Capítulo 367e: Enfermedades genéticas, metabólicas e infiltrantes que afectan al hígado

Hay un número de padecimientos hepáticos que se clasifican como trastornos genéticos, metabólicos e infiltrantes (cuadro 367e-1). Entre las enfermedades hereditarias se encuentran la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, la deficiencia de antitripsina α₁ (α₁AT, α₁ antitrypsin) y la fibrosis quística (CF, cystic fibrosis). La hemocromatosis es el trastorno hereditario más común de las poblaciones caucásicas, en las cuales se identifica susceptibilidad genética para la enfermedad en uno de cada 250 individuos. En los últimos 15 años se ha hecho más aparente que la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) es la causa más común de elevación de enzimas hepáticas en la población estadounidense. Este padecimiento se discute con mayor detalle en el capítulo 364. Los trastornos infiltrantes del hígado son poco frecuentes en términos relativos.

Hemocromatosis hereditaria

La HH (hemochromatosis) es un trastorno común del metabolismo del hierro que se transmite de padres a hijos (cap. 428). El conocimiento sobre la enfermedad y su expresión fenotípica han cambiado desde 1996, cuando se identificó el gen responsable (llamado HFE), lo cual permitió la examinación genética para identificar las dos mutaciones principales (C282Y y H63D) responsables de la HH relacionada con el gen HFE. Desde entonces se han identificado muchos genes y proteínas adicionales que permiten comprender mejor la captación y la liberación del hierro, y caracterizar causas adicionales de sobrecarga hereditaria de dicho metal (cuadro 367e-2).

La mayoría de los pacientes con HH no desarrolla síntomas, sin embargo cuando éstos se presentan son a menudo inespecíficos e incluyen debilidad, fatiga, letargia y pérdida de peso. Los síntomas específicos vinculados con los órganos incluyen dolor abdominal, artralgias y signos y síntomas de hepatopatía crónica. En la actualidad, por lo general, los pacientes se diagnostican antes de que muestren síntomas, mediante estudios familiares o a través de análisis de monitorización del hierro. Numerosos estudios demográficos prospectivos han demostrado que cerca de uno de cada 250 individuos con ascendencia del norte de Europa es homocigótico para el alelo C282Y, mientras que la frecuencia de heterocigosidad es de 10%. Es importante considerar la presencia de hemocromatosis hereditaria en pacientes con signos y síntomas de HH confirmada. Cuando se encuentren estudios séricos de hierro anómalos, no es necesario esperar a que los signos y los síntomas típicos de la HH se presenten antes de considerar el diagnóstico. Sin embargo, una vez que se ha contemplado la posible presencia de la patología en una persona con análisis genéticos anómalos (mediante estudios familiares de monitorización de hierro alterados) o que presenta cualquiera de los síntomas (cuadro 367e-3) o signos clínicos (cuadro 367e-4) típicos de la enfermedad, el diagnóstico definitivo es relativamente sencillo. Es importante obtener la saturación de transferrina (el hierro sérico dividido entre la capacidad total de unión al hierro [TIBC, total iron-binding capacity] o transferrina, multiplicado por 100%) y las concentraciones de ferritina. Dichos valores están elevados en pacientes sintomáticos. Hay que recordar que la ferritina es un reactivo de fase aguda y puede elevarse en otros trastornos inflamatorios, como la artritis reumatoide o en varias enfermedades neoplásicas (p. ej., el linfoma u otros cánceres). Asimismo, los niveles de ferritina sérica aumentan en la mayoría de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoholic steatohepatitis), hepatitis C y hepatopatía alcohólica en ausencia de sobrecarga de hierro.

En la actualidad, si los pacientes tienen una saturación o una concentración de ferritina elevada, es necesario realizar exámenes genéticos; si son homocigóticos para la mutación C282Y o heterocigóticos compuestos (C282Y/H63D), el diagnóstico se confirma. En caso de que las enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT, alanine aminotransferase] y aspartato aminotransferasa [AST, aspartate aminotransferase]) estén elevadas, o la concentración de ferritina sea > 1 000 µg/L, hay que considerar la toma de una biopsia del hígado, puesto que la frecuencia de fibrosis avanzada en estos individuos es mayor. En las muestras de tejido es posible encontrar depósitos de hierro distribuidos de manera periportal con un gradiente periportal/pericentral; hay presencia de hierro de manera predominante en células parenquimatosas, pero no en las células de Kupffer.

Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario de la homeostasis del cobre, descrito por primera vez en 1912 (cap. 429). El gen de esta enfermedad se descubrió en 1993, con la identificación de una ATPasa de tipo P, la ATP7B. Esta proteína está involucrada en el transporte del cobre y es necesaria para exportar dicho metal de los hepatocitos. Por tanto, el cobre se acumula en el hígado de pacientes con mutaciones en el gen que codifica a la ATP7B y al final se genera hepatopatía.

La presentación clínica de la enfermedad de Wilson es variable e incluye hepatitis crónica, esteatosis hepática y cirrosis en adolescentes y adultos jóvenes. La presencia de manifestaciones neurológicas, como alteraciones del habla y diversos trastornos motrices, indica que hay hepatopatía. El diagnóstico incluye concentraciones bajas de ceruloplasmina, incremento de la excreción urinaria de cobre, presencia de anillos de Kayser-Fleischer en las córneas y concentraciones elevadas de cobre en el hígado, en el escenario clínico apropiado. El diagnóstico genético de la enfermedad de Wilson es difícil puesto que se han descrito más de 500 mutaciones en la ATP7B con diferentes grados de frecuencia y penetración en ciertas poblaciones.

Deficiencia de antitripsina α₁

La deficiencia de α₁AT se describió por primera vez en la década de 1960 en pacientes con neumopatía grave. La α₁AT es una glucoproteína de 52 kDa producida por los hepatocitos, los fagocitos y las células epiteliales de los pulmones, que inhibe a las proteasas de serina, en particular a la elastasa de los neutrófilos. En la deficiencia de α₁AT, las concentraciones elevadas de elastasa de los neutrófilos son capaces de provocar lesiones pulmonares progresivas por degradación de la elastina que producen enfisema prematuro. En la década de 1970, la deficiencia de α₁AT se describió como causa de enfermedad hepática en recién nacidos, también conocida como “hepatitis neonatal”. Ahora se sabe que provoca hepatopatía en la lactancia, o en la etapa preescolar, la adolescencia y la edad adulta.

En la deficiencia de α₁AT, las variantes en el gen inhibidor de las proteinasas (Pi, proteinase inhibitor) localizado en el cromosoma 14 alteran la estructura de la α₁AT, interfiriendo con la exportación hepatocelular. Agregados de polímeros deformes de α₁AT se acumulan en el retículo endoplásmico de los hepatocitos. Hay más de 75 variantes de α₁AT. En la nomenclatura convencional se identifica a las variedades normales como PiMM; estos individuos tienen niveles normales sanguíneos de α₁AT. Las variantes irregulares más comunes se denominan S y Z. Los individuos homocigotos para la mutación Z (PiZZ) tienen concentraciones bajas de α₁AT (cerca de 15% menos de lo normal) y son susceptibles a desarrollar enfermedades hepáticas y pulmonares, o ambas, no obstante sólo una proporción de los pacientes PiZZ (cerca de 25%) presenta manifestaciones de la enfermedad. Las variantes nulas tienen concentraciones indetectables de α₁AT y son susceptibles a neumopatía prematura.

La deficiencia de α₁AT se ha identificado en todas las poblaciones; sin embargo, el padecimiento es más común en pacientes con ascendencia ibérica o del norte de Europa. El trastorno afecta a aproximadamente uno de cada 1 500 a 2 000 individuos en Norteamérica. La evolución natural de la deficiencia de α₁AT es muy diversa; muchos individuos con la variante PiZZ nunca desarrollan la enfermedad, mientras que otros pueden presentar cirrosis infantil que requiere trasplante de hígado.

En la edad adulta, el diagnóstico a menudo se realiza durante la valoración de pacientes con alteraciones en exámenes del hígado o con cirrosis. Indicios del diagnóstico incluyen neumopatía coexistente a una edad relativamente temprana o antecedentes familiares de enfermedad pulmonar y hepática, o ambas. En ocasiones los pacientes presentan síntomas de neumopatía con tos y disnea. La patología hepática puede ser asintomática o presentarse sólo con fatiga o con complicaciones de hepatopatía descompensada.

El diagnóstico de deficiencia de α₁AT se confirma con análisis de sangre que muestran niveles séricos bajos de antitripsina α₁, acompañados de determinaciones de Pi. La mayoría de los pacientes con hepatopatía tiene las variantes PiZZ o PiSZ; de manera ocasional, los pacientes con PiMZ tienen concentraciones reducidas de α₁AT, pero por lo general no presentan concentraciones tan bajas para provocar la enfermedad. A menudo se toma una biopsia de hígado para determinar la etapa de la fibrosis hepática y se observan glóbulos PAS-positivos resistentes a la diastasa en la periferia de los lobulillos hepáticos.

Fibrosis quística

La CF debe considerarse también como una forma hereditaria de hepatopatía crónica, aunque las principales manifestaciones de la CF incluyen enfermedad pulmonar crónica e insuficiencia pancreática (cap. 313). Un pequeño porcentaje de pacientes con CF que sobrevive hasta la edad adulta desarrolla una forma de cirrosis biliar caracterizada por anomalías de las enzimas hepáticas colestásicas y hepatopatía crónica. En ocasiones, el ácido ursodesoxicólico es útil para restablecer la normalidad de los exámenes hepáticos y para reducir los síntomas. La enfermedad progresa de manera lenta.

Esteatosis hepática no alcohólica

La NAFLD y la NASH son enfermedades hepáticas comunes que alteran los resultados de los exámenes de laboratorio y que progresan hasta desarrollar cirrosis. La NAFLD y la NASH se revisan con detalle en el capítulo 364.

Enfermedades por almacenamiento de los lípidos

Hay un número de inusuales enfermedades que involucran al hígado, incluyendo las enfermedades de Gaucher y de Niemann-Pick, ambas trastornos hereditarios (cap. 433e). Otros padecimientos poco comunes son la abetalipoproteinemia, la enfermedad de Tangier, la enfermedad de Fabry y las hiperlipoproteinemias de tipo I y tipo V (cuadro 367e-5). Se desarrolla hepatomegalia por el mayor almacenaje de grasa y se encuentran niveles elevados de glucógeno en el hígado.

Porfirias

Son un grupo de trastornos metabólicos que se caracterizan por defectos en la biosíntesis de moléculas hemo necesarias para la formación de numerosas hemoproteínas, como la hemoglobina, la mioglobina, la catalasa y los citocromos (cap. 430). Las porfirias se presentan como enfermedades agudas o crónicas; las primeras provocan episodios recurrentes de dolor abdominal, mientras que la patología crónica se caracteriza por lesiones cutáneas dolorosas. La porfiria cutánea tardía (PCT, porphyria cutanea tarda) es la más común de este grupo. Los pacientes presentan lesiones vesiculares características en áreas de la piel expuestas al sol, en particular los dorsos de las manos, las puntas de los oídos o las mejillas. Cerca de 40% de los pacientes con PCT tiene mutaciones en el gen de la hemocromatosis (HFE) y alrededor de 50% padece hepatitis C; por tanto, es importante realizar estudios del hierro, análisis genéticos para identificar mutaciones en el gen HFE y pruebas para descartar hepatitis C en todos los pacientes que presentan PCT. Esta patología también está relacionada con el consumo excesivo de alcohol y de algunos medicamentos, en especial los estrógenos.

Amiloidosis

La amiloidosis es un trastorno metabólico provocado por la acumulación de proteínas insolubles mal plegadas, ensambladas de manera aberrante y depositadas en una variedad de tejidos (cap. 136). La amiloidosis se divide en dos tipos, primaria y secundaria, con base en los amplios conceptos de vinculación con el mieloma (primaria) o enfermedades inflamatorias crónicas (secundaria). Esta enfermedad por lo general es poco frecuente, aunque puede ser más común en ciertas poblaciones y en relación con ciertas patologías. Por ejemplo, cuando está vinculada con la poliserositis familiar recurrente, se observa de manera común en judíos sefarditas y armenios que viven en Armenia y con menor frecuencia en judíos asquenazíes, turcos y árabes. La amiloidosis afecta a menudo a pacientes que sufren de tuberculosis y lepra, y se observa en hasta 10 a 15% de pacientes con espondilitis anquilosante, artritis reumatoide o enfermedad de Crohn. En un estudio de patología quirúrgica se encontró amiloidosis en <1% de los casos. Por lo general, el hígado está involucrado en casos de amiloidosis sistémica, sin embargo su afección no es aparente en términos clínicos y sólo se documenta durante la necropsia. Los signos histopatológicos en el hígado incluyen tinción positiva con el colorante histoquímico rojo Congo en la que hay birrefrigencia de color verde manzana con la luz polarizada.

Granulomas

Es frecuente encontrar granulomas en el hígado durante la valoración de irregularidades de las enzimas hepáticas colestásicas. Los granulomas se observan de manera ocasional en pacientes con cirrosis biliar primaria, sin embargo hay otros signos clínicos (p. ej., prurito y fatiga) y de laboratorio (pruebas hepáticas colestásicas y anticuerpos mitocondriales) característicos que permiten realizar un diagnóstico definitivo. La infiltración granulomatosa también puede ser la manifestación hepática principal de la sarcoidosis. Ésta es la presentación más común de granulomas hepáticos (cap. 390). La vasta mayoría de estos pacientes no requiere ningún tratamiento específico además de la terapia normal para tratar la sarcoidosis. Sin embargo, un pequeño subgrupo puede desarrollar una reacción desmoplásica particularmente molesta con un incremento significativo de la fibrosis, que puede generar cirrosis e insuficiencia hepática. Algunos de estos pacientes requieren tratamiento inmunosupresor y trasplante de hígado. Los individuos que tienen granulomas en el hígado no relacionados con sarcoidosis, casi nunca requieren tratamiento.

Para realizar el diagnóstico se necesita una biopsia de hígado. Es importante confirmar un diagnóstico para identificar de manera cuidadosa la causa de la elevación de las enzimas hepáticas. Algunos medicamentos son capaces de provocar infiltración granulomatosa del hígado, en particular el alopurinol.

Linfoma

En ocasiones el linfoma produce lesiones hepáticas voluminosas, sin embargo también puede generar un trastorno infiltrante difícil de diagnosticar que no revela ningún signo característico en los estudios de imagen del abdomen (cap. 134). Los pacientes pueden presentar hepatopatía grave, ictericia, hipoalbuminemia y elevación (leve a moderada) de las aminotransferasas y de la fosfatasa alcalina.

Para corroborar el diagnóstico es necesaria una biopsia del hígado. Ésta debe considerarse cuando análisis sistemáticos de la sangre no lleven a un diagnóstico de disfunción hepática.