Capítulo 359: Hiperbilirrubinemias

Los detalles del metabolismo de la bilirrubina se describen en el capítulo 58. Sin embargo, las hiperbilirrubinemias se entienden mejor si se les considera como alteraciones de aspectos específicos del metabolismo y transporte de la bilirrubina, lo que aquí se revisa de manera somera como se ilustra en la figura 359-1.

La bilirrubina es el producto final de la degradación del grupo hemo. Se ha observado que de 70 a 90% proviene de la degradación de la hemoglobina de eritrocitos viejos. La bilirrubina producida en la periferia es transportada al hígado en el interior del plasma; aquí, debido a su insolubilidad en soluciones acuosas, está fuertemente unida a la albúmina. En circunstancias normales, los hepatocitos retiran la bilirrubina de manera rápida y eficaz de la circulación. Su transferencia de la sangre a la bilis comprende cuatro fases diferentes, pero interrelacionadas (fig. 359-1):

1. Captación hepatocelular: la captación de la bilirrubina por el hepatocito sigue una cinética regulada por el portador. Si bien se han señalado diversos posibles transportadores de bilirrubina, no se ha identificado al verdadero transportador.

2. Unión intracelular: dentro del hepatocito, la bilirrubina se mantiene en solución al unirse como ligando no sustrato a varias de las glutatión-S-transferasas, antes denominadas ligandinas.

3. Conjugación: la bilirrubina es conjugada con una o dos fracciones de ácido glucurónido por acción de una difosfato de uridina (UDP, uridine diphosphate)-glucuronosiltransferasa específica, para formar monoglucurónido y diglucurónido de bilirrubina, respectivamente. En la conjugación se rompe el enlace de hidrógeno interno que reduce la solubilidad de la bilirrubina en las soluciones, y los conjugados de glucurónido resultantes son muy solubles en agua. La conjugación es indispensable para la excreción de bilirrubina a través de la membrana del conductillo hepático y de ahí a la bilis. Las UDP-glucuronosiltransferasas han sido clasificadas en familias génicas con base en el grado de homología entre los mRNA de las diversas isoformas. Las variantes que conjugan la bilirrubina y otros sustratos han sido llamadas familia UGT1; son expresadas a partir de un complejo génico único por el uso de un promotor alternativo. Este complejo génico contiene múltiples primeros exones específicos de sustrato llamados A1, A2, etc. (fig. 359-2), cada uno de los cuales posee su propio promotor y cada uno codifica la mitad amino terminal de una isoforma específica. Además, se conocen cuatro exones comunes (exones 2 a 5) que codifican la mitad carboxilo terminal compartida por todas las isoformas de UGT1. Los diversos primeros exones codifican los sitios específicos de unión del sustrato aglicónico de cada isoforma, en tanto que los exones compartidos codifican el sitio de unión para el donante glúcido, el ácido UDP-glucurónico y el dominio transmembrana. El exón A1 y los cuatro exones comunes, denominados en conjunto gen UGT1A1 (fig. 359-2), codifican la enzima de máxima importancia fisiológica, la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa (UGT1A1). Un corolario funcional de la organización del gen UGT1 es que la mutación de uno de los primeros exones modificará sólo una isoforma de enzima. En cambio, la mutación de los exones 2 a 5 alterará todas las isoformas codificadas por el complejo génico UGT1.

4. Excreción por vías biliares: se pensaba hasta fecha reciente que los monoglucurónidos y los diglucurónidos de bilirrubina se excretaban directamente a través de la membrana plasmática canalicular al interior de los conductillos biliares por un proceso de transporte que dependía de ATP mediado por una proteína de membrana canalicular llamada proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2, multidrug resistance-associated protein 2). Las mutaciones de MRP2 ocasionan el síndrome de Dubin-Johnson (véase adelante). Sin embargo, hay estudios en sujetos con síndrome de Rotor (véase adelante) que señalan que después de la formación, parte de los glucurónidos son transportados a la circulación porta por una proteína de membrana sinusoidal llamada proteína 3 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP3, multidrug resistance-associated protein 3) para ser llevados de nuevo al interior del hepatocito por los transportadores sinusoidales de captación de membrana llamados proteína 1B1 de transporte de aniones orgánicos (OATP1B1) y OATP1B3.

ASPECTOS EXTRAHEPÁTICOS DE LA ELIMINACIÓN DE LAS BILIRRUBINAS

Bilirrubina en los intestinos

Después de su secreción en la bilis, la bilirrubina conjugada llega al duodeno y pasa por el tubo digestivo sin ser reabsorbida por la mucosa intestinal. Una fracción importante es transformada por el metabolismo bacteriano del intestino en urobilinógeno, un compuesto incoloro hidrosoluble. Éste pasa por ciclos enterohepáticos; el que no es captado por el hepatocito llega a la circulación general y una parte de él es eliminada por los riñones. Por lo común la bilirrubina no conjugada no llega al intestino, excepto en los recién nacidos, o por vías alternativas poco conocidas, en casos de hiperbilirrubinemia no conjugada grave (como el síndrome de Crigler-Najjar tipo I [CN-I]). La bilirrubina no conjugada que llega al intestino se reabsorbe de manera parcial, lo que amplifica cualquier hiperbilirrubinemia subyacente. Las publicaciones más recientes indican que la administración de fosfato de calcio con o sin el inhibidor de la lipasa, orlistat, constituye un método eficaz para interrumpir el ciclo enterohepático de la bilirrubina con el propósito de reducir la bilirrubina sérica en estos casos. Si bien administrar orlistat durante cuatro a seis semanas en 16 pacientes con síndrome de Crigler-Najjar redujo entre 10 y 20% la bilirrubina sérica en siete pacientes, el costo y los efectos secundarios (diarrea) contrarrestan los pequeños beneficios que se obtienen con este tratamiento.

Excreción renal de conjugados de bilirrubina

La bilirrubina no conjugada no se excreta en la orina porque está unida muy fuertemente a la albúmina para su filtración eficaz por los glomérulos y no hay un mecanismo tubular para su secreción renal. Por el contrario, los conjugados de bilirrubina se filtran con facilidad en el glomérulo y aparecen en la orina en enfermedades que se caracterizan por una mayor cantidad de estos conjugados en la circulación.

MAYOR PRODUCCIÓN DE BILIRRUBINA

Hemólisis

La mayor destrucción de eritrocitos hace que aumente el recambio de bilirrubina y surja hiperbilirrubinemia no conjugada; en caso de que la función hepática sea normal, este signo suele ser moderado. En particular, la médula ósea sólo es capaz de incrementar de manera sostenida ocho veces la producción de eritrocitos en reacción a factores hemolíticos de sobrecarga. Por tanto, la sola hemólisis no origina hiperbilirrubinemia sostenida de más de alrededor de 68 μmol/L (4 mg/100 mL). Cifras más altas denotan disfunción hepática concomitante. Cuando la hemólisis es la única alteración en un individuo por lo demás sano, el resultado es una hiperbilirrubinemia no conjugada pura, en la cual la fracción directa medida en un laboratorio clínico típico es ≤15% de la bilirrubina sérica total. En presencia de una enfermedad generalizada, que puede producir cierto grado de disfunción hepática, la hemólisis puede dar lugar a un componente de hiperbilirrubinemia conjugada además de un incremento de la concentración sérica de bilirrubina no conjugada. La hemólisis prolongada provoca la precipitación de sales de bilirrubina en la vesícula o el árbol biliar, lo que induce la formación de cálculos en los que la bilirrubina, más que el colesterol, es el principal componente. Estos cálculos pigmentarios pueden producir colecistitis aguda o crónica, obstrucción biliar o cualquier otra consecuencia sobre el árbol biliar de la enfermedad calculosa.

Eritropoyesis ineficaz

Durante la maduración de los eritrocitos se pueden perder cantidades pequeñas de hemoglobina en el momento de la extrusión nuclear y una fracción de los eritrocitos en desarrollo se destruye en el interior de la médula. En condiciones normales, estos procesos generan una pequeña proporción de la bilirrubina producida. En diversos trastornos, como talasemia mayor, anemias megaloblásticas por déficit de folato o vitamina B₁₂, porfiria congénita eritropoyética, intoxicación por plomo y diversas anemias diseritropoyéticas congénitas y adquiridas, la fracción de bilirrubina total producida procedente de la eritropoyesis ineficaz se incrementa y alcanza hasta 70% del total, lo que puede ser suficiente para producir grados leves de hiperbilirrubinemia no conjugada.

Varios

La degradación de la hemoglobina de las acumulaciones extravasculares de eritrocitos, como los que se producen en los infartos masivos de tejido o los grandes hematomas, puede provocar hiperbilirrubinemia no conjugada transitoria.

DISMINUCIÓN DE LA DEPURACIÓN HEPÁTICA DE BILIRRUBINA

Menor captación hepática

Se piensa que la menor captación hepática de bilirrubina contribuye a la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert (GS, Gilbert’s syndrome), aunque no se ha dilucidado la base molecular de esta alteración (véase más adelante). Se ha informado que algunos fármacos inhiben la captación de bilirrubina, como ácido flavaspídico, novobiocina y rifampicina, así como algunos medios de contraste usados en colecistografía. La hiperbilirrubinemia no conjugada resultante cede cuando se interrumpe el medicamento.

Menor conjugación ·

ICTERICIA NEONATAL FISIOLÓGICA

La bilirrubina producida por el feto es eliminada por la placenta y también por el hígado de la madre. Inmediatamente después del nacimiento, el hígado del recién nacido se encarga de la depuración y eliminación de la bilirrubina. Sin embargo, muchos procesos de la fisiología hepática todavía no están del todo desarrollados en ese momento. Los valores de UGT1A1 son bajos y otras vías de excreción permiten el paso de la bilirrubina no conjugada al intestino. Dado que la microflora intestinal que convierte la bilirrubina en urobilinógeno tampoco está todavía bien desarrollada, se produce una circulación enterohepática de bilirrubina no conjugada. En consecuencia, la mayoría de los recién nacidos experimenta una hiperbilirrubinemia no conjugada leve entre los días dos a cinco después del nacimiento. En general, los valores máximos son <85 a 170 μmol/L (5 a 10 mg/100 mL) y disminuyen hasta llegar a las concentraciones normales del adulto en el transcurso de dos semanas a medida que maduran los mecanismos de eliminación de la bilirrubina. La premadurez, asociada con frecuencia a una inmadurez más profunda de la función hepática y a hemólisis, provoca niveles más altos de hiperbilirrubinemia no conjugada. Un rápido aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada o valores absolutos >340 μmol/L (20 mg/100 mL), colocan al lactante en riesgo de kernícterus (encefalopatía bilirrubínica). En estas circunstancias, la bilirrubina cruza la barrera hematoencefálica inmadura y se precipita en los ganglios basales y en otras áreas del encéfalo. Las consecuencias van desde daño neurológico grave hasta la muerte. Las opciones terapéuticas son la fototerapia, que convierte la bilirrubina en fotoisómeros hidrosolubles que se excretan en forma directa en la bilis y la exsanguinotransfusión. Los mecanismos canaliculares encargados de la excreción de bilirrubina también son inmaduros en el momento del nacimiento y en ocasiones su maduración ocurre después de la de la UGT1A1. Esto puede producir hiperbilirrubinemia neonatal conjugada transitoria, en especial en los lactantes con hemólisis.

EFECTOS ADQUIRIDOS DE LA CONJUGACIÓN

En la hepatitis avanzada o la cirrosis se puede observar un decremento leve de la capacidad de conjugación de la bilirrubina. No obstante, en este contexto la conjugación se conserva mejor que otros aspectos de la eliminación de la bilirrubina, como la excreción canalicular. Diversos fármacos, como pregnanediol, novobiocina, cloranfenicol y gentamicina, pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada porque inhiben la actividad de UGT1A1. La conjugación de bilirrubina puede inhibirse con algunos ácidos grasos presentes en la leche materna, pero no en el suero de madres cuyos lactantes tienen hiperbilirrubinemia neonatal excesiva (ictericia por leche materna). También, algunos de estos lactantes tienen una mayor circulación enterohepática de bilirrubina. En un estudio reciente se estableció una correlación entre el contenido de factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) de la leche materna y el incremento de la bilirrubina en estos lactantes; sin embargo, aún se desconoce la relación entre causa y efecto. La patogenia de la ictericia por leche materna parece ser diferente de la de la hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria (síndrome de Lucey-Driscoll), en la que hay un inhibidor de UGT1A1 en el suero materno.

DEFECTOS HEREDITARIOS EN LA CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA

Se han identificado tres trastornos familiares caracterizados por diferentes grados de hiperbilirrubinemia no conjugada. Las manifestaciones clínicas que definen a cada uno de ellos se exponen más adelante (cuadro 359-1). Aunque se sabe desde hace décadas que estos trastornos reflejan diferentes grados de deficiencia en la capacidad de conjugar la bilirrubina, los adelantos recientes de la biología molecular del complejo génico UGT1 han aclarado sus interrelaciones y clarificado algunas características que antes eran desconcertantes.

Síndrome de Crigler-Najjar tipo I

El CN-I es un trastorno que se caracteriza por una hiperbilirrubinemia no conjugada impresionante de entre 340 y 765 μmol/L (20 a 45 mg/100 mL) que aparece en el periodo neonatal y persiste durante toda la vida. Otras pruebas bioquímicas hepáticas habituales, como las aminotransferasas séricas y la fosfatasa alcalina, son normales, y no hay indicios de hemólisis. La histología hepática es también en esencia normal, excepto en ocasiones por la presencia de cúmulos de bilis en los canalículos. Los glucurónidos de bilirrubina están muy reducidos o ausentes en la bilis y no hay expresión constitutiva detectable de la actividad de UGT1A1 en el tejido hepático. Ni la actividad de UGT1A1 ni la concentración sérica de bilirrubina responden a la administración de fenobarbital o de otros inductores enzimáticos. A falta de conjugación, la bilirrubina no conjugada se acumula en el plasma, del que se elimina en forma muy lenta por otras vías, como el paso directo a la bilis y al intestino delgado. Esto explica la presencia de pequeñas cantidades de urobilinógeno en heces. En la orina no se observa bilirrubina. Descrita por primera vez en 1952, esta enfermedad es rara (con prevalencia estimada de 0.6 a 1.0 por millón). Muchos pacientes proceden de comunidades apartadas en términos geográficos o sociales, donde la consanguinidad es frecuente y el análisis de la genealogía sugiere un patrón de herencia autosómica recesiva. La mayoría de los pacientes (tipo IA) tiene defectos de la conjugación de glucurónidos de diversos sustratos, además de la bilirrubina, como varios fármacos y otros xenobióticos. Estos individuos presentan una mutación en uno de los exones comunes (2 a 5) del gen UGT1 (fig. 359-2). En un subgrupo más pequeño (tipo IB), el defecto está limitado en gran medida a la conjugación de la bilirrubina, y la mutación causante se sitúa en el exón A1 específico de la bilirrubina. La glucuronidación de estrógenos es regulada por UGT1A1 y es defectuosa en todos los pacientes con CN-I. Se han identificado >30 lesiones genéticas diferentes de UGT1A1 causantes del CN-I, como deleciones, inserciones, alteraciones en los sitios intrónicos de empalme entre donante y receptor, salto de exones y mutaciones puntuales que introducen codones de interrupción prematura o alteran aminoácidos importantes. La característica común es que todos ellos codifican proteínas sin actividad enzimática de bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa o con actividad mínima.

Antes de que existiera la fototerapia, la mayoría de los pacientes con CN-I moría de kernícterus (encefalopatía bilirrubínica) en la lactancia o la infancia temprana. Algunos vivían hasta el principio de la edad adulta sin lesiones neurológicas manifiestas, aunque pruebas más sensibles solían indicar una lesión cerebral leve pero progresiva. Si no se realizaba trasplante hepático, la muerte era el desenlace a causa de una encefalopatía bilirrubínica tardía, con frecuencia después de una enfermedad febril inespecífica. Si bien se ha utilizado el simple trasplante de hepatocitos en un pequeño número de casos de CN-I, el trasplante hepático en las primeras etapas (cap. 368) sigue ofreciendo la mejor esperanza para prevenir la lesión encefálica y la muerte.

Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II)

En 1962 se identificó este trastorno como una entidad propia, y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada importante, sin anomalías en las demás pruebas hepáticas habituales o estudios histológicos de hígado, ni hemólisis. Se diferencia del CN-I por varias características específicas (cuadro 359-1): 1) aunque hay considerable superposición, las concentraciones medias de bilirrubina son más bajas en el CN-II; 2) por esta razón, el CN-II se asocia pocas veces a kernícterus; 3) la bilis tiene un color intenso y están presentes glucurónidos de bilirrubina, con aumento sorprendente de monoglucurónidos; 4) suele haber UGT1A1 en el hígado en concentraciones reducidas (en general, ≤10% de lo normal), si bien puede ser indetectable con métodos más antiguos o menos sensibles, y 5) aunque casi siempre se detecta durante la lactancia, en algunos casos la hiperbilirrubinemia no se reconoce sino hasta etapas más tardías de la vida y, en un caso, hasta los 34 años de edad. Al igual que en el CN-I, la mayor parte de los casos de CN-II muestra alteraciones en la conjugación de otros compuestos, como salicilamida y mentol, pero a veces el defecto se limita a la bilirrubina. La reducción de las concentraciones séricas de bilirrubina en >25% como respuesta a los inductores enzimáticos como el fenobarbital distingue el CN-II del CN-I, si bien esta respuesta no siempre se obtiene al comienzo de la lactancia y casi nunca se acompaña de una inducción cuantificable de UGT1A1. Las concentraciones de bilirrubina durante la administración de fenobarbital no retornan a la normalidad, sino que suelen mantenerse en el intervalo de 51 a 86 μmol/L (3 a 5 mg/100 mL). Aunque la incidencia de kernícterus en el CN-II es baja, se han producido algunos casos no sólo en lactantes sino también en adolescentes y adultos, con frecuencia en el contexto de enfermedad intercurrente, ayuno o algún otro factor que aumente en forma temporal la concentración sérica de bilirrubina por encima del nivel basal y reduzca las concentraciones séricas de albúmina. Por esta razón, se recomienda de manera generalizada fenobarbital; una sola dosis al momento de acostarse suele ser suficiente para mantener las concentraciones plasmáticas de bilirrubina dentro de límites clínicamente seguros.

Se han identificado >77 mutaciones diferentes en el gen UGT1 como causa de CN-I o CN-II. Se observó que las mutaciones de sentido alterado son más frecuentes en aquellos pacientes con CN-II de lo que se esperaría en este fenotipo menos grave. Su característica común es que codifican bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa con actividad enzimática muy reducida, aunque detectable. El espectro de actividad enzimática residual explica los diferentes niveles de gravedad fenotípica de la hiperbilirrubinemia resultante. El análisis molecular demostró que una gran mayoría de los pacientes con CN-II es homocigota o heterocigota compuesta para las mutaciones CN-II y que los individuos portadores de un alelo mutado y otro completamente normal presentan concentraciones normales de bilirrubina.

Síndrome de Gilbert (GS)

Este síndrome se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve, valores normales de las pruebas hepáticas habituales e histología hepática normal, excepto por un leve incremento del pigmento lipofuscina en algunos pacientes. Las concentraciones séricas de bilirrubina suelen ser <51 μmol/L (<3 mg/100 mL), aunque son frecuentes valores tanto más altos como más bajos. El espectro de la hiperbilirrubinemia se superpone al del CN-II en las concentraciones séricas de bilirrubina 86 a 136 μmol/L (5 a 8 mg/100 mL). En el otro extremo de la escala, no es tan fácil distinguir entre casos leves de síndrome de Gilbert (GS) y un estado normal. Las concentraciones de bilirrubina fluctúan mucho en un mismo individuo y al menos 25% de los pacientes presenta concentraciones temporalmente normales durante un seguimiento prolongado. Las concentraciones más altas se asocian a situaciones de estrés, fatiga, consumo de alcohol, reducción de la ingestión calórica y enfermedades intercurrentes, en tanto que el aumento de la ingestión calórica o la administración de inductores enzimáticos reducen las concentraciones de bilirrubina. El GS suele diagnosticarse en la pubertad o poco después, o en la vida adulta por medio de estudios habituales en los que se incluyen análisis bioquímicos. En general, la actividad de UGT1A1 se reduce a 10 a 35% de lo normal y los pigmentos biliares en la bilis muestran un característico aumento de monoglucurónidos de bilirrubina. Los estudios de cinética de radiobilirrubina indican que en promedio la depuración hepática de bilirrubina se reduce a un tercio de lo normal. La administración de fenobarbital normaliza tanto la concentración sérica de bilirrubina como la depuración hepática. Sin embargo, si la actividad de UGT1A1 no mejora, en muchos casos indica la posible coexistencia de un defecto adicional. El análisis compartimental de los datos de la cinética de la bilirrubina sugiere que los pacientes con GS tienen un defecto tanto en la captación como en la conjugación de bilirrubina. En algunos casos se observan defectos de la captación hepática de otros aniones orgánicos, que al menos en forma parcial comparten un mecanismo de captación con la bilirrubina, como la sulfobromoftaleína y el verde indocianina (ICG, indocyanine green). El metabolismo y el transporte de ácidos biliares que no utilizan el mecanismo de captación de la bilirrubina son normales. Se ha informado que la magnitud de los cambios en la concentración plasmática de bilirrubina inducidos por las pruebas de estimulación, como el ayuno de 48 h o la administración IV de ácido nicotínico, permite distinguir entre los pacientes con GS y los individuos normales. Sin embargo, otros estudios contradicen esta afirmación. Además, en términos teóricos, los resultados de estos estudios no ofrecen más información que las simples determinaciones de las concentraciones séricas basales de bilirrubina. Los estudios familiares indican que el GS y las anemias hemolíticas hereditarias, como la esferocitosis hereditaria, el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el rasgo talasémico β, se distribuyen de manera independiente. Se cree que los informes de hemólisis hasta en 50% de los pacientes con GS reflejan una mejor detección de casos, ya que los enfermos que comparten estos dos trastornos presentan concentraciones más altas de bilirrubina y es más probable que estén ictéricos que los individuos que sólo tienen uno de los dos defectos.

El GS es frecuente y muchas series sitúan su prevalencia en ≥8%. El predominio masculino sobre el femenino se describe entre 1.5:1 y >7:1. Sin embargo, estas proporciones pueden ser en buena medida artefactos, ya que los varones normales tienen valores medios de bilirrubina más altos que las mujeres normales y el diagnóstico del síndrome de Gilbert con frecuencia se basa en la comparación con los valores normales establecidos para los varones. La gran prevalencia de esta enfermedad en la población general puede explicar la frecuencia descrita de hiperbilirrubinemia no conjugada leve en los receptores de trasplante hepático. En gran parte de los estudios publicados, la distribución, metabolismo y eliminación de casi todos los xenobióticos metabolizados por glucuronidación parecen ser normales en el GS, al igual que el metabolismo oxidativo de fármacos. La principal excepción es el metabolismo del antitumoral irinotecán (CPT-11). Su metabolito activo (SN-38) es glucuronizado de manera específica por la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa. La administración de CPT-11 a pacientes con GS ha provocado diversos efectos tóxicos, como diarrea resistente al tratamiento y mielosupresión. Algunos artículos sugieren también que la eliminación de mentol, benzoato de estradiol, paracetamol (acetaminofeno), tolbutamida y rifampicina SV puede ser anormal. Aunque algunos de estos estudios han sido criticados y no se han comunicado complicaciones clínicas por el empleo de esas sustancias en estos pacientes, se debe ser prudente al recetarlas (así como cualquier otro fármaco metabolizado principalmente por glucuronidación) a pacientes con GS. También se debe hacer notar que los inhibidores de la proteasa del VIH indinavir y atazanavir (cap. 226) inhiben la UGT1A1, lo que produce hiperbilirrubinemia más acentuada en individuos con GS preexistente.

Los primeros estudios de la genealogía en el GS eran congruentes con una herencia autosómica dominante con expresividad variable. Sin embargo, los estudios del gen UGT1 en esta enfermedad han señalado diversas bases genéticas moleculares para el trastorno fenotípico y distintos tipos de herencia. Los estudios realizados con pacientes europeos y estadounidenses detectaron que la mayoría de los sujetos con GS tenía regiones de codificación normales de UGT1A1, aunque era homocigota para la inserción de un TA extra (es decir, A[TA]₇TAA en lugar de A[TA]₆TAA) en la región promotora del primer exón. Esta base genética parece ser necesaria, aunque no suficiente, para la expresión clínica de la enfermedad, ya que 15% de los testigos normales también era homocigoto para esta variante. Aunque normales conforme a los criterios habituales, estos individuos presentaban concentraciones un poco más altas de bilirrubina que los demás testigos estudiados. Los heterocigotos para esta anomalía tenían concentraciones de bilirrubina idénticas a los homocigotos para el alelo A[TA]₆TAA. La prevalencia del alelo A[TA]₇TAA en la población general occidental es de 30%, en cuyo caso 9% sería homocigota. Esta proporción es un poco mayor que la prevalencia de GS en función de parámetros puramente fenotípicos. Se ha sugerido que otras variables, como una hemólisis leve o un defecto en la captación de bilirrubina, podrían estar dentro de los factores que potencian la expresión fenotípica del defecto.

La expresión fenotípica del GS debida sólo a la anomalía del promotor A[TA]₇TAA se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Se han identificado varias cohortes de CN-II en las que hay también un alelo que contiene una región codificadora normal, pero una anomalía del promotor A[TA]₇TAA. Los heterocigotos para CN-II que tienen el promotor A[TA]₆TAA son fenotípicamente normales, en tanto que los que poseen A[TA]₇TAA expresan el trastorno fenotípico del GS. El GS en estos niños podría ser también el resultado de la homocigosidad para la anomalía del promotor A[TA]₇TAA. En individuos japoneses se han observado siete mutaciones diferentes de sentido alterado en el gen UGT1 que producen GS con patrón de herencia dominante. Otra paciente japonesa con hiperbilirrubinemia no conjugada leve era homocigota para la mutación de sentido alterado en el exón 5. El GS parecía ser recesivo en la familia de esta paciente. Las mutaciones de sentido alterado que provocan GS no se han descrito fuera de determinadas poblaciones asiáticas.

En la hiperbilirrubinemia producida por hepatopatía adquirida (p. ej., hepatitis aguda, cálculos en el colédoco) suele haber incrementos de las concentraciones séricas tanto de bilirrubina conjugada como no conjugada. Aunque la obstrucción del árbol biliar o la lesión colestásica hepatocelular en ocasiones pueden presentarse con una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, en general no es posible distinguir entre las causas intrahepáticas y las extrahepáticas de la ictericia con base en los valores séricos o las proporciones relativas de bilirrubina no conjugada y conjugada. La principal razón para determinar las cantidades de ambos tipos de bilirrubina en suero es hacer una diferenciación inicial de los trastornos parenquimatosos hepáticos y obstructivos (que cursan con hiperbilirrubinemia mixta conjugada y no conjugada) de los trastornos hereditarios y hemolíticos, antes expuestos, que se asocian a hiperbilirrubinemia no conjugada.

DEFECTOS FAMILIARES DE LA FUNCIÓN EXCRETORA HEPÁTICA

Síndrome de Dubin-Johnson (DJS)

Este trastorno benigno, más bien infrecuente, se caracteriza por una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada de baja intensidad (cuadro 359-2). En general, las concentraciones totales de bilirrubina se sitúan entre 34 y 85 μmol/L (2 y 5 mg/100 mL), aunque en algunas ocasiones son normales o alcanzan valores de hasta 340 a 430 μmol/L (20 a 25 mg/100 mL) y pueden fluctuar mucho en cada paciente. El grado de hiperbilirrubinemia puede aumentar por la presencia de enfermedades intercurrentes, la administración de anticonceptivos orales y embarazo. Dado que la hiperbilirrubinemia se debe sobre todo a un incremento de la bilirrubina conjugada, por lo general hay bilirrubinuria. Aparte del incremento de los valores séricos de bilirrubina, el resto de los parámetros bioquímicos hepáticos son normales. La exploración física suele ser normal, excepto por la presencia de ictericia, aunque en ocasiones hay hepatoesplenomegalia.

Los pacientes con DJS suelen estar asintomáticos, aunque algunos refieren síntomas generales vagos. Es común que estos últimos pacientes ya hayan sido sometidos a extensos (y con frecuencia innecesarios) estudios diagnósticos por una ictericia no explicada y sufren gran ansiedad. En las mujeres el trastorno puede ser subclínico hasta que se embarazan o empiezan a tomar anticonceptivos orales, momento en que la hiperbilirrubinemia bioquímica se convierte en ictericia manifiesta. Incluso en estas situaciones son normales el resto de las pruebas de función hepática, incluidas las de fosfatasa alcalina y actividades de transaminasas.

Una característica esencial del DJS es que en los lisosomas de los hepatocitos centrolobulillares se acumula un pigmento granular muy negro. En consecuencia el hígado también puede verse negro a simple vista. Se cree que este pigmento procede de los metabolitos de la adrenalina que no se excretan en forma normal. Puede desaparecer durante los brotes de hepatitis viral, para volver a acumularse poco a poco después de la recuperación.

En el DJS está afectada la excreción biliar de una serie de compuestos aniónicos, como varias sustancias colecistográficas y la sulfobromoftaleína (BSP, bromsulphalein), un colorante sintético que se utilizaba antes en una prueba de función hepática. En esta prueba se determinaba la tasa de desaparición de la BSP del plasma después de administrar un bolo IV. La BSP se conjuga con glutatión en el hepatocito; en condiciones normales el conjugado resultante se excreta con rapidez en el canalículo. Los pacientes con DJS muestran un incremento característico de su concentración plasmática 90 min después de la inyección, a causa del reflujo de la BSP conjugada hacia la circulación procedente de los hepatocitos. Colorantes como el verde de indocianina (ICG), que son captados por los hepatocitos pero que no sufren ninguna metabolización antes de su excreción biliar, no muestran este fenómeno de reflujo. Los estudios con infusión continua de BSP sugieren que existe una reducción del tiempo de concentración plasmática máxima (t_máx) de la excreción biliar. También en este síndrome es normal la eliminación de ácidos biliares, incluida la captación hepatocelular y la excreción biliar. Estos individuos tienen concentraciones séricas y biliares normales de ácidos biliares y no presentan prurito.

Por analogía con lo observado en diversas cepas de ratas mutantes, se ha descubierto que el defecto selectivo en la excreción biliar de los conjugados de bilirrubina y de algunos otros compuestos orgánicos (pero no de los ácidos biliares) que caracteriza al síndrome de DJS en seres humanos, refleja expresiones defectuosas de MRP2, un transportador de membrana canalicular dependiente de ATP. Varias mutaciones diferentes del gen MRP2 producen el fenotipo de Dubin-Johnson, que tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Aunque sin duda el MRP2 es importante en la excreción biliar de bilirrubina conjugada, el hecho de que el pigmento siga excretándose en ausencia del transportador sugiere que otras proteínas transportadoras, todavía desconocidas, intervienen de manera secundaria en este proceso.

Los pacientes con DJS también tienen una anomalía diagnóstica en la eliminación urinaria de coproporfirina. Hay dos isómeros naturales de coproporfirina, I y III. En condiciones normales, cerca de 75% de la coproporfirina en orina es el isómero III. Sin embargo, en la orina de los pacientes con DJS, aunque el contenido total de coproporfirina es normal, >80% es isómero I. Los heterocigotos para el síndrome muestran un patrón intermedio. La base molecular de este fenómeno sigue sin dilucidarse.

Síndrome de Rotor

Este trastorno autosómico recesivo benigno es similar en términos clínicos al DJS (cuadro 359-2), aunque se observa todavía con menos frecuencia. Una de las principales diferencias fenotípicas es que el hígado de los pacientes con síndrome de Rotor no presenta aumento de la pigmentación y su aspecto es por completo normal. La única anomalía en las pruebas habituales de laboratorio es un incremento de la bilirrubina sérica total debido a un aumento predominante de la bilirrubina conjugada. Esto se acompaña de bilirrubinuria. Hay otras características que diferencian los síndromes de Rotor y Dubin-Johnson. En el de Rotor, la vesícula biliar suele visualizarse con la colecistografía oral, al contrario de lo que sucede en el síndrome de Dubin-Johnson. El patrón de eliminación urinaria de coproporfirina también es diferente. El del síndrome de Rotor es similar al de muchos trastornos adquiridos de la función hepatobiliar, en los que la coproporfirina I, el principal isómero en la bilis, refluye del hepatocito hacia la circulación y se elimina por la orina. Así, en el síndrome de Rotor, la eliminación urinaria total de coproporfirina está muy incrementada, a diferencia de los valores normales que se observan en el DJS. Aunque la fracción de coproporfirina I está elevada en la orina, suele ser <70% del total, en comparación con ≥80% del DJS. Ambas enfermedades pueden distinguirse también por sus patrones de excreción de BSP. Si bien la depuración de la BSP del plasma en el síndrome de Rotor se retrasa, no hay reflujo de BSP conjugada hacia la circulación como se observa en el DJS. Los análisis cinéticos de los estudios de infusión plasmática de BSP sugieren la presencia de un defecto en el almacenamiento intrahepatocelular de este compuesto. Esto nunca se ha demostrado en forma directa. Estudios recientes indican que las bases moleculares del síndrome de Rotor son consecuencia de la deficiencia simultánea de los transportadores de membrana plasmática OATP1B1 y OATP13, todo lo cual ocasiona menor recaptación de la bilirrubina conjugada que ha sido expulsada por bombeo de la célula al interior de la circulación porta por MRP3 (fig. 359-1).

Colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC)

Es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por crisis recurrentes de prurito e ictericia. El episodio típico comienza con malestar leve y aumento de los valores séricos de aminotransferasas, seguido en forma rápida de aumento de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina conjugada y aparición de ictericia y prurito. Los primeros episodios pueden diagnosticarse en forma errónea como hepatitis viral aguda. Los episodios colestásicos, que pueden comenzar en la infancia o en la vida adulta, tienen duración variable entre varias semanas y algunos meses, después de los cuales la resolución clínica y bioquímica es completa. Los intervalos entre las crisis pueden variar de varios meses a años. Entre los episodios, la exploración física es normal, al igual que los valores séricos de ácidos biliares, bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina. El trastorno es familiar y tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. La colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC, benign recurrent intrahepatic cholestasis) se considera una enfermedad benigna en tanto que no produce cirrosis ni hepatopatía terminal. Sin embargo, los episodios de ictericia y prurito pueden ser prolongados y debilitantes y muchos pacientes han sido sometidos a trasplante hepático para aliviar los síntomas intratables e incapacitantes. El tratamiento durante el episodio colestásico es sintomático; no hay un tratamiento específico que prevenga o acorte la aparición de los episodios.

En fecha reciente se identificó un gen denominado FIC1, que se ha descubierto se encuentra mutado en los pacientes con BRIC. Resulta curioso que este gen se expresa con fuerza en el intestino delgado, pero tan sólo de forma débil en el hígado. La proteína codificada por FIC1 tiene poca similitud con los genes que son importantes en la excreción canalicular biliar de diversos compuestos. Por el contrario, parece ser miembro de una familia de adenosina trifosfatasa (ATPasa, adenosine triphosphatase) de tipo P que transporta aminofosfolípidos de la cara externa a la interna en diversas membranas celulares. No se ha dilucidado la relación que guarda con la biopatología de la enfermedad. Se ha descrito una segunda forma de BRIC genotípicamente idéntica, denominada BRIC tipo 2, que resulta de mutaciones en la proteína excretora de sales biliares (BSEP, bile salt excretory protein), la proteína que se encuentra defectuosa en la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2 (cuadro 359-2). Se desconoce de qué manera algunas mutaciones en esta proteína producen el fenotipo de BRIC episódico.

Colestasis intrahepática familiar progresiva (FIC)

El término colestasis intrahepática familiar (FIC, familial intrahepatic cholestasis) progresiva se aplica a tres síndromes fenotípicamente relacionados (cuadro 359-2). El tipo 1 (enfermedad de Byler) se presenta en la lactancia temprana en forma de colestasis que en un principio puede ser episódica. Sin embargo, a diferencia de la BRIC, la enfermedad de Byler progresa a desnutrición, retraso del crecimiento y hepatopatía terminal durante la infancia. Este trastorno es también consecuencia de una mutación en FIC1. La relación funcional entre la proteína de FIC1 y la patogenia de la colestasis en estos trastornos se desconoce. Se han descrito otros dos tipos de FIC progresiva (tipos 2 y 3). El tipo 2 se asocia a una mutación en la proteína denominada hermana de la glucoproteína p, que es el principal exportador canalicular biliar de ácidos biliares y que ahora se conoce como proteína excretora de sales biliares. Como se mencionó con anterioridad, algunas mutaciones de esta proteína tienen relación con BRIC tipo 2, más que con el fenotipo FIC progresivo tipo 2. El tipo 3 se ha asociado a una mutación en MDR3, una proteína que es esencial para la excreción canalicular biliar normal de los fosfolípidos. Aunque los tres tipos de FIC tienen fenotipos clínicos similares, sólo el tipo 3 se vincula con valores séricos altos de glutamiltransferasa γ. Por el contrario, la actividad de esta enzima es normal y sólo se incrementa un poco en la BRIC y en los tipos 1 y 2 de FIC progresiva.