Capítulo 340: Enfermedades tubulointersticiales del riñón

La inflamación o la fibrosis del intersticio renal y la atrofia del compartimiento tubular son consecuencias frecuentes de enfermedades que afectan los glomérulos o la vasculatura. Sin embargo, hay un grupo de trastornos distintos a estos fenómenos secundarios que afectan sobre todo los túbulos y el intersticio, sin afectar de manera relativa a los glomérulos ni los vasos renales. Por comodidad, estos trastornos se dividen en nefritis tubulointersticial (TIN, tubulointerstitial nephritis) aguda y crónica (cuadro 340-1).

La TIN aguda casi siempre se presenta con insuficiencia renal aguda (cap. 334). La naturaleza aguda de este grupo de trastornos puede ser resultado de infiltrados inflamatorios activos que causan edema del tejido, lesión de las células tubulares y alteración del flujo tubular u obstrucción evidente de los túbulos con cilindros, detritos celulares o cristales. En ocasiones, hay dolor en el flanco por la distensión de la cápsula renal. El sedimento urinario a menudo muestra actividad, con leucocitos y cilindros celulares, pero depende de la naturaleza exacta del trastorno en cuestión.

Las manifestaciones clínicas de la TIN crónica son más inconstantes y pueden manifestarse con trastornos en la función tubular, que incluyen poliuria por incapacidad para concentrar la orina (diabetes insípida nefrógena); alteración de la reabsorción tubular proximal que genera manifestaciones del síndrome de Fanconi (glucosuria, fosfaturia, aminoaciduria, hipopotasemia y acidosis tubular renal [RTA, renal tubular acidosis] tipo II por bicarbonaturia) o acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico e hiperpotasemia (RTA tipo IV) por alteración en la producción de amoniaco e hiperazoemia progresiva (aumento de creatinina y nitrógeno ureico sanguíneo [BUN, blood urea nitrogen]). A menudo hay proteinuria moderada (rara vez >2 g/día) atribuible al descenso en la reabsorción tubular de las proteínas filtradas. Sin embargo, puede haber albuminuria de magnitud nefrótica en algunos trastornos por la aparición de glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS, focal segmental glomerulosclerosis) secundaria. La ecografía renal revela cambios de “nefropatía médica”, como aumento en los ecos del parénquima renal con pérdida de la diferenciación corticomedular, prominencia de las pirámides renales y cicatrización cortical en algunos trastornos. La característica patológica predominante en la TIN crónica es la fibrosis intersticial con infiltrados mononucleares en parches y atrofia tubular diseminada, dilatación luminal y engrosamiento de la membrana basal tubular. Debido a la naturaleza inespecífica de los cambios histopatológicos, las muestras de biopsia rara vez aportan un diagnóstico específico. Por tanto, el diagnóstico depende del análisis cuidadoso de la anamnesis, la exposición a fármacos o toxinas, los síntomas relacionados y los estudios de imágenes.

En 1897, Councilman publicó un informe sobre ocho casos de nefritis intersticial aguda (AIN, acute interstitial nephritis) en el Medical and Surgical Reports of the Boston City Hospital; tres como complicación de escarlatina y dos por difteria. Después, describió la lesión como “una inflamación aguda del riñón caracterizada por presencia de exudado celular y líquido en el tejido intersticial, acompañado, aunque no dependiente de, degeneración del epitelio; el exudado no es purulento y las lesiones pueden ser tanto difusas como focales”. En la actualidad, la AIN se detecta mucho más a menudo como reacción alérgica a un fármaco (cuadro 340-1). La AIN mediada por mecanismos inmunitarios también puede ocurrir como parte de un síndrome autoinmunitario conocido, pero en algunos casos no hay una causa identificable a pesar de las manifestaciones que sugieren una causa inmunitaria (cuadro 340-1).

NEFRITIS INTERSTICIAL ALÉRGICA

Aunque la AIN demostrada por biopsia constituye no más de alrededor de 15% de los casos de insuficiencia renal aguda sin causa identificable, es probable que esta cifra subestime la incidencia real. Esto se debe a que los posibles fármacos causantes se identifican con mayor frecuencia y se interrumpen de manera empírica en todo paciente en quien aumente la creatinina sérica, sin el beneficio de una biopsia renal para establecer el diagnóstico de nefritis intersticial aguda.

Manifestaciones clínicas

El cuadro típico de AIN, es decir, fiebre, exantema, eosinofilia periférica e insuficiencia renal oligúrica después de siete a 10 días de tratamiento con meticilina u otro antibiótico lactámico β, es la excepción, más que la regla. Lo más frecuente es que se encuentre de manera incidental una concentración ascendente de creatinina sérica o síntomas atribuibles a insuficiencia renal aguda (cap. 334). Puede haber reacciones atípicas; en particular AIN inducida por un antiinflamatorio no esteroideo (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug), en la que la fiebre, el exantema y la eosinofilia son inusuales, pero la insuficiencia renal aguda con proteinuria importante es frecuente. Es posible observar una modalidad de AIN muy grave y de inicio rápido después de reintroducir la rifampicina luego de un periodo sin el fármaco. Las reacciones más irregulares a los fármacos listados en el cuadro 340-1, causan daño tubulointersticial progresivo. Los ejemplos incluyen inhibidores de la bomba de protones y, raras veces, sulfonamida, derivados del 5-aminosalicilato (mesalazina y sulfasalazina) y antirretrovirales.

Diagnóstico

El dato de insuficiencia renal aguda inexplicable por otra causa, con o sin oliguria, así como la exposición a un fármaco potencialmente nocivo casi siempre apunta al diagnóstico. La eosinofilia en sangre periférica aporta más evidencia, pero sólo se encuentra en una minoría de sujetos. El examen general de orina revela piuria, con cilindros de leucocitos y hematuria. Los eosinófilos urinarios no son un parámetro sensible ni específico para AIN; por tanto, no se recomienda la prueba. La biopsia renal casi nunca es necesaria para el diagnóstico, pero revela infiltración intersticial y tubular extensa con leucocitos, incluidos eosinófilos.

SÍNDROME DE SJÖGREN

Es un trastorno autoinmunitario dirigido sobre todo contra las glándulas exocrinas, en particular las glándulas lagrimales y salivales. Por consiguiente, causa síntomas como sequedad ocular y bucal que constituyen el “síndrome seco” (cap. 383). La nefritis tubulointersticial con predominio de infiltrado linfocítico es la manifestación renal más frecuente del síndrome de Sjögren y puede acompañarse de RTA distal, diabetes insípida nefrógena e insuficiencia renal moderada. El diagnóstico se apoya con un resultado positivo para anticuerpos anti-Ro (SS-A) y anti-La (SS-B) en suero. Un alto porcentaje de enfermos con síndrome de Sjögren también tiene hipogammaglobulinemia policlonal. Al principio, el tratamiento es con glucocorticoides, aunque algunos pacientes necesitan tratamiento de sostén con azatioprina o mofetilo de micofenolato para prevenir la recurrencia (fig. 340-1 y cuadro 340-2).

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL CON UVEÍTIS

La nefritis tubulointersticial con uveítis (TINU, tubulointerstitial nephritis with uveitis) es una enfermedad autoinmunitaria de causa desconocida; constituye <5% de todos los casos de AIN, afecta a las mujeres con una frecuencia mayor que a los varones y la mediana de la edad de inicio es de 15 años. Además de la nefritis intersticial con predominio de linfocitos (fig. 340-2), su característica distintiva es la uveítis anterior dolorosa, a menudo bilateral y que se acompaña de visión borrosa y fotofobia. El diagnóstico suele ser confuso por el hecho de que los síntomas oculares preceden o acompañan a la nefropatía sólo en 33% de los casos. Otras manifestaciones no renales son fiebre, anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal y artralgia. La presencia de estos síntomas y el aumento de creatinina, piuria estéril y proteinuria leve, manifestaciones del síndrome de Fanconi, además del incremento en la velocidad de eritrosedimentación, deben generar la sospecha de este trastorno. Por lo general, las pruebas serológicas de las enfermedades autoinmunitarias más frecuentes son negativas y la TINU es un diagnóstico de exclusión después de considerar otras causas de uveítis y nefropatía, como síndrome de Sjögren, enfermedad de Behçet, sarcoidosis y lupus eritematoso sistémico. Las manifestaciones clínicas casi siempre se resuelven en forma espontánea en niños, pero es más probable que tengan una evolución recurrente en los adultos. Por lo regular, las manifestaciones renales y oculares responden bien a los glucocorticoides orales, aunque a veces es necesario el tratamiento de sostén con fármacos, como metotrexato, azatioprina o micofenolato para prevenir las recurrencias (fig. 340-1 y cuadro 340-2).

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

En la mayoría de los casos de nefritis por lupus clase III o IV, existe una reacción inflamatoria intersticial de células mononucleares (cap. 338) y es posible identificar depósitos de complejos inmunitarios en las membranas basales tubulares en casi 50% de los casos. Sin embargo, a veces predomina la inflamación tubulointersticial y puede manifestarse con hiperazoemia y RTA tipo IV, en lugar de datos de glomerulonefritis.

NEFRITIS INTERSTICIAL GRANULOMATOSA

Algunos pacientes tienen manifestaciones de AIN, pero con una evolución prolongada y recurrente. La biopsia renal de tales enfermos revela un infiltrado inflamatorio más crónico, con granulomas y células gigantes multinucleadas. Lo más frecuente es que no se identifique una enfermedad relacionada o una causa. Sin embargo, algunos de estos casos tienen, o las generan después, manifestaciones pulmonares, cutáneas o sistémicas de sarcoidosis, como la hipercalcemia. La mayoría de los sujetos experimenta cierta mejoría de la función renal si se trata pronto con glucocorticoides, antes del surgimiento de fibrosis intersticial notoria y atrofia tubular (cuadro 340-2). Es probable que se necesiten otros fármacos inmunodepresores en quienes tengan recurrencias frecuentes cuando se interrumpen los esteroides. A veces, los que recaen con frecuencia cuando se interrumpen los esteroides necesitan otros inmunodepresores (fig. 340-1). Es preciso descartar tuberculosis antes de iniciar el tratamiento porque esta infección también es fuente de nefritis intersticial granulomatosa.

ENFERMEDAD SISTÉMICA RELACIONADA CON IgG4

En fecha reciente, se describió una modalidad de AIN caracterizada por infiltrado inflamatorio denso que contiene células plasmáticas que expresan IgG4 como parte de un síndrome conocido como enfermedad sistémica relacionada con IgG4. También hay presencia variable de pancreatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante, fibrosis retroperitoneal y sialadenitis esclerosante crónica (simula síndrome de Sjögren). Las lesiones fibróticas que forman pseudotumores en los órganos afectados pronto sustituyen a los infiltrados inflamatorios iniciales y a menudo derivan en biopsia o extirpación por el temor de una neoplasia maligna. Aunque no se comprende la participación de IgG4 en la patogenia, los glucocorticoides han dado buenos resultados como tratamiento de primera elección en este grupo de trastornos, una vez que se diagnostican de forma correcta.

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA IDIOPÁTICA

Algunos pacientes tienen manifestaciones clínicas e histológicas típicas de AIN, pero sin evidencia de exposición a fármacos ni manifestaciones clínicas o serológicas de una enfermedad autoinmunitaria. La presencia de algunos casos de autoanticuerpos contra un antígeno tubular, similar al identificado en ratas con una forma inducida de nefritis intersticial, sugiere la participación de una respuesta autoinmunitaria. Como la TINU y la nefritis intersticial granulomatosa, la AIN idiopática responde al tratamiento con glucocorticoides, aunque puede seguir una evolución recurrente que necesita tratamiento de sostén con otro inmunodepresor (fig. 340-1 y cuadro 340-2).

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA RELACIONADA CON INFECCIÓN

La AIN también puede ocurrir como reacción inflamatoria local a la infección microbiana (cuadro 340-1) y debe distinguirse de la pielonefritis bacteriana aguda (cap. 162). La pielonefritis bacteriana aguda no suele causar insuficiencia renal aguda, a menos que afecte ambos riñones o cause choque séptico. Hoy día, la AIN relacionada con infección casi siempre se observa en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo receptores de trasplante renal con reactivación de poliomavirus BK (caps. 169 y 337).

TRASTORNOS POR DEPÓSITOS DE CRISTALES Y TUBULOPATÍAS OBSTRUCTIVAS

Es posible que haya insuficiencia renal aguda cuando se depositan cristales de varios tipos en las células tubulares y el intersticio o cuando obstruyen los túbulos. La insuficiencia renal aguda oligúrica, a menudo acompañada de dolor en el flanco por obstrucción tubular, puede observarse en pacientes tratados con sulfadiazina para toxoplasmosis, indinavir para VIH y aciclovir intravenoso para infecciones graves por virus herpes. El análisis de orina revela cristales de sulfonamida en “gavilla de trigo”; cúmulos individuales o paralelos de cristales de indinavir con forma de aguja, o cristales birrefringentes rojos-verdes de aciclovir con forma de aguja. Este efecto adverso casi siempre se desencadena por hipovolemia y es reversible mediante la reposición con solución salina y la interrupción del fármaco. También hay informes de AIN evidente por depósito de cristales de indinavir, distinta de la enfermedad obstructiva.

La obstrucción tubular aguda también es causa de insuficiencia renal oligúrica en pacientes con nefropatía aguda por urato. Casi siempre es resultado de la hiperuricemia grave por síndrome de lisis tumoral en personas con trastornos linfoproliferativos o mieloproliferativos tratados con fármacos citotóxicos, aunque también puede ser espontánea antes de iniciar el tratamiento (cap. 331). La cristalización de ácido úrico en los túbulos y el sistema colector produce obstrucción parcial o completa de los túbulos colectores, la pelvis renal o el uréter. Hay un precipitado denso de cristales birrefringentes de ácido úrico en la orina, casi siempre en presencia de hematuria microscópica o macroscópica. El uso profiláctico de alopurinol reduce el riesgo de nefropatía por ácido úrico, pero no aporta beneficio alguno cuando ya se produjo la lisis tumoral. Una vez que aparece la oliguria, los intentos para aumentar el flujo tubular y la solubilidad del ácido úrico mediante diuresis alcalina tienen cierto beneficio. Sin embargo, casi siempre es necesario el tratamiento de urgencia con hemodiálisis o rasburicasa, una oxidasa de urato recombinante, para disminuir con rapidez la concentración de ácido úrico y restaurar la función renal.

El depósito de cristales de oxalato de calcio en las células tubulares y el intersticio puede causar disfunción renal permanente en pacientes que sobreviven a la intoxicación por etilenglicol, en aquéllos con hiperoxaluria entérica por resección ileal o un procedimiento de derivación en el intestino delgado y en sujetos con hiperoxaluria hereditaria (cap. 342). La nefropatía aguda por fosfato es una complicación infrecuente, pero grave, de las preparaciones con fosfato de sodio usadas como laxante o para la preparación intestinal previa a la colonoscopia. Es resultado del depósito de cristales de fosfato de calcio en los túbulos y el intersticio y ocurre sobre todo en sujetos con daño renal subyacente e hipovolemia. Por consiguiente, estas preparaciones deben evitarse en personas con insuficiencia renal crónica.

NEFROPATÍA POR CILINDROS DE CADENA LIGERA

Los pacientes con mieloma múltiple pueden generar insuficiencia renal aguda en presencia de hipovolemia, infección o hipercalcemia o después de exposición a NSAID o medio de contraste radiográfico. Debe considerarse el diagnóstico de nefropatía por cilindros de cadena ligera (LCCN, light chain cast nephropathy), a menudo conocida como riñón del mieloma, en pacientes que no se recuperan cuando se corrige el factor desencadenante o en cualquier anciano con insuficiencia renal aguda sin otra explicación.

En este trastorno, las cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal (proteínas de Bence-Jones) filtradas forman agregados intratubulares con proteína de Tamm-Horsfall en el túbulo distal. Además de obstruir el flujo tubular en las nefronas afectadas, los túbulos inducen una reacción de células gigantes o de cuerpo extraño y pueden causar rotura tubular, lo cual genera fibrosis intersticial (fig. 340-3). Si bien la LCCN casi siempre ocurre en personas con mieloma múltiple diagnosticado y una gran carga plasmática de células, este trastorno también puede considerarse como posible diagnóstico en personas con gammapatía monoclonal conocida, incluso en ausencia de mieloma evidente. Las cadenas ligeras monoclonales filtradas también pueden causar manifestaciones renales menos pronunciadas en ausencia de obstrucción debido a la toxicidad directa de las células tubulares proximales y la formación de cristales intracelulares. Esto podría causar trastornos tubulares aislados, como RTA o el síndrome de Fanconi completo.

Diagnóstico

Los indicios clínicos para el diagnóstico incluyen anemia, dolor óseo, hipercalcemia y un desequilibrio aniónico más estrecho de lo normal a causa de hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia. Las tiras reactivas urinarias detectan albúmina, pero no cadenas ligeras de inmunoglobulina. Sin embargo, la detección en el laboratorio de cantidades altas de proteína en una muestra de orina obtenida al azar y el resultado negativo en la tira reactiva son muy indicadoras de que la orina contiene proteína de Bence-Jones. Han de enviarse suero y orina para la electroforesis de proteínas e inmunofijación a fin de detectar e identificar una posible banda monoclonal. Hay un método sensible disponible en clínica para detectar cadenas ligeras libres en orina y suero.

INFILTRACIÓN LINFOMATOSA DEL RIÑÓN

La infiltración intersticial con linfocitos B malignos es un dato frecuente en la necropsia de pacientes que mueren por leucemia linfocítica crónica y linfoma no Hodgkin, aunque éste casi siempre es un hallazgo incidental. En raras ocasiones, los infiltrados pueden causar crecimiento masivo de los riñones e insuficiencia renal aguda oligúrica. Las dosis altas de glucocorticoides y la quimioterapia subsiguiente a menudo permiten la recuperación de la función renal, pero el pronóstico en tales casos casi siempre es malo.

La mejoría en las medidas de salud pública y laboral, junto con la prohibición de analgésicos disponibles en mostrador que contengan fenacetina en Estados Unidos, permitió un descenso drástico en la incidencia de nefritis intersticial crónica (CIN, chronic interstitial nephritis) por exposición a metales pesados, en especial plomo y cadmio, y por nefropatía generada por analgésicos. En la actualidad, la CIN suele ser resultado de isquemia renal o una enfermedad glomerular primaria (cap. 338). Otras modalidades importantes de CIN son resultado de anomalías en el desarrollo o de enfermedades hereditarias, como nefropatía por reflujo o nefropatía drepanocítica y es probable que no se descubran hasta la adolescencia o la edad adulta. Si bien es imposible revertir el daño que ya se produjo, en tales casos es posible prevenir el deterioro adicional o, al menos, disminuir la velocidad del mismo mediante el tratamiento de la hipertensión glomerular, un denominador común en el surgimiento de la FSGS secundaria y la pérdida progresiva de las nefronas funcionales. Por tanto, el conocimiento y la detección temprana de pacientes con riesgo podrían impedir que llegaran a la nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage renal disease).

REFLUJO VESICOURETERAL Y NEFROPATÍA POR REFLUJO

La nefropatía por reflujo es consecuencia del reflujo vesicoureteral (VUR, vesicoureteral reflux) u otra anomalía urológica en la infancia temprana. Antes se llamaba pielonefritis crónica porque se creía que era resultado de infecciones urinarias recurrentes en la infancia. El VUR se produce por el flujo urinario retrógrado anormal desde la vejiga a uno o ambos uréteres y riñones a causa de válvulas ureterovesicales mal situadas e insuficientes (fig. 340-4). Aunque el reflujo estéril de alta presión puede afectar el crecimiento normal de los riñones, cuando se acompaña de infecciones de vías urinarias (UTI, urinary tract infection) recurrentes en la infancia temprana, el resultado es la cicatrización intersticial en parches con atrofia tubular. La pérdida de nefronas funcionales da lugar a hipertrofia de los glomérulos restantes y, al final, FSGS secundaria. La nefropatía por reflujo a menudo pasa inadvertida hasta la edad adulta temprana, cuando se detecta nefropatía crónica durante una valoración sistemática o durante el embarazo. Los adultos afectados a menudo permanecen asintomáticos, aunque es posible que refieran el antecedente de enuresis prolongada o UTI recurrentes durante la infancia y que presentan insuficiencia renal variable, hipertensión, proteinuria leve a moderada y sedimento urinario sin datos notables. Cuando están afectados ambos riñones, con frecuencia la enfermedad progresa de manera inexorable durante varios años hasta la nefropatía en etapa terminal, a pesar de la ausencia de infecciones urinarias vigentes o reflujo. La anomalía en un solo riñón puede pasar desapercibida, excepto por la presencia de hipertensión. La ecografía renal en adultos casi siempre muestra riñones pequeños, asimétricos, con márgenes irregulares, corteza adelgazada y regiones de hipertrofia compensadora (fig. 340-4).

NEFROPATÍA DREPANOCÍTICA

La patogenia y manifestaciones clínicas de la nefropatía drepanocítica se describen en el capítulo 341. Es posible que haya evidencia de lesión tubular en la infancia y adolescencia temprana en forma de poliuria debido a la disminución en la capacidad de concentración o acidosis tubular renal tipo IV, años antes de la pérdida notable de nefronas y proteinuria por FSGS secundaria. La detección temprana de estas anomalías renales leves o de la microalbuminuria en un niño con nefropatía drepanocítica amerita consulta con un nefrólogo o tratamiento con dosis bajas de ACEI. Puede aparecer necrosis papilar por la isquemia ocasionada por la deformación de eritrocitos en drepanocitos en la vasculatura medular, que es hipoxémica e hipertónica, y manifestarse por hematuria macroscópica y obstrucción ureteral por las papilas isquémicas desprendidas (cuadro 340-3).

ANOMALÍAS TUBULOINTERSTICIALES RELACIONADAS CON GLOMERULONEFRITIS

Las glomerulopatías primarias a menudo se acompañan de daño en los túbulos y el intersticio. En ocasiones, esto puede deberse al mismo proceso patológico que afecta glomérulo, túbulos e intersticio, como en el caso del depósito de complejos inmunitarios en la nefritis por lupus. Sin embargo, lo más frecuente es que haya cambios tubulointersticiales como consecuencia de la disfunción glomerular prolongada. Los posibles mecanismos por los que la enfermedad glomerular puede causar lesión tubulointersticial incluyen daño de las células epiteliales mediado por proteinuria, activación de células tubulares por citocinas y complemento y reducción del flujo sanguíneo peritubular que causa isquemia tubulointersticial distal, sobre todo en el caso de glomérulos en desuso por glomerulonefritis grave. En estas circunstancias, a menudo es difícil descubrir la causa inicial de la lesión en la biopsia renal cuando el paciente ya presenta nefropatía avanzada.

NEFROPATÍA POR ANALGÉSICO

La nefropatía por analgésico se debe al uso prolongado de preparaciones analgésicas compuestas que contienen fenacetina (prohibida en Estados Unidos desde 1983), ácido acetilsalicílico y cafeína. En su modalidad típica, la nefropatía por analgésico se caracteriza por insuficiencia renal, necrosis papilar (cuadro 340-3) atribuible a la supuesta concentración tóxica del fármaco en la médula interna y un conjunto de datos radiográficos que incluyen riñones pequeños y cicatrizados con calcificaciones papilares, visualizadas mejor en la CT (fig. 340-5). También es probable que haya poliuria por incapacidad para la concentración y acidosis metabólica sin ampliación del desequilibrio aniónico por daño tubular. La eliminación de las papilas necróticas desprendidas puede causar hematuria macroscópica y cólico ureteral por la obstrucción. Las personas con nefropatía en etapa terminal generada por analgésico tienen un riesgo de neoplasia maligna urotelial mayor al de los pacientes con insuficiencia renal por otras causas. Estudios recientes de cohorte en individuos con función renal basal normal sugieren que el uso crónico moderado de las preparaciones analgésicas disponibles hoy día en Estados Unidos, incluido paracetamol (acetaminofeno) y NSAID, no parece causar el conjunto de datos conocidos, como nefropatía por analgésicos, aunque las personas con deficiencia de volumen y quienes tienen nefropatía crónica poseen mayor riesgo de toxicidad renal por NSAID. No obstante, se recomienda que los consumidores de grandes dosis de acetaminofeno y NSAID se sometan a estudios de detección de nefropatía.

NEFROPATÍA POR ÁCIDO ARISTOLÓQUICO

En fecha reciente se estableció un vínculo entre dos formas de CIN en apariencia no relacionadas, la nefropatía por plantas medicinales chinas y la nefropatía endémica de los Balcanes: la sustancia etiológica subyacente es el ácido aristolóquico y ahora se denominan en conjunto nefropatía por ácido aristolóquico (AAN, aristolochic acid nephropathy). En la nefropatía por plantas medicinales chinas, descrita por primera vez a principio de la década de 1990 en mujeres jóvenes que tomaban preparaciones tradicionales con plantas medicinales chinas como parte de un régimen para pérdida de peso, uno de los compuestos nocivos se identificó como ácido aristolóquico, un carcinógeno conocido de la planta Aristolochia. Se han usado múltiples especies de Aristolochia en remedios herbolarios tradicionales durante siglos y aún están disponibles a pesar de la prohibición oficial de su uso en muchos países. La evidencia molecular también implicó al ácido aristolóquico en la nefropatía endémica de los Balcanes, una nefritis tubulointersticial crónica observada sobre todo en pueblos localizados en todas las afluentes del río Danubio y descrita por primera vez en la década de 1950. Si bien no se conoce con certeza la vía de exposición exacta, la contaminación de las preparaciones del cereal local con semillas de especies de Aristolochia parece la más probable. Después de la exposición prolongada, el ácido aristolóquico produce fibrosis intersticial renal con escasez relativa de infiltrados celulares. El sedimento urinario es blando, con pocos leucocitos y sólo proteinuria leve. La anemia puede ser desproporcionadamente grave con respecto al nivel de disfunción renal. Para establecer el diagnóstico definitivo de AAN se necesitan dos de las tres siguientes características: imagen histológica característica en la biopsia renal, confirmación de la ingestión de ácido aristolóquico y detección de aductos aristolactam-DNA en el riñón o el tejido de las vías urinarias. Estas últimas lesiones representan una firma molecular del daño del DNA causado por el ácido aristolóquico y a menudo consiste en transversiones características A:T a T:A. Debido a esta actividad mutágena, la AAN se acompaña de una incidencia muy alta de neoplasias malignas uroteliales de las vías urinarias altas; el riesgo tiene que ver con la acumulación de dosis. Está indicada la vigilancia con tomografía computarizada, ureteroscopia y citología urinaria, y debe considerarse la nefroureterectomía una vez que el paciente llega a la ESRD.

NEFRITIS INTERSTICIAL CARIOMEGÁLICA

La nefritis intersticial cariomegálica es una forma inusual de nefropatía crónica de progresión lenta con proteinuria leve, fibrosis intersticial, atrofia tubular y núcleos con crecimiento extraño en las células epiteliales del túbulo proximal. Se ha vinculado con mutaciones en FAN1, una nucleasa que participa en la reparación del DNA, que puede hacer que los portadores de la mutación sean susceptibles a los factores ambientales que dañan el DNA.

NEFROPATÍA POR LITIO

El uso de sales de litio para el tratamiento de la enfermedad maniaco-depresiva puede tener varias secuelas renales, la más frecuente de las cuales es la diabetes insípida nefrógena, manifestada por poliuria y polidipsia. El litio se acumula en las células principales del túbulo colector porque ingresa por los conductos del sodio del epitelio (ENaC), donde inhibe la glucógeno cinasa sintasa 3β y regula a la baja los conductos de agua para acuaporinas, regulados por vasopresina. Con menor frecuencia, la nefritis tubulointersticial crónica aparece después del consumo prolongado de litio (>10 a 20 años) y lo más probable es que ocurra en pacientes con episodios repetidos de concentraciones altas de litio. Los datos en la biopsia renal incluyen fibrosis intersticial y atrofia tubular que no guarda proporción con el grado de glomeruloesclerosis o valvulopatía, infiltrado linfocítico escaso y pequeños quistes o dilatación del túbulo distal y túbulo colector, muy característicos de este trastorno. El grado de fibrosis intersticial se relaciona con la duración y con la dosis acumulada de litio. Las personas con nefropatía por litio casi siempre permanecen asintomáticas, con proteinuria leve, pocos leucocitos urinarios y presión arterial normal. Algunos pacientes generan proteinuria más grave por FSGS secundaria, lo cual contribuye a la pérdida adicional de la función renal.

NEFROTOXICIDAD DE LOS INHIBIDORES DE CALCINEURINA

Los inmunodepresores inhibidores de la calcineurina (CNI, calcineurin inhibitor) ciclosporina y tacrolimús pueden causar lesión renal aguda y crónica. Las modalidades agudas pueden ser consecutivas a causas vasculares, como vasoconstricción, a la aparición de microangiopatía trombótica o a tubulopatía tóxica. La lesión renal crónica inducida por CNI casi siempre se observa en receptores de trasplante de órganos sólidos (incluidos corazón-pulmón e hígado), se manifiesta con un descenso lento, pero irreversible, de la tasa de filtración glomerular, con proteinuria leve e hipertensión arterial. La hiperpotasemia es una complicación relativamente frecuente y se debe, en parte, a la resistencia tubular a la aldosterona. Los cambios histológicos en el tejido renal incluyen fibrosis intersticial en parches y atrofia tubular, a menudo con un patrón “en franjas”. Además, la vasculatura intrarrenal con frecuencia muestra hialinosis, y también puede haber glomeruloesclerosis focal. Es posible que existan cambios similares en pacientes que reciben CNI para enfermedades autoinmunitarias, aunque las dosis casi siempre son más bajas en comparación con las utilizadas en el trasplante de órganos. La reducción de la dosis o la omisión de CNI parecen mitigar los cambios tubulointersticiales crónicos, pero aumentan el riesgo de rechazo y pérdida del injerto.

NEFROPATÍA POR METALES PESADOS (PLOMO)

Los metales pesados, como el plomo o el cadmio, pueden causar un proceso tubulointersticial después de la exposición prolongada. Esta enfermedad ya no suele diagnosticarse porque la exposición a metales pesados se ha reducido mucho por los riesgos conocidos del plomo para la salud y su eliminación consecuente de la mayor parte de productos comerciales y combustibles. No obstante, es posible la exposición laboral en personas que trabajan en la fabricación o la destrucción de baterías, eliminación de pintura con plomo o fabricación de aleaciones y equipo eléctrico (cadmio) en países donde la regulación industrial es menos estricta. Además, la ingestión de whisky ilegal destilado en recipientes contaminados con plomo ha sido una de las fuentes más frecuentes de exposición con dicho metal.

Los signos tempranos de intoxicación con plomo son atribuibles a la disfunción tubular proximal, sobre todo hiperuricemia causada por la secreción disminuida de urato. La tríada de “gota saturnina”, hipertensión e insuficiencia renal obliga al médico a preguntar de manera específica sobre exposición al plomo. Por desgracia, la valoración de la carga de plomo no es tan sencilla como solicitar una prueba sanguínea; los métodos preferibles incluyen la medición del plomo urinario después de la infusión de un compuesto quelante o mediante fluoroscopia radiográfica del hueso. Varios estudios recientes mostraron una relación entre la exposición crónica a concentraciones bajas de plomo y el descenso en la función renal, aunque cualquiera de estos dos factores podría haber sido el fenómeno primario. En las personas con CIN de origen desconocido y una carga corporal total alta de plomo, el tratamiento quelante repetido reduce la velocidad de deterioro de la función renal.

Los trastornos que generan concentraciones demasiado altas o bajas de ciertos electrolitos y productos del metabolismo también pueden causar nefropatía crónica, si no se tratan.

NEFROPATÍA CRÓNICA POR ÁCIDO ÚRICO

En la actualidad, muy pocas veces se observa el conjunto de datos patológicos que corresponde a la nefropatía por gota, y tiene más interés histórico que importancia clínica, ya que la gota casi siempre se controla bien con alopurinol y otros fármacos. Sin embargo, cada vez hay más datos de que la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para el surgimiento de nefropatía crónica, tal vez por daño endotelial. Las complejas interacciones de la hiperuricemia, la hipertensión y la insuficiencia renal todavía no se comprenden del todo.

En la actualidad, es más probable encontrar la nefropatía por gota en pacientes con gota tofácea grave e hiperuricemia prolongada consecutivas a un trastorno hereditario en el metabolismo de la purina (cap. 431e). Esto debe distinguirse de la nefropatía hiperuricémica juvenil, una forma de nefropatía quística medular causada por mutaciones en la uromodulina (UMOD) (cap. 339). En el estudio histológico, la característica de la nefropatía gotosa es la presencia de depósitos cristalinos de ácido úrico y sales de urato monosódico en el parénquima renal. Estos depósitos no sólo causan obstrucción intrarrenal, también inducen una respuesta inflamatoria, lo cual genera infiltración linfocítica, reacción de células gigantes a cuerpo extraño y, al final, fibrosis, sobre todo en las regiones medular y papilar del riñón. Como los pacientes con gota a menudo tienen hipertensión e hiperlipidemia, los cambios degenerativos de las arteriolas renales quizá sean un elemento llamativo de las anomalías histológicas, desproporcionados con las otras anomalías morfológicas. En clínica, la nefropatía gotosa es una causa de nefropatía crónica gradual. En la parte temprana de la evolución, la tasa de filtración glomerular puede ser casi normal, muchas veces a pesar de cambios morfológicos en el intersticio medular y cortical, proteinuria y decremento en la capacidad para concentrar la orina. El tratamiento con alopurinol y la alcalinización de la orina casi siempre logran prevenir la nefrolitiasis por ácido úrico y las consecuencias de la litiasis renal consecuente. Sin embargo, la nefropatía gotosa puede ser intratable con esas medidas. Además, no se ha demostrado que el uso de alopurinol en la hiperuricemia asintomática mejore la función renal.

NEFROPATÍA HIPERCALCÉMICA

(Véase también el cap. 424) La hipercalcemia crónica, como la que ocurre en el hiperparatiroidismo primario, la sarcoidosis, el mieloma múltiple, la intoxicación por vitamina D o las metástasis óseas, puede causar enfermedad tubulointersticial e insuficiencia renal progresiva. La lesión inicial es un cambio degenerativo focal en los epitelios renales, sobre todo en los túbulos colectores, los túbulos distales y las asas de Henle. La necrosis de las células tubulares produce obstrucción de la nefrona y estasis de la orina intrarrenal, lo cual favorece la precipitación local de sales de calcio y la infección. Al final hay dilatación y atrofia de los túbulos, además de fibrosis intersticial, infiltración con leucocitos mononucleares y depósito intersticial de calcio (nefrocalcinosis). También puede haber depósito de calcio en los glomérulos y las paredes de las arteriolas renales.

En el cuadro clínico, la alteración más llamativa es la incapacidad para concentrar la orina al máximo debido a la baja respuesta de los túbulos colectores a la vasopresina y al transporte anómalo de sodio y cloro en el asa de Henle. Puede haber descenso en la tasa de filtración glomerular y en el flujo sanguíneo renal, tanto en la hipercalcemia aguda como en la prolongada. Al final, la hipercalcemia descontrolada causa daño tubulointersticial grave e insuficiencia renal manifiesta. Las radiografías abdominales muestran nefrocalcinosis y nefrolitiasis, esta última por la hipercalciuria que a menudo acompaña a la hipercalcemia.

El tratamiento consiste en reducir la concentración sérica de calcio hasta valores normales y corregir la anomalía primaria en el metabolismo del calcio (cap. 424). La disfunción renal de la hipercalcemia aguda quizá sea del todo reversible. Sin embargo, es probable que la insuficiencia renal gradual progresiva causada por hipercalcemia no mejore, incluso con la corrección del trastorno en el calcio.

NEFROPATÍA HIPOPOTASÉMICA

Los pacientes con hipopotasemia prolongada y grave por el abuso crónico de laxantes o diuréticos, el vómito subrepticio o el hiperaldosteronismo primario pueden originar una lesión tubular reversible caracterizada por degeneración vacuolar de las células en los túbulos proximales y distales. Al final puede haber atrofia tubular y dilatación quística acompañadas de fibrosis intersticial, lo cual conduce a nefropatía crónica irreversible. La corrección oportuna de la hipopotasemia previene el avance, pero la hipopotasemia persistente puede causar nefropatía en etapa terminal.

Las causas de nefritis intersticial aguda y crónica varían mucho en el mundo. La nefropatía por analgésicos todavía se observa en países donde las preparaciones analgésicas con fenacetina aún están disponibles. Los adulterantes que contienen las plantas medicinales y los medicamentos tradicionales no regulados conllevan el riesgo de nefritis intersticial tóxica, como lo ejemplifica la contaminación con ácido aristolóquico de preparaciones herbales para perder peso. La contaminación de fuentes de alimentos con toxinas, como el brote reciente de nefrolitiasis e insuficiencia renal aguda por contaminación con melamina de una fórmula láctea infantil, implica un riesgo constante. La exposición a gran escala a ácido aristolóquico todavía es frecuente en muchos países asiáticos, donde es habitual el empleo de la medicina tradicional china. Aunque la exposición industrial a plomo y cadmio ya casi desapareció como causa de nefritis intersticial crónica en países desarrollados, todavía es un riesgo de toxicidad renal en países en los que la exposición está menos controlada. Se siguen describiendo nuevas formas endémicas de nefropatía, como la nefropatía que se observa entre los trabajadores de plantaciones en la costa del Pacífico en Centroamérica, la cual podría relacionarse con la exposición reiterada al calor y la pérdida de líquidos.