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El tratamiento inmunodepresor, como se encuentra disponible a la fecha, por lo general suprime todas las respuestas inmunitarias, incluidas aquellas dirigidas contra bacterias, hongos o incluso células tumorales malignas. En términos generales, todos los fármacos de utilidad clínica son más selectivos a las respuestas inmunitarias primarias que a las de memoria. Los fármacos que suprimen la respuesta inmunitaria clásicamente se dividen en fármacos de inducción y de mantenimiento y se revisan en los siguientes párrafos. Los fármacos que a la fecha se utilizan en la clínica se mencionan en el cuadro 337-3.
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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
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Actualmente, éste se administra a la mayor parte de receptores de trasplante renal en Estados Unidos al momento del trasplante para reducir el riesgo de rechazo agudo temprano y disminuir o eliminar el uso de esteroides o inhibidores de la calcineurina y sus efectos tóxicos asociados. El tratamiento de inducción consiste de anticuerpos que podrían ser monoclonales, policlonales y que pueden ocasionar o no disminución en el número de células.
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Fármacos que disminuyen el número de células
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Los linfocitos humanos periféricos, timocitos o los linfocitos provenientes de fístulas del conducto torácico o del bazo se inyectan en caballos, conejos o cabras para producir suero antilinfocítico, a partir del cual se separa la fracción globulínica, dando origen a globulina antitimocítica. Estos anticuerpos policlonales inducen reducción en el número de linfocitos y pueden pasar varios meses para que se recupere el sistema inmunitario.
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Los anticuerpos monoclonales contra subgrupos definidos de linfocitos ofrecen una forma más precisa y estandarizada de tratamiento. Alemtuzumab es una proteína dirigida contra CD52, que tiene distribución amplia en las células inmunitarias como linfocitos B y T, linfocitos citolíticos naturales, macrófagos y algunos granulocitos.
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Fármacos que no disminuyen el número de células
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Otro método de tratamiento más selectivo se dirige a la cadena alfa de 55 kDa del receptor de IL-2, que se expresa en los linfocitos T y que han sufrido activación reciente. Este método se utiliza como profilaxia para el rechazo agudo en el periodo inmediato después del trasplante y es eficaz para reducir la tasa de rechazo agudo temprano con pocos efectos secundarios.
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El siguiente paso en la evolución de esta estrategia terapéutica, que ya se ha logrado en el corto plazo en un número pequeño de pacientes compatibles desde el punto de vista inmunitario, consiste en la eliminación de todo el tratamiento inmunodepresor de mantenimiento.
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TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
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Todos los pacientes sometidos a trasplante renal deben recibir tratamiento inmunodepresor de mantenimiento, excepto los gemelos idénticos. La combinación utilizada más a menudo es el tratamiento triple con prednisona, un inhibidor de la calcineurina y un antimetabolito; los inhibidores de TOR de mamífero (mTOR) pueden sustituir uno de los dos últimos fármacos. En fecha reciente, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó un nuevo anticuerpo antagonista coestimulador, belatacept, como una nueva estrategia para prevenir la toxicidad a largo plazo con inhibidores de la calcineurina.
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La azatioprina es un análogo de la mercaptopurina que hace dos decenios era la base del tratamiento inmunodepresor en seres humanos, pero cuyo uso ha disminuido con la aparición de fármacos más eficaces. Este fármaco puede inhibir la síntesis de DNA, RNA o de ambos. La azatioprina se administra en dosis de 1.5 a 2 mg/kg por día. La reducción en la dosis es necesaria porque causa leucopenia y en ocasiones trombocitopenia. Las cantidades excesivas de azatioprina también pueden ocasionar ictericia, anemia y alopecia. Si es esencial administrar de manera simultánea alopurinol, debe reducirse la dosis de azatioprina. Como la inhibición de la xantina oxidasa retrasa su desdoblamiento, debe evitarse esta combinación.
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El micofenolato mofetilo o el micofenolato sódico se metabolizan a ácido micofenólico, que se utiliza en lugar de la azatioprina en la mayor parte de los centros hospitalarios. Tiene un mecanismo de acción similar y toxicidad gastrointestinal leve, pero produce supresión de la médula ósea. Su ventaja es su mayor potencia para evitar o corregir el rechazo.
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Los glucocorticoides son fármacos auxiliares importantes en el tratamiento inmunodepresor. Entre todos los fármacos empleados, la prednisona tiene el efecto más fácil de valorar y en dosis elevadas suele ser eficaz para la corrección del rechazo. En términos generales, se administran 200 a 300 mg de prednisona inmediatamente antes o al momento del trasplante y la dosis se reduce a 30 mg en el lapso de una semana. Los efectos secundarios de los glucocorticoides, en particular la alteración de la cicatrización de las heridas y la predisposición a las infecciones hace deseable la reducción gradual de la dosis tan pronto como sea posible en el periodo posoperatorio inmediato. Muchos centros hospitalarios cuentan con protocolos para la interrupción temprana o incluso evitar la administración de esteroides por los efectos a largo plazo sobre el hueso, piel y metabolismo de la glucosa. Para el tratamiento del rechazo agudo, se administra metilprednisolona en dosis de 0.5 a 1 g por vía IV inmediatamente después del diagnóstico de rechazo, el cual se continúa cada 24 h por tres días. Tales dosis no son eficaces en el rechazo crónico. Los pacientes cuya función renal se encuentra estable después de seis meses o un año, por lo general no requieren dosis elevadas de prednisona; la dosis de mantenimiento es de 5 a 10 mg por día. El principal efecto de los esteroides es la prevención de la liberación de IL-6 e IL-1 por los monocitos y macrófagos.
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Inhibidores de la calcineurina
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La ciclosporina es un péptido micótico con actividad inmunodepresora potente. Actúa en la vía de la calcineurina para antagonizar la transcripción de mRNA para IL-2 y de otras citocinas proinflamatorias, con lo que inhibe la proliferación de linfocitos T. Aunque trabaja sola, la ciclosporina es más eficaz en combinación con glucocorticoides y micofenolato. Los resultados clínicos con decenas de miles de trasplantes renales han sido impresionantes. Entre sus efectos tóxicos (nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hirsutismo, temblor, hiperplasia gingival, diabetes), sólo la nefrotoxicidad es un problema grave de tratamiento y se revisa con mayor detalle más adelante.
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El tacrolimús (denominado antes como FK506) es un macrólido micótico que tiene el mismo mecanismo de acción que la ciclosporina y el mismo perfil de efectos secundarios; sin embargo, no produce hirsutismo o hiperplasia gingival. Con el tacrolimús es más común la aparición de diabetes mellitus de novo. El fármaco se utilizó por primera vez en el trasplante hepático y puede sustituir por completo a la ciclosporina o como alternativa en pacientes sometidos a trasplante renal cuyo rechazo se controla mal con ciclosporina.
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El sirolimús (antes denominado rapamicina) es otro macrólido micótico con diferente mecanismo de acción; inhibe la vía de señalización del factor de crecimiento de los linfocitos T, evitando la respuesta a IL-2 y otras citocinas. Puede utilizarse sirolimús en combinación con ciclosporina o tacrolimús o con ácido micofenólico para evitar el uso de inhibidores de la calcineurina.
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El everolimús es otro inhibidor de mTOR con mecanismo de acción similar al sirolimús, pero con mejor biodisponibilidad.
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Es una proteína de fusión que se une a un ligando coestimulador (CD80 y CD86) presente en las células presentadoras de antígeno, que causa la interrupción de su unión a CD28 en los linfocitos T. Esta inhibición ocasiona anergia de los linfocitos T y apoptosis. La FDA aprobó belatacept para receptores de trasplante renal y se administra una vez al mes en goteo intravenoso.