Capítulo 337: Trasplante en el tratamiento de la insuficiencia renal

El trasplante renal humano es el tratamiento preferido para la insuficiencia renal crónica avanzada. En todo el mundo se han realizado decenas de miles de estos procedimientos con más de 180 000 pacientes con trasplante de riñón funcional en Estados Unidos hoy en día. Cuando al principio, en el decenio de 1960, se utilizaron la azatioprina y prednisona como fármacos inmunodepresores los resultados con donantes familiares compatibles fueron mejores a los de donantes fallecidos: 75 a 90% en comparación con 50 a 60% de tasas de sobrevida del injerto a un año. En los decenios de 1970 y 1980, la tasa de éxito a un año para receptores de trasplante del donante fallecido a un año se incrementó de manera progresiva. A la fecha, la sobrevida a un año con injertos de donantes fallecidos es de 92%, y de 96% con injertos de donante vivo. Aunque ha habido mejoría en la sobrevida a largo plazo, no ha sido tan impresionante como la sobrevida a corto plazo y a la fecha la esperanza de vida “promedio” (t_1/2) de un injerto de donante vivo es de casi 20 años y el injerto de donante fallecido se acerca a 14 años.

Las tasas de mortalidad después de trasplante son más altas en el primer año y las relacionadas con la edad son de 2% para las edades de 18 a 34 años, 3% entre los 35 y 49 años y 6.8% para individuos de ≥50 a 60 años. Estas tasas se comparan favorablemente con las observadas en la población en diálisis crónica, incluso después del ajuste del riesgo para la edad, diabetes y estado cardiovascular. Aunque la pérdida de trasplante renal por rechazo agudo a la fecha es poco común, la mayor parte de los aloinjertos se pierden a tasas variables en un proceso crónico que consiste de fibrosis intersticial, atrofia tubular, vasculopatía y glomerulopatía, patogenia que se comprende de manera incompleta. En términos generales, con el trasplante, la mayoría de los pacientes tiene mejor estilo de vida y mayor esperanza de vida en comparación con aquellos que reciben tratamiento con diálisis.

En Estados Unidos, en el año 2011 hubo más de 11 835 trasplantes renales de donante fallecido y 5 772 de donante vivo, con una tasa de donantes fallecidos/vivos estable desde hace algunos años. El número de pacientes con nefropatía en etapa terminal (ESRD) se incrementa cada año y siempre hay carencia en el número de donante disponibles. Conforme se incrementa el número de pacientes con nefropatía en etapa terminal, la demanda de trasplantes renales continúa al alza. En el año 2011, hubo 55 371 adultos activos elegibles en lista de espera y se trasplantaron <18 000 pacientes. Este desequilibrio empeorará en los años por venir con incremento en las tasas esperadas de obesidad y diabetes en todo el mundo. En un intento por incrementar la utilización de riñones de donante fallecido y reducir las tasas de desecho de los órganos, se han desarrollado criterios ampliados para los riñones de donante y riñones de donante después de muerte cardiaca (cuadro 337-1). Tales criterios suelen utilizarse para pacientes de edad avanzada que se espera evolucionen mal con tratamiento con diálisis.

En el cuadro 337-2 se presentan los resultados generales del trasplante como la sobrevida de los injertos y de los pacientes. La sobrevida de los injertos a un año, es mayor para los receptores de donante vivos, probablemente porque estos injertos no sufren tanta lesión isquémica. Los fármacos más eficaces utilizados hoy en día para la inmunodepresión han equiparado casi el riesgo de rechazo del injerto en todos los pacientes durante el primer año. Sin embargo, a cinco y 10 años existe una reducción notable en la sobrevida en aquellos con riñones de donante fallecido.

SELECCIÓN DE LOS RECEPTORES

Existen pocas contraindicaciones absolutas para el trasplante renal. El procedimiento de trasplante requiere relativamente poca penetración corporal, ya que el órgano se coloca en la fosa iliaca sin penetrar en la cavidad peritoneal. Los receptores sin complicaciones perioperatorias, a menudo se dan de alta del hospital en excelentes condiciones en los cinco días siguientes a la operación.

Prácticamente todos los pacientes con ESRD que reciben un trasplante tienen una mayor esperanza de vida que aquellos con factores de riesgo compatibles que permanecen en diálisis. Aunque los pacientes diabéticos y los individuos de edad avanzada tienen tasas más elevadas de mortalidad que otros receptores de trasplante, su sobrevida mejora con el trasplante en comparación con aquellos que permanecen en diálisis. Los beneficios globales del trasplante como modalidad terapéutica imponen problemas éticos sustanciales para los creadores de políticas, como el número de riñones de individuos fallecidos disponibles, los cuales son insuficientes para satisfacer las necesidades actuales. El estándar actual de atención es que los pacientes elegibles para trasplante deben tener una esperanza de vida >5 años para ser incluidos en la lista de espera para órganos de donante fallecido; incluso para órganos de donante vivo, tales pacientes deben tener una esperanza de vida >5 años. Se ha establecido este estándar porque los beneficios del trasplante renal sobre la diálisis se observan sólo después del periodo perioperatorio, en el cual la tasa de mortalidad es mayor en pacientes trasplantados que en aquellos con diálisis con perfiles de riesgo comparables.

Todos los individuos elegibles deben someterse a una valoración amplia de riesgo/beneficio antes de ser aprobados para trasplante. En particular, como parte del estudio diagnóstico habitual de estos individuos se realizan los diagnósticos de arteriopatía coronaria susceptible de corrección, presencia de infección latente o de evolución lenta (VIH, hepatitis B o C, tuberculosis) y neoplasias. La mayor parte de los centros hospitalarios en los que se realiza trasplante consideran al sida y a la hepatitis activa como contraindicaciones absolutas para el trasplante por el elevado riesgo de infecciones oportunistas. Algunos centros hospitalarios están realizando trasplantes en individuos con hepatitis e incluso con infección por VIH bajo protocolos estrictos para determinar si los riesgos y beneficios favorecen el trasplante sobre la diálisis.

Entre las escasas contraindicaciones “inmunológicas” absolutas para el trasplante se encuentra la presencia de anticuerpos contra el riñón del donante al momento del trasplante programado, lo que podría causar rechazo hiperagudo. Estos anticuerpos nocivos incluyen anticuerpos naturales contra antígenos de los grupos sanguíneos ABO y anticuerpos contra el antígeno leucocítico humano (HLA) clase I (A, B, C) o clase II (DR). Estos anticuerpos se descartan de manera sistemática con la detección apropiada de la compatibilidad ABO del paciente y con reacciones cruzadas citotóxicas directas de suero del individuo elegible para trasplante con linfocitos del donante.

Un criterio importante para la selección de donante para aloinjerto renal es la compatibilidad de antígenos HLA del complejo génico de histocompatibilidad mayor (cap. 373e). Cada especie de mamífero posee una región cromosómica que codifica los antígenos de trasplante mayores y esta región que se encuentra en el cromosoma 6 del ser humano se conoce como HLA.

Los antígenos HLA clásicamente se han definido por técnicas serológicas, pero cada vez se utilizan con mayor frecuencia métodos para definir secuencias específicas de nucleótidos en el DNA. Otros antígenos “menores” pueden desempeñar funciones cruciales, además de los grupos sanguíneos ABH(O) y los antígenos endoteliales, que no se comparten con los linfocitos. El sistema Rh no se expresa en los injertos de tejidos. La evidencia para la designación de HLA como la región genética que codifica los principales antígenos para el trasplante proviene de la tasa de éxito en donantes vivos relacionados de trasplante renal y de médula ósea, con mejores resultados en gemelos con HLA idéntico. Sin embargo, en 5% de los aloinjertos renales con HLA idéntico ocurre rechazo, a menudo en las primeras semanas después del trasplante. Tales fracasos representan estados de sensibilización previa a antígenos diferentes a HLA. Los antígenos menores diferentes a HLA son relativamente débiles cuando se encuentran al inicio y por tanto, son susceptibles de supresión con el tratamiento inmunodepresor convencional. Sin embargo, una vez que ha ocurrido el cebado, las respuestas secundarias son mucho más resistentes al tratamiento.

Pueden ser donantes fallecidos o donantes voluntarios vivos. Cuando el donante es un familiar de primer grado, la tasa de sobrevida de los injertos a un año es 5 a 7% mayor que para aquellos con injertos de donante fallecido. Las tasas de sobrevida a cinco años aún favorecen a los familiares con compatibilidad parcial (incompatibilidad 3/6 HLA) sobre los donantes cadavéricos elegidos al azar. Además, los donantes vivos proporcionan la ventaja de la disponibilidad inmediata. Para los donantes vivos y fallecidos los resultados a cinco años son malos si existe una incompatibilidad completa de HLA (6/6).

La tasa de sobrevida para aloinjertos renales de donantes vivos no relacionados es tan alta como la de los trasplantes renales cadavéricos con HLA perfectamente compatible y comparable con los riñones de un familiar. Estos resultados probablemente sean consecuencia del corto tiempo de isquemia en frío y del cuidado adicional para documentar la función y estado renales del donante antes de realizar el procedimiento con un donante vivo no relacionado. En Estados Unidos es ilegal vender órganos para trasplante.

Los donantes vivos voluntarios deben ser estudiados en busca de cualquier enfermedad que pudiera causar morbilidad y mortalidad después del trasplante. Existen preocupaciones sobre los riesgos potenciales del donante voluntario de riñón de insuficiencia renal prematura después de varios años de incremento del flujo sanguíneo y la hiperfiltración por nefrona en el riñón residual. En la vigilancia de donantes a corto plazo, existen pocos reportes del desarrollo de hipertensión, proteinuria e incluso lesiones de esclerosis focal segmentaria. También se debe considerar el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 en un miembro de la familia que es un donante potencial para un paciente con insuficiencia renal por diabetes. Se realiza medición de anticuerpos contra insulina y contra las células de los islotes pancreáticos y deben realizarse pruebas de tolerancia a la glucosa en tales donantes, a fin de descartar un estado prediabético. A los donantes se les realiza arteriografía renal selectiva para descartar la presencia de arterias renales múltiples o anómalas, porque los procedimientos quirúrgicos se dificultan y el tiempo de isquemia del riñón trasplantado es más prolongado cuando existen anomalías vasculares. Los cirujanos de trasplante hoy en día utilizan métodos laparoscópicos para aislar y extirpar el riñón del donante vivo. Esta operación tiene la ventaja de cicatrices quirúrgicas menos evidentes y menor traumatismo a los tejidos, por lo que los donantes sometidos a procedimientos laparoscópicos tienen estancia hospitalaria sustancialmente más breve y menos molestias que aquellos sometidos a cirugía tradicional.

Los donantes cadavéricos no deben padecer enfermedades malignas, hepatitis y VIH por la posible transmisión al receptor, aunque hay interés creciente para realizar trasplante de órganos en individuos positivos para hepatitis C y VIH. Existe incremento en el riesgo de falla del injerto cuando el donante es de edad avanzada o tiene insuficiencia renal y cuando el riñón tiene un periodo prolongado de isquemia y almacenamiento.

En Estados Unidos existe un sistema de coordinación nacional, de apoyo a la ubicación y análisis de resultados para el trasplante renal, conocido como Organ Procurement Transplant Network. Es posible extirpar los riñones de donante fallecido y conservarlos hasta por 48 h con perfusión pulsátil en frío o con el lavado y enfriamiento vasculares. Este método permite el tiempo adecuado de resolución de problemas de tipificación, reacciones cruzadas, transporte y selección.

SENSIBILIZACIÓN PREVIA

Una reacción cruzada citotóxica positiva de suero del receptor con linfocitos T del donante indica la presencia de anticuerpos preformados específicos del donante contra anticuerpos HLA clase I y suelen predecir un evento de vasculitis aguda que se conoce como rechazo hiperagudo. Este resultado, junto con la incompatibilidad ABO, representan la única contraindicación inmunológica absoluta para el trasplante renal. En fecha reciente, más laboratorios de tipificación de tejidos han cambiado a análisis de compatibilidad basadas en citometría de flujo, la cual detecta la presencia de anticuerpos contra HLA que no se detectan necesariamente en los análisis de reacciones cruzadas citotóxicas y que podría no representar una contraindicación absoluta para el trasplante. Las fuentes conocidas de tal sensibilización son transfusión sanguínea, antecedente de trasplante, embarazo, vacunación e infección. Los pacientes sometidos a diálisis a menudo muestran títulos fluctuantes de anticuerpos y variación en los patrones de especificidad. Al momento de la asignación de un riñón cadavérico, se realizan pruebas cruzadas con al menos una muestra de suero. En consecuencia, se realizan la especificidad de los anticuerpos analizados previamente y de las reacciones cruzadas adicionales. La citometría de flujo detecta la unión de anticuerpos contra HLA del suero del paciente que será sometida a trasplante en los linfocitos del receptor. Esta prueba de alta sensibilidad es útil para evitar el rechazo acelerado y a menudo intratable de los injertos en etapa temprana en pacientes que reciben un segundo o tercer trasplante.

Para los propósitos de las reacciones cruzadas, los linfocitos T del donante, que expresan antígenos de clase I pero no de clase II, se utilizan como objetivo para la detección de anticuerpos contra clase I (HLA-A y B) que se expresan en todas las células nucleadas. Los anticuerpos preformados contra los antígenos de clase II (HLA-DR y DQ) del donante también conllevan un riesgo elevado de pérdida del injerto, en particular en receptores que han sufrido la pérdida temprana de un trasplante renal previo. Los linfocitos B, que expresan antígenos de clases I y II se utilizan como objetivo en estos estudios.

Se han descrito algunos antígenos que no pertenecen a HLA cuya expresión está restringida al endotelio e inmunocitos, pero no se ha establecido bien su relevancia. Un grupo de antígenos de histocompatibilidad menor no desencadenan la producción de anticuerpos y la sensibilización de sus antígenos es detectable sólo por los linfocitos T citotóxicos, un análisis demasiado problemático para su uso sistemático.

La desensibilización antes del trasplante, mediante la reducción de las concentraciones de anticuerpos contra el donante utilizando plasmaféresis y la administración de inmunoglobulinas o bien, ambos métodos, se han utilizado para reducir el riesgo de rechazo hiperagudo después de trasplantes.

Los mecanismos efectores celular y humoral participan en el rechazo al trasplante renal. El rechazo por mecanismos celulares es mediado por linfocitos que responden a los antígenos HLA expresados en el órgano. Los linfocitos CD4+ responden a la incompatibilidad de clase II (HLA-DR) mediante la proliferación y liberación de citocinas proinflamatorias lo que incrementa la respuesta proliferativa del sistema inmunitario. Los precursores de linfocitos citotóxicos CD8+ responden principalmente a los antígenos de clase I (HLA-A y B) y maduran en células efectoras citotóxicas que causan daño orgánico a través del contacto directo y lisis de las células del donante. La activación plena de los linfocitos T requiere que los aloantígenos se unan a los receptores de linfocitos T presentados por moléculas HLA propias o del donante (presentación indirecta y directa, respectivamente), pero también participan moléculas coestimuladoras como CD28 en los linfocitos T y los ligandos CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígeno (fig. 337-1). La señalización a través de estas vías induce la activación de la actividad de cinasa de la calcineurina, que a su vez activa los factores de transcripción que ocasionan la regulación ascendente de múltiples genes, lo que incluye el sitio efector de rapamicina (TOR) para inducir la proliferación celular en forma autocrina. Existe evidencia de que los antígenos que no pertenecen a HLA también pueden participar en los episodios de rechazo del trasplante renal. Los receptores que reciben un riñón de gemelos idénticos en HLA pueden tener episodios de rechazo y requieren tratamiento de inmunodepresión de mantenimiento. Se han documentado antígenos diferentes a HLA, como el sistema de antígenos específicos para células endoteliales, polimorfismo limitado y antígenos tubulares, que actúan como objetivo de las respuestas de rechazo humoral o celular, respectivamente.

El tratamiento inmunodepresor, como se encuentra disponible a la fecha, por lo general suprime todas las respuestas inmunitarias, incluidas aquellas dirigidas contra bacterias, hongos o incluso células tumorales malignas. En términos generales, todos los fármacos de utilidad clínica son más selectivos a las respuestas inmunitarias primarias que a las de memoria. Los fármacos que suprimen la respuesta inmunitaria clásicamente se dividen en fármacos de inducción y de mantenimiento y se revisan en los siguientes párrafos. Los fármacos que a la fecha se utilizan en la clínica se mencionan en el cuadro 337-3.

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

Actualmente, éste se administra a la mayor parte de receptores de trasplante renal en Estados Unidos al momento del trasplante para reducir el riesgo de rechazo agudo temprano y disminuir o eliminar el uso de esteroides o inhibidores de la calcineurina y sus efectos tóxicos asociados. El tratamiento de inducción consiste de anticuerpos que podrían ser monoclonales, policlonales y que pueden ocasionar o no disminución en el número de células.

Fármacos que disminuyen el número de células

Los linfocitos humanos periféricos, timocitos o los linfocitos provenientes de fístulas del conducto torácico o del bazo se inyectan en caballos, conejos o cabras para producir suero antilinfocítico, a partir del cual se separa la fracción globulínica, dando origen a globulina antitimocítica. Estos anticuerpos policlonales inducen reducción en el número de linfocitos y pueden pasar varios meses para que se recupere el sistema inmunitario.

Los anticuerpos monoclonales contra subgrupos definidos de linfocitos ofrecen una forma más precisa y estandarizada de tratamiento. Alemtuzumab es una proteína dirigida contra CD52, que tiene distribución amplia en las células inmunitarias como linfocitos B y T, linfocitos citolíticos naturales, macrófagos y algunos granulocitos.

Fármacos que no disminuyen el número de células

Otro método de tratamiento más selectivo se dirige a la cadena alfa de 55 kDa del receptor de IL-2, que se expresa en los linfocitos T y que han sufrido activación reciente. Este método se utiliza como profilaxia para el rechazo agudo en el periodo inmediato después del trasplante y es eficaz para reducir la tasa de rechazo agudo temprano con pocos efectos secundarios.

El siguiente paso en la evolución de esta estrategia terapéutica, que ya se ha logrado en el corto plazo en un número pequeño de pacientes compatibles desde el punto de vista inmunitario, consiste en la eliminación de todo el tratamiento inmunodepresor de mantenimiento.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

Todos los pacientes sometidos a trasplante renal deben recibir tratamiento inmunodepresor de mantenimiento, excepto los gemelos idénticos. La combinación utilizada más a menudo es el tratamiento triple con prednisona, un inhibidor de la calcineurina y un antimetabolito; los inhibidores de TOR de mamífero (mTOR) pueden sustituir uno de los dos últimos fármacos. En fecha reciente, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó un nuevo anticuerpo antagonista coestimulador, belatacept, como una nueva estrategia para prevenir la toxicidad a largo plazo con inhibidores de la calcineurina.

Antimetabolitos

La azatioprina es un análogo de la mercaptopurina que hace dos decenios era la base del tratamiento inmunodepresor en seres humanos, pero cuyo uso ha disminuido con la aparición de fármacos más eficaces. Este fármaco puede inhibir la síntesis de DNA, RNA o de ambos. La azatioprina se administra en dosis de 1.5 a 2 mg/kg por día. La reducción en la dosis es necesaria porque causa leucopenia y en ocasiones trombocitopenia. Las cantidades excesivas de azatioprina también pueden ocasionar ictericia, anemia y alopecia. Si es esencial administrar de manera simultánea alopurinol, debe reducirse la dosis de azatioprina. Como la inhibición de la xantina oxidasa retrasa su desdoblamiento, debe evitarse esta combinación.

El micofenolato mofetilo o el micofenolato sódico se metabolizan a ácido micofenólico, que se utiliza en lugar de la azatioprina en la mayor parte de los centros hospitalarios. Tiene un mecanismo de acción similar y toxicidad gastrointestinal leve, pero produce supresión de la médula ósea. Su ventaja es su mayor potencia para evitar o corregir el rechazo.

Esteroides

Los glucocorticoides son fármacos auxiliares importantes en el tratamiento inmunodepresor. Entre todos los fármacos empleados, la prednisona tiene el efecto más fácil de valorar y en dosis elevadas suele ser eficaz para la corrección del rechazo. En términos generales, se administran 200 a 300 mg de prednisona inmediatamente antes o al momento del trasplante y la dosis se reduce a 30 mg en el lapso de una semana. Los efectos secundarios de los glucocorticoides, en particular la alteración de la cicatrización de las heridas y la predisposición a las infecciones hace deseable la reducción gradual de la dosis tan pronto como sea posible en el periodo posoperatorio inmediato. Muchos centros hospitalarios cuentan con protocolos para la interrupción temprana o incluso evitar la administración de esteroides por los efectos a largo plazo sobre el hueso, piel y metabolismo de la glucosa. Para el tratamiento del rechazo agudo, se administra metilprednisolona en dosis de 0.5 a 1 g por vía IV inmediatamente después del diagnóstico de rechazo, el cual se continúa cada 24 h por tres días. Tales dosis no son eficaces en el rechazo crónico. Los pacientes cuya función renal se encuentra estable después de seis meses o un año, por lo general no requieren dosis elevadas de prednisona; la dosis de mantenimiento es de 5 a 10 mg por día. El principal efecto de los esteroides es la prevención de la liberación de IL-6 e IL-1 por los monocitos y macrófagos.

Inhibidores de la calcineurina

La ciclosporina es un péptido micótico con actividad inmunodepresora potente. Actúa en la vía de la calcineurina para antagonizar la transcripción de mRNA para IL-2 y de otras citocinas proinflamatorias, con lo que inhibe la proliferación de linfocitos T. Aunque trabaja sola, la ciclosporina es más eficaz en combinación con glucocorticoides y micofenolato. Los resultados clínicos con decenas de miles de trasplantes renales han sido impresionantes. Entre sus efectos tóxicos (nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hirsutismo, temblor, hiperplasia gingival, diabetes), sólo la nefrotoxicidad es un problema grave de tratamiento y se revisa con mayor detalle más adelante.

El tacrolimús (denominado antes como FK506) es un macrólido micótico que tiene el mismo mecanismo de acción que la ciclosporina y el mismo perfil de efectos secundarios; sin embargo, no produce hirsutismo o hiperplasia gingival. Con el tacrolimús es más común la aparición de diabetes mellitus de novo. El fármaco se utilizó por primera vez en el trasplante hepático y puede sustituir por completo a la ciclosporina o como alternativa en pacientes sometidos a trasplante renal cuyo rechazo se controla mal con ciclosporina.

Inhibidores de mTOR

El sirolimús (antes denominado rapamicina) es otro macrólido micótico con diferente mecanismo de acción; inhibe la vía de señalización del factor de crecimiento de los linfocitos T, evitando la respuesta a IL-2 y otras citocinas. Puede utilizarse sirolimús en combinación con ciclosporina o tacrolimús o con ácido micofenólico para evitar el uso de inhibidores de la calcineurina.

El everolimús es otro inhibidor de mTOR con mecanismo de acción similar al sirolimús, pero con mejor biodisponibilidad.

Belatacept

Es una proteína de fusión que se une a un ligando coestimulador (CD80 y CD86) presente en las células presentadoras de antígeno, que causa la interrupción de su unión a CD28 en los linfocitos T. Esta inhibición ocasiona anergia de los linfocitos T y apoptosis. La FDA aprobó belatacept para receptores de trasplante renal y se administra una vez al mes en goteo intravenoso.

En las 48 h siguientes a la cirugía debe realizarse hemodiálisis adecuada y cuidar que las concentraciones séricas de potasio no se eleven de manera notable, a fin de evitar la aparición de arritmias cardiacas transoperatorias. La diuresis que a menudo ocurre en el posoperatorio se vigila cuidadosamente. En algunos casos podría ser abundante, lo que refleja la incapacidad de los túbulos isquémicos para regular la excreción de sodio y agua; con grandes volúmenes de orina pueden ocurrir grandes pérdidas de potasio. Los pacientes con uremia más crónica tienen exceso de líquido extracelular y es útil conservar el volumen de líquidos expandido en el periodo posoperatorio inmediato. La necrosis tubular aguda (ATN, acute tubular necrosis) por isquemia puede causar oliguria inmediata o puede aparecer después de un periodo corto inicial de función del injerto. La recuperación por lo general ocurre en tres semanas, aunque se han reportado periodos de hasta seis semanas. Es común que se añada necrosis tubular aguda al rechazo y el diagnóstico diferencial puede ser difícil sin biopsia del injerto. El tratamiento con ciclosporina prolonga la ATN y en algunos pacientes no ocurre la diuresis hasta que se reduce la dosis de manera drástica. Muchos centros evitan iniciar la ciclosporina durante los primeros días, utilizando globulina antilinfocítica (LG, antilymphocyte globulin) o anticuerpos monoclonales junto con ácido micofenólico y prednisona hasta que se restablece la función renal. En la figura 337-2 se ilustra un algoritmo seguido por muchos centros de trasplante para el tratamiento temprano después del trasplante de receptores con riesgo alto o bajo de disfunción renal temprana.

EPISODIO DE RECHAZO

El diagnóstico temprano de rechazo permite el inicio oportuno del tratamiento para conservar la función renal y evitar daño irreversible. La evidencia clínica de rechazo rara vez se caracteriza por fiebre, hinchazón y dolor sobre el sitio del aloinjerto. El rechazo puede manifestarse sólo con incremento en las concentraciones séricas de creatinina con o sin reducción en el volumen urinario. El objetivo debe ser descartar otras causas de deterioro funcional.

La ecografía Doppler es útil para detectar los cambios en la vasculatura renal y en el flujo sanguíneo renal. Rara vez ocurre trombosis de la vena renal; puede ser reversible si es causada por factores técnicos y la intervención es oportuna. El diagnóstico ecográfico es el procedimiento preferido para descartar obstrucción urinaria o confirmar la presencia de acumulación perirrenal de orina, sangre o linfa. Un incremento en las concentraciones séricas de creatinina es un marcador tardío de rechazo, pero puede ser el único signo. Son necesarios los nuevos biomarcadores para la detección temprana sin penetración corporal de rechazo del aloinjerto.

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimús) tienen un efecto vasoconstrictor de la arteriola aferente en el riñón y pueden producir lesión vascular e intersticial permanentes después del tratamiento sostenido con dosis elevadas. Esta acción causa deterioro en la función renal, la cual es difícil de diferenciar del rechazo sino se realiza una biopsia renal. La fibrosis intersticial, vacuolización tubular isométrica y engrosamiento de las paredes arteriales sugieren este efecto secundario, pero no es diagnóstica. Por tanto, si no se detecta rechazo en la biopsia, la concentración sérica de creatinina puede responder a la reducción en la dosis. Sin embargo, si hay actividad de rechazo en la biopsia, está indicado el tratamiento apropiado. El primer episodio de rechazo suele tratarse con la administración IV de metilprednisolona, 500 a 1 000 mg/día por tres días. La incapacidad para responder es indicación para el tratamiento con anticuerpos, por lo general con globulina antitimocítica.

La evidencia de lesión mediada por anticuerpos se presenta cuando se detecta lesión y depósito del componente c4d del complemento marcado con fluorescencia. Esto suele acompañarse de la detección de anticuerpos en la sangre del receptor. El pronóstico es malo y está indicado el uso intensivo de plasmaféresis, administración de inmunoglobulina, anticuerpos monoclonales contra CD20 (rituximab) dirigidos a los linfocitos B, bortezomib para anticuerpos dirigidos a células plasmáticas y eculizumab para inhibir el complemento.

PROBLEMAS DE TRATAMIENTO

El cuadro 337-4 muestra el tiempo típico después del trasplante cuando ocurre la mayor parte de las infecciones oportunistas comunes. La profilaxia para el citomegalovirus (CMV) y neumonía por P. jiroveci se administra por seis a 12 meses después del trasplante.

Los signos y síntomas de infección pueden ocultarse o distorsionarse. La fiebre sin una causa obvia es común y sólo después de unos cuantos días o semanas puede volverse aparente el origen viral o micótico. Las infecciones bacterianas son más comunes durante el primer mes después del trasplante. Se hace énfasis en la importancia de los hemocultivos en tales pacientes, porque son comunes las infecciones sistémicas sin un origen evidente. De particular riesgo son las lesiones pulmonares de aparición rápida, que pueden ocasionar la muerte en cinco días a partir de su inicio. Cuando las lesiones se tornan aparentes, deben interrumpirse los fármacos inmunodepresores, con excepción de las dosis de mantenimiento de prednisona.

Los procedimientos diagnósticos intensivos, como la biopsia transbronquial y a pulmón abierto, a menudo están indicados. En el caso de infecciones por P. jiroveci (cap. 244), el tratamiento preferido consiste en trimetoprim con sulfametoxazol (TMP-SMX); se ha utilizado anfotericina B de manera eficaz en las infecciones micóticas sistémicas. Es muy eficaz la profilaxia contra P. jiroveci con dosis diarias o alternas de TMP-SMX en dosis bajas. La afección de la orofaringe con Candida (cap. 240) puede tratarse con nistatina local. Las infecciones micóticas invasoras requieren tratamiento con fármacos sistémicos como fluconazol. En infecciones micóticas resistentes al fluconazol puede ser eficaz la anfotericina A en dosis pequeñas (total 300 mg) en un periodo de dos semanas. Los antibióticos macrólidos, en especial ketoconazol y eritromicina y algunos antagonistas de los conductos de calcio (diltiazem, verapamilo) compiten con los inhibidores de calcineurina por el catabolismo en el citocromo P450 y causan aumento de las concentraciones de los fármacos inmunodepresores. Los analépticos, como el difenilhidantoinato y la carbamazepina incrementan el catabolismo, ocasionando dosis bajas. También ocurren infecciones por Aspergilosis (cap. 241), Nocardia (cap. 199) y en especial por CMV (cap. 219).

El CMV es un DNAvirus común y peligroso en pacientes trasplantados. Por lo general no aparece hasta el final del primer mes después del trasplante. La infección activa por CMV en ocasiones se asocia o se confunde, con episodios de rechazo. Los pacientes con mayor riesgo para enfermedad grave por CMV son aquellos con anticuerpos contra CMV que reciben un injerto de un donante con anticuerpos positivos contra el virus (mortalidad de 15%). El valganciclovir es una forma oral de ganciclovir, es rentable y tiene biodisponibilidad oral, que ha demostrado ser eficaz para la profilaxia y tratamiento de la enfermedad por CMV. El diagnóstico temprano en un paciente con fiebre con sospecha clínica de enfermedad por CMV puede establecerse al determinar la carga viral de CMV en sangre. El incremento de los anticuerpos IgM contra CMV también es diagnóstico. Los cultivos de CMV de sangre pueden ser menos sensibles. La invasión hística de CMV es común en el tubo digestivo y en pulmones. La retinopatía por CMV ocurre de manera tardía en la evolución de la enfermedad, si no se trata. También está indicado el tratamiento de la enfermedad activa por CMV con valganciclovir. En muchos pacientes con respuesta inmunitaria contra CMV, la reactivación viral puede ocurrir con los regímenes mayores de inmunodepresión.

Los virus del grupo del polioma (BK, JC, SV40) son otra clase de DNAvirus que permanecen inactivos en los riñones y que pueden sufrir activación por la inmunodepresión. Cuando ocurre reactivación con BK, hay 50% de probabilidad de fibrosis progresiva y pérdida del injerto en un año por reactivación del virus. El riesgo de infección se asocia con el grado general de inmunodepresión más que con los fármacos inmunodepresores utilizados. La biopsia renal es necesaria para el diagnóstico. Se han observado resultados variables con leflunomida, cidofovir y antibióticos del grupo de las quinolonas (que son eficaces contra la helicasa del polioma), pero es más importante reducir la carga de inmunodepresores.

Las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides son bien conocidas, incluyen hemorragia de tubo digestivo, alteración de la cicatrización de las heridas, osteoporosis, diabetes mellitus, formación de cataratas y pancreatitis hemorrágica. El tratamiento de la ictericia inexplicada en pacientes sometidos a trasplante incluye la interrupción o reducción de los fármacos inmunodepresores si se sospecha hepatitis o farmacotoxicidad. El tratamiento en tales circunstancias a menudo no ocasiona rechazo del trasplante, al menos por varias semanas. El aciclovir es eficaz en el tratamiento de las infecciones por virus del herpes simple.

LESIONES CRÓNICAS EN RIÑONES TRASPLANTADOS

Aunque la sobrevida del trasplante a un año es excelente, la mayor parte de los receptores experimenta una disminución progresiva en la función renal con el paso del tiempo. La disfunción crónica del trasplante renal puede ser causada por enfermedad recurrente, hipertensión, nefrotoxicidad por ciclosporina o tacrolimús, rechazo inmunitario crónico, glomerulosclerosis focal secundaria o una combinación de estas fisiopatologías. A menudo se encuentran cambios vasculares crónicos con proliferación de la íntima e hipertrofia de la media. El control de la hipertensión sistémica e infrarrenal con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI) parece tener influencia beneficiosa en la tasa de progresión de la disfunción crónica del trasplante renal. La biopsia renal puede diferenciar el rechazo celular subagudo de la enfermedad recurrente o de la esclerosis focal secundaria.

La incidencia de tumores en pacientes con tratamiento de inmunodepresión es de 5 a 6%, casi 100 veces mayor que en la población general de edad similar. Las lesiones más comunes son el cáncer de piel y de los labios y el carcinoma in situ del cuello uterino, así como los linfomas, como el linfoma no hodgkiniano. El riesgo se incrementa en proporción con la carga total de inmunodepresores administrados y el tiempo transcurrido desde el trasplante. Es necesaria la vigilancia del cáncer cutáneo y cervicouterino.

OTRAS COMPLICACIONES

Los pacientes de trasplante renal y en diálisis crónica tienen mayor incidencia de muerte por infarto miocárdico y apoplejía que la población general, lo que es en particular cierto en diabéticos. Los factores que contribuyen comprenden el uso de glucocorticoides, de sirolimús y la hipertensión. Los pacientes receptores de trasplante renal tienen mayor prevalencia de arteriopatía coronaria y enfermedad vascular periférica. El porcentaje de defunciones por estas causas se ha incrementado con lentitud al igual que el número de pacientes diabéticos trasplantados y conforme se incrementa el promedio de edad de los receptores de trasplante. Más de 50% de la mortalidad de receptores de trasplantes se atribuye a enfermedades cardiovasculares. Además del control estricto de la presión arterial y de las concentraciones de lípidos en sangre, una parte importante del tratamiento consiste en la vigilancia estrecha de los pacientes para indicaciones de tratamiento médico o intervenciones quirúrgicas adicionales.

La hipertensión puede ser causada por 1) la enfermedad del riñón original; 2) actividad de rechazo en el trasplante; 3) estenosis de la arteria renal si se realizó una anastomosis termino-terminal en una rama de la arteria iliaca; 4) toxicidad por inhibidores de la calcineurina, complicación que puede mejorar con la reducción en las dosis. Los inhibidores de la ACE pueden ser útiles, pero al inicio con frecuencia se utilizan antagonistas de los conductos del calcio. Se debe lograr reducir la hipertensión a cifras de 120-130/70-80 mmHg.

La hipercalcemia después del trasplante puede indicar incapacidad de las glándulas paratiroides hiperplásicas para presentar regresión. La necrosis aséptica de la cabeza del fémur probablemente se deba a hiperparatiroidismo preexistente con agravamiento del tratamiento con glucocorticoides. Con la mejoría en el tratamiento del metabolismo del calcio y del fósforo durante la diálisis crónica, la incidencia de complicaciones relacionadas con la paratiroides ha disminuido de manera espectacular. La actividad persistente de hiperparatiroidismo puede requerir paratiroidectomía subtotal.

Aunque la mayor parte de los pacientes con trasplante tienen una producción elevada de eritropoyetina y normalización de las concentraciones de hemoglobina, la anemia a menudo se atribuye a los fármacos inmunodepresores, que pueden causar depresión de la médula ósea, lo que incluye azatioprina, ácido micofenólico y sirolimús. La hemorragia de tubo digestivo es un efecto secundario común del tratamiento a largo plazo y en dosis elevadas de esteroides. Muchos pacientes trasplantados tienen depuraciones de creatinina de 30 a 50 mL/min y pueden considerarse de forma similar a otros pacientes con insuficiencia renal crónica para el tratamiento de la anemia, lo que incluye la administración de complementos de eritropoyetina.

La hepatitis crónica, en particular aquella causada por virus de la hepatitis B puede ser progresiva y letal en término de un decenio. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas de antígeno de superficie de la hepatitis B se encuentran en mayor riesgo, según lo indican algunos estudios, al igual que la presencia de virus de la hepatitis C, cuando se inicia un ciclo de tratamiento de inmunodepresión en pacientes con trasplante.