Capítulo 320e: Trasplante pulmonar

El trasplante pulmonar es un método terapéutico para muchos pacientes con neumopatía no maligna, en etapa terminal; prolonga la supervivencia y mejora la calidad de vida en receptores elegidos de manera apropiada. Desde el año 1985 se han registrado más de 40 000 procedimientos en todo el mundo y desde el año 2009 se han reportado más de 3 000 trasplantes cada año.

Las indicaciones abarcan la gama de neumopatías, pero en ciertos aspectos la distribución de las indicaciones difiere entre los diferentes países. Con base en los datos internacionales agregados, las indicaciones más comunes en los últimos años incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), con cerca de 29%; fibrosis pulmonar idiopática (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis), con casi 28%, fibrosis quística (CF, cystic fibrosis), 16%; enfisema por deficiencia de α₁-antitripsina, 3.5% e hipertensión arterial pulmonar idiopática (IPAH) con casi 3%. Otras enfermedades incluidas en las principales indicaciones y los trasplantes de repetición representan casi 3% de los procedimientos.

La realización de trasplante se considera cuando se han agotado otras opciones terapéuticas y que el pronóstico del paciente mejore como consecuencia del procedimiento. Las tasas de supervivencia después de trasplante pueden compararse con índices pronósticos para la enfermedad del paciente, pero la evolución clínica de cada paciente debe integrarse en la valoración. Además, la calidad de vida es el principal motivo para trasplante en muchos pacientes y la posibilidad de considerar la supervivencia ajustada para la calidad de vida a menudo es atractiva incluso si la ventaja en la supervivencia misma parecida puede ser marginal.

En el cuadro 320e-1 se muestran las guías de consenso específicas para las enfermedades para referir a los pacientes a valoración y realizar el trasplante; tales guías están vinculadas con características clínicas, fisiológicas, radiográficas e histopatológicas que influyen en el pronóstico de las enfermedades respectivas. Los individuos elegibles para trasplante pulmonar también se estudian ampliamente en busca de enfermedades asociadas que podrían tener efectos adversos en el resultado. Los trastornos como la hipertensión sistémica, diabetes mellitus, reflujo gastroesofágico y osteoporosis son frecuentes; sin embargo, si no hay complicaciones y se tratan de manera adecuada, no descalificará al paciente para someterlo a trasplante. El límite superior de edad es de casi 70 años en la mayor parte de los centros hospitalarios, pero la mediana de edad de los receptores se ha incrementado de manera estable en la última década. En Estados Unidos, en el año 2009, 22% de los receptores tenía ≥65 años de edad.

Los motivos estándar de exclusión incluyen infección por VIH, hepatitis B activa crónica o hepatitis C, infección pulmonar o extrapulmonar no controlada o no susceptible de tratamiento, cáncer no susceptible de curación, tabaquismo activo, farmacodependencia o alcoholismo, mal estado físico irreversible, falta de apego al tratamiento médico crónico, enfermedades importantes o afecciones a otros órganos vitales (p. ej., corazón, hígado o riñón) y alteraciones psiquiátricas o psicosociales que podrían interferir de manera sustancial con el tratamiento después del trasplante. Otros problemas que pueden comprometer los resultados se consideran contraindicaciones relativas. Algunos problemas típicos son insuficiencia respiratoria dependiente de respirador mecánico, procedimientos quirúrgicos torácicos previos, obesidad y arteriopatía coronaria. Las infecciones crónicas con bacterias del género pseudomonas, Burkholderia, Aspergillus o micobacterias no tuberculosas resistentes al tratamiento con antibióticos son motivo de preocupación similar en algunos pacientes con insuficiencia cardiaca. El impacto potencial de éstos y de otros factores debe juzgarse en el contexto clínico para establecer de manera individual a los sujetos elegibles para trasplante.

Las políticas de ubicación de los órganos están influidas por factores médicos, éticos, geográficos y políticos con sistemas que varían de un país a otro. Sin importar el sistema, los posibles receptores se ubican en una lista de espera y deben ser compatibles para grupo sanguíneo y, en algunos sitios, contar con un donante con órganos de tamaño aceptable. La mayor parte de los pulmones se obtienen de donantes fallecidos después de muerte encefálica total (“muerte cerebral”), pero sólo 15 a 20% de los donantes de órganos con muerte cerebral cuentan con uno o dos pulmones disponibles para trasplante. Los pulmones de donantes después de muerte cardiaca se han utilizado en cantidades limitadas (cerca de 2% de los donantes de pulmones en Estados Unidos en el año 2009). En fecha reciente se ha utilizado la perfusión pulmonar ex vivo en algunos centros hospitalarios para valorar los pulmones de donante con riesgo marginal elevado para su implante con base en criterios estándar; si los resultados de las pruebas ex vivo son satisfactorias, estos pulmones se han trasplantado de manera exitosa.

En Estados Unidos, se utiliza un sistema de calificación para priorizar a los pacientes en la lista de espera. La calificación de ubicación de pulmones (LAS, lung allocation score) para un paciente se basa en el riesgo del paciente para fallecer durante un año de permanencia en la lista de espera y la probabilidad de que el paciente sobreviva después de un año del trasplante. La LAS varía de 0 a 100 y la prioridad para el trasplante se califica de las cifras más altas a las más bajas. El tipo de neumopatía y su gravedad afecta la LAS del paciente; los parámetros en LAS deben actualizarse cada dos años pero pueden enviarse para nuevo cálculo si cambia el estado del paciente. La LAS mediana para los individuos elegibles en la lista de espera suele ser cercana a 35, pero la LAS tiende a ser más elevada en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y CF que en pacientes con COPD e IPAH.

En Estados Unidos, la mediana de tiempo de espera para trasplante con este sistema es cercana a 135 días. La tasa general de muerte en la lista de espera es de casi 6.5%, pero la tasa de defunciones varía sustancialmente con el diagnóstico (p. ej., COPD, 3%; fibrosis pulmonar idiopática, 7%) y con el LAS (p. ej., 40 a 49, 7%; 50 a 59, 15%; ≥60, 25%). Las indicaciones para trasplante dependen no sólo de la prevalencia y la evolución de las diversas neumopatías, sino también de la LAS que típicamente se asocian con estas enfermedades. Mientras que los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática representan casi 20% de la lista de espera, corresponden a casi 34% de los receptores porque sus calificaciones suelen ser más elevadas que las de los pacientes con otras enfermedades.

El trasplante bilateral es obligatorio en casos de fibrosis quística y de otras formas de bronquiectasias por el riesgo de infección en el pulmón original residual, que podría impedir el trasplante de un pulmón único. Es obligado el trasplante cardiopulmonar en casos de síndrome de Eisenmenger con anomalías complejas que no pueden repararse con facilidad en combinación con el trasplante pulmonar y para la neumopatía y cardiopatía concomitantes en etapa terminal. Sin embargo, no es necesario el trasplante cardiaco para la cardiopatía pulmonar porque la función del ventrículo derecho se recupera cuando se normaliza la poscarga en la circulación pulmonar con el trasplante de pulmón.

El trasplante pulmonar unilateral o bilateral es una opción para otras enfermedades a menos que hayan consideraciones especiales, pero el trasplante bilateral se ha utilizado cada vez más para la mayor parte de las indicaciones. En fecha reciente, casi 65% de los procedimientos en Estados Unidos ha sido bilateral y cerca de 70% de los trasplantes por COPD, casi 55% se realizan por fibrosis pulmonar idiopática y alrededor de 95% de los realizados por IPAH en los registros internacionales han sido bilaterales.

El trasplante de lóbulo de donante vivo ha tenido utilidad limitada en el trasplante pulmonar en adultos y hoy en día rara vez se realiza. Se ha utilizado de manera predominante para adolescentes o adultos jóvenes con fibrosis quística y suele reservarse para pacientes que tienen poca probabilidad de sobrevivir mientras esperan por un órgano de donante fallecido.

En casi 55% de los centros hospitalarios se ha utilizado el tratamiento de inducción con globulina antilinfocítica y antagonistas del receptor de interleucina 2 y es tradicional el uso de un régimen inmunodepresor de mantenimiento con tres fármacos que incluya un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimo), antagonistas de la síntesis de purina (azatioprina o precursores de ácido micofenólico) y prednisona. Más tarde pueden sustituirse otros fármacos (p. ej., sirolimús) en el régimen por diversas razones. Es habitual la profilaxia para la neumonía por Pneumocystis jiroveci y contra la infección por citomegalovirus (CMV) y hongos, lo cual es parte de varios protocolos. La dosis de ciclosporina, tacrolimús o sirolimús se ajusta de acuerdo con las concentraciones en sangre. Todos estos fármacos se metabolizan en el sistema hepático del citocromo P450 y las interacciones con los fármacos que afectan esta vía pueden alterar de manera significativa su eliminación y concentraciones en sangre.

El tratamiento habitual se dirige a la vigilancia del aloinjerto, a la regulación del tratamiento inmunodepresor y a la detección rápida de problemas o complicaciones. El contacto regular con un coordinador de enfermería, la vigilancia por el médico y la realización de radiografía torácica, exámenes de sangre y espirometría son habituales y en algunos programas se utilizan vigilancias broncoscópicas periódicas. Si la recuperación ocurre sin complicaciones, rápidamente mejora la función pulmonar y se estabiliza en tres a seis meses después del trasplante. Más tarde, la variación en las mediciones espirométricas es baja y una reducción sostenida de ≥10 a 15% indica un problema potencial significativo.

Supervivencia

Los principales sistemas de registro publican tasas de supervivencia (cuadro 320e-2) y otros resultados de manera anual (www.ishlt.org; www.srtr.org). En el registro internacional, la semivida de supervivencia para receptores con fibrosis pulmonar idiopática es de 4.4 años; con IPAH de cinco años; con COPD de 5.3 años y con fibrosis quística de 7.5 años. Sin embargo, la edad y el procedimiento de trasplante han tenido un impacto significativo en los resultados. Para receptores de 18 a 59 años de edad, el promedio de supervivencia es de cinco a seis años, pero esta cifra disminuye a 4.4 años en pacientes de 60 a 65 años de edad y 3.6 años para aquellos de >65 años. Las tasas de supervivencia a más de 15 años han sido significativamente más elevadas después del trasplante bilateral que después del trasplante unilateral para casos de COPD, enfisema por deficiencia de α₁-antitripsina, fibrosis pulmonar idiopática e IPAH.

La principal fuente de mortalidad perioperatoria incluye complicaciones técnicas de la cirugía, disfunción primaria del injerto e infecciones. En el primer año son problemas comunes el rechazo agudo y la infección por CMV, pero estas complicaciones no suelen ser letales. Después del primer año, la mayor parte de las defunciones es ocasionada por rechazo crónico e infecciones no relacionadas con CMV.

Los factores de riesgo para la mortalidad se han analizado en los registros estadounidenses e internacionales. En estos análisis, los factores relacionados con incremento del riesgo de defunción, en especial en el primer año después del trasplante incluyen los siguientes: receptores hospitalizados al momento del trasplante; receptores que requieren uso de respirador mecánico, oxigenación con membrana extracorporal, fármacos inotrópicos o diálisis al momento del trasplante y receptores que son sometidos a un nuevo procedimiento de trasplante. Sin embargo, otros factores han contribuido también. El riesgo de mortalidad ha sido más elevado en centros que realizan menos de 20 a 30 trasplantes por año.

Función

Sin importar la enfermedad, el trasplante exitoso restablece de manera notable la función cardiopulmonar. Después del trasplante bilateral, las pruebas de función pulmonar suelen ser normales; después del trasplante unilateral aún es aparente una anomalía característica del pulmón enfermo residual. Las pruebas de esfuerzo formales por lo general demuestran alguna alteración en la tasa de trabajo máximo y la captación máxima de oxígeno, pero pocos receptores reportan limitación de las actividades cotidianas.

Calidad de vida

Hay mejoría en las calificaciones generales y de la calidad de vida relacionada con la salud. Con los perfiles multidimensionales, las mejorías se extienden a través de la mayor parte de los dominios y se mantienen de forma longitudinal a menos que se desarrollen complicaciones como rechazo crónico o de otro tipo. Otros problemas que afectan la calidad de vida incluyen falla renal y efectos secundarios de los fármacos.

Costos

El costo del trasplante depende del sistema de salud, de otras políticas sanitarias y de factores económicos que varían de un país a otro. En Estados Unidos en el año 2011, el costo promedio por un periodo de 30 días antes del trasplante pulmonar bilateral hasta 180 días después del alta de la hospitalización por trasplante fue de $797 300 dólares estadounidenses; el costo total incluye los siguientes cargos: la atención durante los 30 días previos al trasplante, $21 400; procuración de órganos, $90 300; hospitalización por el trasplante, $458 500; gastos médicos durante la hospitalización por el trasplante, $56 300; toda la atención hospitalaria y ambulatoria en los 180 días siguientes al alta, $142 600 y todos los fármacos que recibe el paciente de manera ambulatoria (incluidos los inmunodepresores) en los 180 días siguientes al alta, $28 200.

El trasplante pulmonar puede complicarse con diversos problemas (cuadro 320e-3). Además de los problemas singulares para el trasplante, los efectos secundarios y efectos tóxicos de los inmunodepresores pueden causar nuevos problemas médicos o agravar las enfermedades preexistentes.

Disfunción del injerto

La disfunción primaria del injerto (PGD), la lesión pulmonar aguda, es una manifestación de múltiples lesiones potenciales al órgano del donante que son inherentes al proceso de trasplante. La principal característica clínica son los infiltrados pulmonares difusos y la hipoxemia en las 72 h siguientes al trasplante; sin embargo, la presentación puede simular obstrucción venosa pulmonar, rechazo hiperagudo, edema pulmonar y neumonía.

La gravedad es variable y se ha establecido un sistema de clasificación estandarizado. Hasta 50% de los receptores de trasplante pulmonar puede tener algún grado de PGD y 10 a 20% padecen PGD grave. El tratamiento sigue los modelos convencionales de tratamiento de sostén para la lesión pulmonar aguda. En casos graves se ha utilizado la oxigenación con membrana extracorpórea y la inhalación de óxido nítrico; también se ha realizado un nuevo trasplante, pero cuando éste se realiza en los primeros 30 días a partir del primer procedimiento se acompaña de una tasa muy baja de supervivencia (casi 30% al primer año). La mayor parte de los receptores con PGD leve se recuperan, pero la tasa de mortalidad para PGD grave ha sido de casi 40 a 60%. La PGD también se asocia con apoyo más prolongado con el respirador mecánico en el periodo posoperatorio, mayor tiempo de estancia hospitalaria y en la unidad de cuidados intensivos, costos más elevados y morbilidad excesiva; la PGD grave es un factor de riesgo para el desarrollo ulterior de rechazo crónico (véase más adelante).

Complicaciones de las vías respiratorias

La irrigación sanguínea bronquial al pulmón del donante se interrumpe durante la procuración del órgano. La revascularización bronquial durante el trasplante es técnicamente factible en algunos casos, pero hoy en día no se practica ampliamente. En consecuencia, después del implante, el bronquio del donante depende del flujo sanguíneo bronquial retrógrado a partir de la circulación pulmonar y se encuentra vulnerable a la isquemia.

El espectro de problemas de las vías respiratorias incluye necrosis y dehiscencia de la anastomosis, formación de tejido desgranulación que cause obstrucción, estenosis de la anastomosis o bronquial y broncomalacia. La incidencia se encuentra en el intervalo de 7 a 18%, pero la tasa de mortalidad asociada ha sido baja. Estos problemas por lo general se manejan por vía broncoscópica con técnicas como el desbridamiento endoscópico simple, fotorresección con láser, dilatación con globo y colocación de endoprótesis bronquiales.

Rechazo

El rechazo es el principal factor en contra de las tasas de supervivencia a mediano y largo plazos. En esta respuesta inmunológica al reconocimiento de aloantígenos, participan las cascadas de inmunidad celular y humoral. El rechazo celular se ve afectado por interacciones con los linfocitos T con aloantígenos de donante, principalmente en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), mientras que el rechazo humoral es estimulado por anticuerpos contra los aloantígenos MHC de donante o posiblemente a antígenos diferentes a MHC en las células epiteliales o endoteliales.

El rechazo a menudo se clasifica como agudo o crónico sin tomar en consideración el mecanismo subyacente. El rechazo agudo es mediado por células y su incidencia es más elevada en los primeros seis a 12 meses después del trasplante. Por el contrario, el rechazo crónico surge de manera más tardía y en su patogenia contribuyen reacciones aloinmunitarias y fibroproliferativas no inmunitarias.

Rechazo celular agudo

Con los regímenes inmunodepresores actuales, casi 30 a 40% de los receptores experimenta rechazo agudo en el primer año. El rechazo celular agudo (ACR) puede cursar asintomático o manifestarse con síntomas o signos inespecíficos, que incluyen tos, febrícula, disnea, hipoxemia, estertores inspiratorios, infiltrados intersticiales y disminución de la función pulmonar; sin embargo, las manifestaciones clínicas no son fiables. El diagnóstico se confirma por biopsia trasbronquial que muestra infiltrados linfocíticos característicos alrededor de las arteriolas o bronquiolos y se utiliza un esquema histopatológico estandarizado para clasificar las biopsias.

La ACR mínima en las biopsias de vigilancia en un receptor clínicamente estable a menudo permanece sin tratamiento, pero los grados más elevados por lo general se tratan sin importar la situación clínica. El tratamiento por lo general incluye un ciclo corto de glucocorticoides en dosis elevadas y el ajuste del régimen inmunodepresor de mantenimiento. La mayor parte de los episodios responde a este método terapéutico; sin embargo, en ocasiones se requiere un tratamiento más intensivo para los episodios persistentes o recurrentes.

Rechazo crónico

Esta complicación es el principal impedimento para la supervivencia a largo plazo y es la causa de morbilidad sustancial por su impacto en la función pulmonar y en la calidad de vida. Desde el punto de vista clínico, el rechazo crónico se caracteriza por limitación fisiológica en el flujo de aire y desde el punto de vista histopatológico por bronquiolitis obliterante; esta alteración se conoce como síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS, bronchiolitis obliterans syndrome) para la detección de bronquiolitis obliterante y no es necesaria la confirmación histopatológica para el diagnóstico. Así, una vez que se han descartado otras causas de disfunción del injerto, el diagnóstico de BOS se basa principalmente en la disminución sostenida (≥20%) en el volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV₁), aunque disminuciones más pequeñas en FEV₁ (≥10%) o en la velocidad de flujo a mitad de la inspiración (FEF 25-75%) pueden indicar BOS. Se han estandarizado los criterios espirométricos para el diagnóstico y estadificación de bronquiolitis obliterante.

La prevalencia de BOS es cercana a 50% a los cinco años después del trasplante. El antecedente de ACR es el principal factor de riesgo, pero también se han implicado otras causas como PGD, neumonitis por CMV y otras infecciones respiratorias virales extrahospitalarias así como reflujo gastroesofágico. La BOS puede manifestarse de manera aguda e imitar bronquitis infecciosa o bien, manifestarse como una disminución insidiosa en la función pulmonar. Las radiografías clásicas por lo general permanecen sin cambios; la CT puede revelar perfusión pulmonar irregular, atrapamiento de aire, opacidades en vidrio despulido o bronquiectasias. La broncoscopia está indicada para descartar otras alteraciones, pero las biopsias transbronquiales identifican bronquiolitis obliterante en una pequeña parte de los casos.

La BOS por lo general se trata con incremento de los inmunodepresores, pero no existe un consenso con respecto al tratamiento. Las estrategias incluyen cambios en la farmacoterapia, lo que incluye la adición de azitromicina, globulina antilinfocítica, fotoféresis y radiación linfoide total. Aunque el tratamiento puede estabilizar la función pulmonar, los resultados generales de éste pueden ser desalentadores; la mediana de supervivencia después del inicio es de casi tres a cuatro años. Puede considerarse un nuevo trasplante si las circunstancias clínicas y otras enfermedades asociadas no son prohibitivas, pero las tasas de supervivencia han sido inferiores a las observadas en el trasplante primario.

Rechazo humoral

El consenso de la participación del rechazo mediado por anticuerpos aún se encuentra en evolución. El rechazo hiperagudo es causado por anticuerpos HLA preformados en el receptor, pero se reducen al mínimo mediante la detección de anticuerpos previos al trasplante asociados con reacciones de compatibilidad virtuales o directas con cualquier donante potencial. Hasta en 50% de los receptores se desarrollan anticuerpos HLA específicos del donante después del trasplante y su presencia se ha asociado con incremento en el riesgo de ACR y BOS y con los resultados en la supervivencia. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos por los cuales estos anticuerpos contribuyen a ACR y BOS. Se han definido criterios formales para el rechazo mediado por anticuerpos para el trasplante renal, pero pocos casos de trasplante pulmonar satisfacen tales criterios. No obstante, los episodios de disfunción aguda del aloinjerto pulmonar en ocasiones se han atribuido directamente a lesiones mediadas por anticuerpos. Si está indicado el tratamiento, posibles opciones incluyen plasmaféresis y la administración de inmunoglobulina IV, rituximab, bortezomib o eculizumab.

Infección

El aloinjerto pulmonar es en especial susceptible a la infección, que ha sido una de las principales causas de muerte en receptores. Además de la disminución de la respuesta inmunitaria por fármacos inmunodepresores, hay compromiso de otros mecanismos normales de defensa; el reflejo de la tos se encuentra disminuido y hay alteración de la eliminación mucociliar en el pulmón trasplantado. El espectro de infecciones incluye patógenos oportunistas y no oportunistas.

La bronquitis o neumonía bacterianas pueden ocurrir en cualquier momento, pero son muy comunes en el periodo perioperatorio. La bronquitis ocurre con frecuencia en receptores con BOS y a menudo la bacteria causal es Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.

La CMV es la causa más común de infección viral. Aunque puede ocurrir gastroenteritis, colitis y hepatitis, las principales enfermedades son la viremia por CMV y la neumonía por dicho virus. La mayor parte de los episodios ocurren en los primeros seis meses y el tratamiento con ganciclovir es eficaz a menos que se desarrolle resistencia. Otros virus extrahospitalarios, como el virus de la gripe (influenza), parainfluenza y virus sincitial respiratorio también contribuyen a las complicaciones respiratorias. Las infecciones micóticas más problemáticas son causadas por hongos del género Aspergillus. El espectro abarca colonización pulmonar simple, traqueobronquitis, aspergilosis pulmonar invasora y aspergilosis diseminada y el escenario clínico dicta el tratamiento.

Otras complicaciones

Otras complicaciones potenciales se mencionan en el cuadro 320e-3. Muchas de ellas se relacionan con los efectos secundarios o tóxicos de los fármacos inmunodepresores. El tratamiento de estos problemas médicos generales depende de prácticas clínicas, pero el entorno complejo del trasplante requiere la estrecha colaboración de una buena comunicación entre el personal de salud.