género masculino/estado posmenopáusico

Décadas de estudios observacionales han verificado el riesgo coronario excesivo en varones en comparación con mujeres premenopáusicas. Sin embargo, después de la menopausia el riesgo coronario se acelera en las mujeres. Aunque estudios observacionales y experimentales han sugerido que el tratamiento con estrógenos reduce el riesgo coronario, estudios clínicos a gran escala, con asignación al azar no han demostrado un beneficio neto de los estrógenos con o sin progestágenos en los resultados de CHD. En el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) (Estudio sobre tratamiento sustitutivo con estrógenos/progestágenos y el corazón), las mujeres posmenopáusicas que sobrevivieron a infarto agudo de miocardio se dividieron en dos grupos: uno recibió una combinación de estrógenos y progestágenos y otro que recibió placebo. En este estudio no se demostró una reducción global de la recurrencia de eventos coronarios entre las mujeres que recibieron tratamiento activo. De hecho, al principio de los cinco años que duró este estudio se observó cierta tendencia a que aumentaran los episodios vasculares entre las mujeres que recibieron tratamiento. El seguimiento prolongado de este estudio tampoco demostró mayores beneficios en el grupo que recibió tratamiento. La parte del estudio Women’s Health Initiative (WHI) que utilizó un esquema similar de estrógenos combinados con progestágenos se suspendió por el peligro reducido pero significativo de episodios cardiovasculares, apoplejía y cáncer mamario. El componente del estudio WHI de estrógenos sin progestágenos (realizado en mujeres sin útero) se interrumpió temprano por el incremento en la frecuencia de accidentes vasculares cerebrales y porque no brindó protección contra infarto del miocardio o muerte por CHD durante el periodo de observación de siete años. El número excesivo de episodios cardiovasculares agudos en tales investigaciones quizá fue consecuencia de un incremento en la frecuencia de tromboembolia (cap. 413). Los médicos deben obtener información de las mujeres y comparar el peligro pequeño pero evidente de CHD con la combinación de estrógeno y progestágeno y compararlos con los beneficios que se obtienen en el cuadro de síntomas posmenopáusicos y en la osteoporosis y en tal decisión intervendrán preferencias personales. Los análisis después de haber concluido los estudios observacionales sugieren que con la estrogenoterapia en mujeres antes de la menopausia o en un punto cercano a ella, en comparación con las que participaron en WHI, se podrían obtener beneficios cardiovasculares. Por todo lo comentado, la fecha en relación con la menopausia, o la edad en que comience la estrogenoterapia, pudieran ser elementos que influyan en la proporción de riesgo/beneficio.

La ineficacia de la estrogenoterapia para disminuir el riesgo cardiovascular destaca la necesidad de redoblar la atención hacia los factores de riesgo modificables en mujeres. Los metaanálisis apoyan la eficacia de las estatinas para reducir los eventos cardiovasculares en mujeres como medida de prevención primaria, así como en aquellas que ya han experimentado un evento cardiovascular.

Alteración de la regulación de la coagulación o fibrinólisis

En último término, la trombosis es la causante de la complicación más grave de la aterosclerosis. La tendencia a formar trombos o a la lisis del coágulo una vez formado puede influir claramente en las manifestaciones de la aterosclerosis. El trombo provocado por la rotura del ateroma se rompe y la cicatrización posterior puede facilitar el crecimiento de la placa. Determinadas características individuales podrían influir en la trombosis o en la fibrinólisis, lo que les ha hecho merecedoras de atención como posibles factores de riesgo coronario. Por ejemplo, las concentraciones de fibrinógeno son proporcionales al riesgo coronario y proporcionan información sobre este último, con independencia del perfil de lipoproteínas.

La estabilidad de un trombo arterial depende del equilibrio entre los factores fibrinolíticos, como plasmina y los inhibidores del sistema fibrinolítico, como inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor). Los individuos con diabetes mellitus o síndrome metabólico tienen elevada la concentración plasmática de PAI-1 y esto problamente contribuye a incrementar el riesgo de episodios trombóticos. La Lp(a) (cap. 421) quizá modula la fibrinólisis y aunque los individuos con Lp(a) elevado tienen un mayor riesgo coronario.

El ácido acetilsalicílico reduce los episodios coronarios en varios contextos. En el capítulo 293 se describe el tratamiento de la cardiopatía isquémica estable con ácido acetilsalicílico. En el capítulo 294 se revisan las recomendaciones del tratamiento de los síndromes coronarios agudos con ácido acetilsalicílico y en el capítulo 446 se describe la función del ácido acetilsalicílico en la prevención de los episodios isquémicos cerebrales recurrentes. En la prevención primaria, los resultados de los estudios clínicos muestran que las dosis reducidas de ácido acetilsalicílico (de 81 mg una vez al día o 325 mg cada tercer día) disminuyen el riesgo de padecer el primer infarto del miocardio en varones. El reciente Women’ s Health Study (WHS) indicó que el consumo de ácido acetilsalicílico (100 mg cada tercer día) disminuía en 17% la frecuencia de accidentes vasculares cerebrales, pero no evitó el infarto del miocardio en mujeres. Las directrices actuales de la American Heart Association (AHA) recomiendan consumir ácido acetilsalicílico en dosis bajas (75 a 160 mg/día), en mujeres con elevado riesgo cardiovascular (≥20% de riesgo a 10 años), en varones con un riesgo a 10 años de CHD de 10% o mayor y en el caso de individuos que toleren ácido acetilsalicílico y que tienen enfermedad cardiovascular establecida pero sin contraindicaciones.

Inflamación

Cada vez hay más información clínica de que los indicadores de inflamación se correlacionan con el riesgo coronario. Por ejemplo, las variaciones en la concentración plasmática de proteína C reactiva (CRP), calculada por medio de un análisis altamente sensible (hsCRP), pronostica de manera prospectiva el riesgo de infarto de miocardio. Asimismo, la concentración de CRP se correlaciona con el desenlace de los pacientes con síndromes coronarios agudos. A diferencia de otros factores de riesgo, la CRP añade información de pronóstico a la que se deriva de los factores de riesgo establecidos, como los que se consideran en la puntuación de Framingham (fig. 291e-6). Estudios con distribución aleatorizada mendeliana no apoyan un papel causal de la CRP en la enfermedad cardiovascular. Por tanto, la CRP sirve como biomarcador validado del riesgo, pero es probable que no contribuya en forma directa en la patogenia.

Las elevaciones de los reactivos de la fase aguda como fibrinógeno y CRP reflejan la carga aterosclerótica global, no sólo los focos vasculares de inflamación. El tejido adiposo visceral libera citocinas proinflamatorias que estimulan la producción de CRP y podrían constituir un estímulo extravascular importante para el mayor nivel de marcadores inflamatorios en obesos y en personas con sobrepeso. Por tal razón, los niveles de CRP aumentan con el índice de masa corporal (BMI, body mass index) o el depósito de grasa visceral, valorado por estudios de imagen y la disminución ponderal aminora las concentraciones de CRP. Los agentes infecciosos también podrían generar estímulos inflamatorios vinculados con el riesgo cardiovascular. El tratamiento con estatinas probablemente reduce los eventos cardiovasculares en parte al debilitar los aspectos inflamatorios de la patogenia de la aterosclerosis. Por ejemplo, estudios clínicos con estatinas realizados en poblaciones para la prevención primaria (JUPITER) y prevención secundaria (PROVE-IT/TIMI-22), con análisis especificados con anterioridad demostraron que aquellos que lograban menores concentraciones de LDL y CRP tenían mejores resultados clínicos que aquellos que sólo alcanzaron una reducción ya sea de los marcadores inflamatorios o de las lipoproteínas aterógenas (fig. 291e-7). El efecto antiinflamatorio de las estatinas parece independiente de la reducción de LDL, porque estas dos variables se correlacionan mal en sujetos individuales en varios estudios clínicos.

Modificaciones del estilo de vida

La prevención de la aterosclerosis presenta un reto a largo plazo para todos los profesionales de la salud y para el personal de salud pública. Los médicos de manera individual y las organizaciones que proporcionan servicios de salud deben favorecer que el paciente optimice sus factores de riesgo antes de que se haga manifiesta la enfermedad aterosclerótica. La acumulación actual de riesgo cardiovascular en jóvenes en ciertas poblaciones minoritarias presenta una preocupación notable desde la perspectiva de salud pública.

Las ACC/AHA 2013 Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk se basan en revisiones estrictas. Pocas intervenciones en el estilo de vida han sido sometidas a valoraciones rigurosas en estudios clínicos con asignación al azar. Por tanto, estas guías reflejan un análisis juicioso de estudios observacionales cuidadosamente elegidos y de estudios de intervención que se basan principalmente en biomarcadores o puntos de valoración más que en resultados cardiovasculares “duros”. En el cuadro 291e-3 se resumen las recomendaciones para el estilo de vida de la ACC/AHA.

El plan asistencial para todos los pacientes que acuden al internista debe incluir medidas destinadas a valorar y reducir al mínimo el riesgo cardiovascular. Los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre riesgos sanitarios como el hábito de fumar y proporcionarles ayuda para abandonarlo. De igual forma, deben aconsejar a todos los pacientes sobre los hábitos dietéticos y de ejercicio prudentes para mantener el peso corporal ideal. Los National Institutes of Health (NIH) y la AHA han recomendado que como mínimo se realicen 30 min de actividad física moderada o intensa todos los días. La obesidad, especialmente la del patrón masculino con acumulación de grasa centrípeta o visceral, contribuye a los elementos del síndrome metabólico. Los médicos deben incitar a sus pacientes para que asuman la responsabilidad de cambiar las conductas relacionadas con los factores de riesgo modificables del desarrollo de aterosclerosis prematura. El asesoramiento concienzudo e información a los pacientes podrían evitar la necesidad de establecer medidas farmacológicas encaminadas a reducir el riesgo coronario.

Aspectos de la valoración de riesgos

El médico a veces se siente perplejo ante el número cada vez mayor de marcadores de riesgo coronario. Entre los que se miden en sangre periférica está el tamaño de las fracciones de las partículas de LDL y las concentraciones de homocisteína, Lp(a), fibrinógeno, CRP; PAI-1, mieloperoxidasa y con lipoproteína vinculada a fosfolipasa A₂, y la valoración de imágenes de aterosclerosis subclínica, entre otros. En términos generales, los datos de los estudios especializados aportan poca información adicional a la que se obtiene con el interrogatorio y la exploración física cuidadosos, en combinación con la cuantificación del perfil de lipoproteínas plasmáticas y la glucemia en ayunas. Las mediciones de hsCRP podrían demostrar una excepción en el punto de vista de su eficacia para predecir el riesgo, como una medición estandarizada y susceptible de reproducción con facilidad, relativa estabilidad en individuos con el paso del tiempo, capacidad para añadir información del riesgo descubierta por mediciones estándar como los componentes de la calificación de riesgo de Framingham y, de mayor importancia, la demostración en un estudio clínico a gran escala (JUPITER) de que el tratamiento puede reducir los eventos cardiovasculares en aquellos individuos que no parecían elegibles para los criterios tradicionales para la valoración del riesgo. La adición de información con respecto a los antecedentes familiares de aterosclerosis prematura (un indicador obtenido de susceptibilidad genética), junto con el marcador de inflamación hsCRP, permite corregir la clasificación del riesgo en individuos, en especial en aquellos cuyas calificaciones de Framingham los colocan en riesgo intermedio.

Los datos disponibles no apoyan el uso sistemático de estudios de imagen para detectar la enfermedad subclínica (p. ej., la medición del grosor de la íntima-media carotídeas, calcificación de arterias coronarias y uso de angiografías por tomografía computarizada de arterias coronarias [CTA]). El uso inapropiado de tales modalidades de imagen puede favorecer alarma excesiva en individuos asintomáticos y llevar a procedimientos diagnósticos y terapéuticos con penetración corporal de utilidad no demostrada para la aterosclerosis asintomática y cuando ocurren hallazgos incidentales. La aplicación amplia de tales modalidades para la detección está en espera de probar que los tratamientos dirigidos proporcionan beneficios clínicos.

Las 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk recomiendan el uso de nuevos marcadores de riesgo si persiste la duda después de la cuantificación del riesgo utilizando calculadoras para grupos de pacientes. Las guías establecen que los antecedentes familiares, hsCRP, depósito de calcio en arterias coronarias (CAC) o el índice tobillo/brazo (ABI) pueden considerarse para la toma de decisiones informadas sobre el tratamiento. Se desalienta la medición sistemática del grosor de la íntima-media carotídeas (CIMT) en la práctica clínica para la valoración del riesgo para el primer evento de ASCVD. A la fecha se desconoce si será de utilidad el empleo del riesgo del primer evento de ASCVD utilizando la apolipoproteína B (Apo B), enfermedad renal crónica, albuminuria o estado cardiorrespiratorio para la valoración del riesgo.

Los progresos en la genética humana son una promesa para la predicción del riesgo y para la individualización del tratamiento cardiovascular. Muchos reportes tempranos identificaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en posibles genes para el pronóstico del riesgo cardiovascular. La validación de tales marcadores genéticos de riesgo y respuesta a los fármacos en múltiples poblaciones a menudo han demostrado ser desalentadores. La era de GWAS ha llevado al descubrimiento de sitios de variaciones genéticas cuya reproducibilidad indicarían incremento del riesgo cardiovascular (p. ej., cromosoma 9p21). El advenimiento de la tecnología que permite una secuenciación del exoma o del genoma completo a bajo costo promete la identificación de nuevos objetivos terapéuticos, una reducción más precisa del riesgo y el desarrollo de medidas preventivas o terapéuticas de una forma más personalizada. Pese a esta promesa considerable, las calificaciones genéticas para la predicción del riesgo no han demostrado de manera consistente una mejoría en comparación con los algoritmos que utilizan herramientas más tradicionales.

A pesar de que la tasa de mortalidad coronaria mundial ajustada para la edad está disminuyendo, la mortalidad cardiovascular sigue aumentando por el envejecimiento de la población general y la disminución de las enfermedades infecciosas y la mayor prevalencia de los factores de riesgo en países desarrollados. Los retos para convertir la evidencia actual en hechos prácticos son enormes. Se debe aprender la manera de ayudar a los individuos a que adopten un estilo de vida saludable en una forma culturalmente apropiada y aprendan a utilizar las herramientas farmacológicas poderosas y crecientes de la forma más económica y eficaz. Algunos de los obstáculos para instaurar la prevención y tratamiento de la aterosclerosis basados en la evidencia actual son aspectos económicos, educativos, la conciencia de los médicos y apego terapéutico de los pacientes a los esquemas recomendados. Algunos de los objetivos en el campo del tratamiento de la aterosclerosis incluirán la aplicación más generalizada de guías basadas en la evidencia con respecto al control de los factores de riesgo y, cuando sea necesario, de la farmacoterapia.