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Hemocromatosis hereditaria
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La HH (hemochromatosis) es un trastorno común del metabolismo del hierro que se transmite de padres a hijos (cap. 428). El conocimiento sobre la enfermedad y su expresión fenotípica han cambiado desde 1996, cuando se identificó el gen responsable (llamado HFE), lo cual permitió la examinación genética para identificar las dos mutaciones principales (C282Y y H63D) responsables de la HH relacionada con el gen HFE. Desde entonces se han identificado muchos genes y proteínas adicionales que permiten comprender mejor la captación y la liberación del hierro, y caracterizar causas adicionales de sobrecarga hereditaria de dicho metal (cuadro 367e-2).
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La mayoría de los pacientes con HH no desarrolla síntomas, sin embargo cuando éstos se presentan son a menudo inespecíficos e incluyen debilidad, fatiga, letargia y pérdida de peso. Los síntomas específicos vinculados con los órganos incluyen dolor abdominal, artralgias y signos y síntomas de hepatopatía crónica. En la actualidad, por lo general, los pacientes se diagnostican antes de que muestren síntomas, mediante estudios familiares o a través de análisis de monitorización del hierro. Numerosos estudios demográficos prospectivos han demostrado que cerca de uno de cada 250 individuos con ascendencia del norte de Europa es homocigótico para el alelo C282Y, mientras que la frecuencia de heterocigosidad es de 10%. Es importante considerar la presencia de hemocromatosis hereditaria en pacientes con signos y síntomas de HH confirmada. Cuando se encuentren estudios séricos de hierro anómalos, no es necesario esperar a que los signos y los síntomas típicos de la HH se presenten antes de considerar el diagnóstico. Sin embargo, una vez que se ha contemplado la posible presencia de la patología en una persona con análisis genéticos anómalos (mediante estudios familiares de monitorización de hierro alterados) o que presenta cualquiera de los síntomas (cuadro 367e-3) o signos clínicos (cuadro 367e-4) típicos de la enfermedad, el diagnóstico definitivo es relativamente sencillo. Es importante obtener la saturación de transferrina (el hierro sérico dividido entre la capacidad total de unión al hierro [TIBC, total iron-binding capacity] o transferrina, multiplicado por 100%) y las concentraciones de ferritina. Dichos valores están elevados en pacientes sintomáticos. Hay que recordar que la ferritina es un reactivo de fase aguda y puede elevarse en otros trastornos inflamatorios, como la artritis reumatoide o en varias enfermedades neoplásicas (p. ej., el linfoma u otros cánceres). Asimismo, los niveles de ferritina sérica aumentan en la mayoría de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoholic steatohepatitis), hepatitis C y hepatopatía alcohólica en ausencia de sobrecarga de hierro.
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En la actualidad, si los pacientes tienen una saturación o una concentración de ferritina elevada, es necesario realizar exámenes genéticos; si son homocigóticos para la mutación C282Y o heterocigóticos compuestos (C282Y/H63D), el diagnóstico se confirma. En caso de que las enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT, alanine aminotransferase] y aspartato aminotransferasa [AST, aspartate aminotransferase]) estén elevadas, o la concentración de ferritina sea > 1 000 µg/L, hay que considerar la toma de una biopsia del hígado, puesto que la frecuencia de fibrosis avanzada en estos individuos es mayor. En las muestras de tejido es posible encontrar depósitos de hierro distribuidos de manera periportal con un gradiente periportal/pericentral; hay presencia de hierro de manera predominante en células parenquimatosas, pero no en las células de Kupffer.
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TRATAMIENTO: HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
El tratamiento de la HH es relativamente sencillo; consiste en realizar una flebotomía semanal para reducir los depósitos de hierro, tomando en cuenta que cada unidad de sangre contiene de 200 a 250 mg de hierro. Si los pacientes se diagnostican y tratan antes de que desarrollen fibrosis hepática, es posible evitar todas las complicaciones de la enfermedad. El mantenimiento mediante flebotomía es necesario en la mayoría de los pacientes y por lo general es exitoso con la remoción de una unidad de sangre cada dos a tres meses. Los estudios familiares se realizan a todos los familiares de primer grado y deben incluir saturación de transferrina, ferritina y valoración genética.
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La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario de la homeostasis del cobre, descrito por primera vez en 1912 (cap. 429). El gen de esta enfermedad se descubrió en 1993, con la identificación de una ATPasa de tipo P, la ATP7B. Esta proteína está involucrada en el transporte del cobre y es necesaria para exportar dicho metal de los hepatocitos. Por tanto, el cobre se acumula en el hígado de pacientes con mutaciones en el gen que codifica a la ATP7B y al final se genera hepatopatía.
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La presentación clínica de la enfermedad de Wilson es variable e incluye hepatitis crónica, esteatosis hepática y cirrosis en adolescentes y adultos jóvenes. La presencia de manifestaciones neurológicas, como alteraciones del habla y diversos trastornos motrices, indica que hay hepatopatía. El diagnóstico incluye concentraciones bajas de ceruloplasmina, incremento de la excreción urinaria de cobre, presencia de anillos de Kayser-Fleischer en las córneas y concentraciones elevadas de cobre en el hígado, en el escenario clínico apropiado. El diagnóstico genético de la enfermedad de Wilson es difícil puesto que se han descrito más de 500 mutaciones en la ATP7B con diferentes grados de frecuencia y penetración en ciertas poblaciones.
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TRATAMIENTO: ENFERMEDAD DE WILSON
El tratamiento consiste en la administración de quelantes del cobre, como la D-penicilamina y la trientina. También se ha corroborado la función del acetato de cinc. El tratamiento médico es de por vida, puesto que la interrupción de la terapia puede generar recidivas graves que provocan insuficiencia hepática e incluso la muerte. Un trasplante de hígado cura el defecto metabólico subyacente y restablece el fenotipo normal con respecto a la homeostasis del cobre.
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Deficiencia de antitripsina α1
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La deficiencia de α1AT se describió por primera vez en la década de 1960 en pacientes con neumopatía grave. La α1AT es una glucoproteína de 52 kDa producida por los hepatocitos, los fagocitos y las células epiteliales de los pulmones, que inhibe a las proteasas de serina, en particular a la elastasa de los neutrófilos. En la deficiencia de α1AT, las concentraciones elevadas de elastasa de los neutrófilos son capaces de provocar lesiones pulmonares progresivas por degradación de la elastina que producen enfisema prematuro. En la década de 1970, la deficiencia de α1AT se describió como causa de enfermedad hepática en recién nacidos, también conocida como “hepatitis neonatal”. Ahora se sabe que provoca hepatopatía en la lactancia, o en la etapa preescolar, la adolescencia y la edad adulta.
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En la deficiencia de α1AT, las variantes en el gen inhibidor de las proteinasas (Pi, proteinase inhibitor) localizado en el cromosoma 14 alteran la estructura de la α1AT, interfiriendo con la exportación hepatocelular. Agregados de polímeros deformes de α1AT se acumulan en el retículo endoplásmico de los hepatocitos. Hay más de 75 variantes de α1AT. En la nomenclatura convencional se identifica a las variedades normales como PiMM; estos individuos tienen niveles normales sanguíneos de α1AT. Las variantes irregulares más comunes se denominan S y Z. Los individuos homocigotos para la mutación Z (PiZZ) tienen concentraciones bajas de α1AT (cerca de 15% menos de lo normal) y son susceptibles a desarrollar enfermedades hepáticas y pulmonares, o ambas, no obstante sólo una proporción de los pacientes PiZZ (cerca de 25%) presenta manifestaciones de la enfermedad. Las variantes nulas tienen concentraciones indetectables de α1AT y son susceptibles a neumopatía prematura.
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La deficiencia de α1AT se ha identificado en todas las poblaciones; sin embargo, el padecimiento es más común en pacientes con ascendencia ibérica o del norte de Europa. El trastorno afecta a aproximadamente uno de cada 1 500 a 2 000 individuos en Norteamérica. La evolución natural de la deficiencia de α1AT es muy diversa; muchos individuos con la variante PiZZ nunca desarrollan la enfermedad, mientras que otros pueden presentar cirrosis infantil que requiere trasplante de hígado.
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En la edad adulta, el diagnóstico a menudo se realiza durante la valoración de pacientes con alteraciones en exámenes del hígado o con cirrosis. Indicios del diagnóstico incluyen neumopatía coexistente a una edad relativamente temprana o antecedentes familiares de enfermedad pulmonar y hepática, o ambas. En ocasiones los pacientes presentan síntomas de neumopatía con tos y disnea. La patología hepática puede ser asintomática o presentarse sólo con fatiga o con complicaciones de hepatopatía descompensada.
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El diagnóstico de deficiencia de α1AT se confirma con análisis de sangre que muestran niveles séricos bajos de antitripsina α1, acompañados de determinaciones de Pi. La mayoría de los pacientes con hepatopatía tiene las variantes PiZZ o PiSZ; de manera ocasional, los pacientes con PiMZ tienen concentraciones reducidas de α1AT, pero por lo general no presentan concentraciones tan bajas para provocar la enfermedad. A menudo se toma una biopsia de hígado para determinar la etapa de la fibrosis hepática y se observan glóbulos PAS-positivos resistentes a la diastasa en la periferia de los lobulillos hepáticos.
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TRATAMIENTO: DEFICIENCIA DE ANTITRIPSINA α1
El tratamiento de la deficiencia de α1AT por lo general es inespecífico y de apoyo. Los pacientes con afecciones del hígado deben evitar otras fuentes de daño hepático, como el alcohol. Es importante buscar datos de otras enfermedades hepáticas (p. ej., hepatitis virales B y C, hemocromatosis y NAFLD) y tratarlas si es posible. El tabaquismo es capaz de empeorar la progresión de las neumopatías en pacientes con deficiencia de α1AT y debe descontinuarse. Los neumópatas son candidatos para recibir infusiones de α1AT, las cuales han demostrado impedir la generación de daño pulmonar posterior. Los trasplantes son curativos en casos en los que ocurre descompensación de hepatopatía. Después del trasplante, los pacientes expresan el fenotipo de Pi del donante. Por último, el riesgo de carcinoma hepatocelular aumenta de manera significativa en pacientes con cirrosis por deficiencia de α1AT.
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La CF debe considerarse también como una forma hereditaria de hepatopatía crónica, aunque las principales manifestaciones de la CF incluyen enfermedad pulmonar crónica e insuficiencia pancreática (cap. 313). Un pequeño porcentaje de pacientes con CF que sobrevive hasta la edad adulta desarrolla una forma de cirrosis biliar caracterizada por anomalías de las enzimas hepáticas colestásicas y hepatopatía crónica. En ocasiones, el ácido ursodesoxicólico es útil para restablecer la normalidad de los exámenes hepáticos y para reducir los síntomas. La enfermedad progresa de manera lenta.