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El sistema inmunitario adaptativo se caracteriza por respuestas específicas para cada antígeno contra antígenos o microorganismos patógenos extraños. Una característica importante de esta inmunidad es que después del contacto inicial con el antígeno (sensibilización inmunitaria) el siguiente contacto con el mismo antígeno origina una respuesta inmunitaria más rápida e intensa (memoria inmunitaria). El sistema inmunitario adaptativo consta de dos ramas, la inmunidad celular y la inmunidad humoral. Los efectores principales de la inmunidad celular son los linfocitos T, mientras que los de la inmunidad humoral son los linfocitos B. Los linfocitos T y los linfocitos B proceden de una célula madre común (fig. 372e-6).
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La proporción y la distribución de las células inmunocompetentes en los diferentes tejidos reflejan el tránsito celular, los esquemas de migración a lugares preferentes (homing) y las capacidades funcionales. La médula ósea es el lugar principal de maduración de los linfocitos B, los monocitos-macrófagos y los granulocitos y contiene células madre pluripotenciales que, bajo la influencia de diversos factores estimuladores de colonias, son capaces de originar todos los tipos de células hematopoyéticas. Los precursores de los linfocitos T también se originan de las células madre hematopoyéticas y migran al timo para completar su maduración. Los linfocitos T y B, los monocitos y las células dendríticas y de Langerhans maduros penetran en la circulación y migran a los órganos linfoides periféricos (ganglios linfáticos, bazo) y tejido linfoide vinculado a la superficie de mucosas (intestino, sistema genitourinario y vías respiratorias), así como a la piel y las mucosas, en espera de ser activados por un antígeno extraño.
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La reserva de los linfocitos T efectores se establece en el timo en las fases iniciales de la vida y se mantiene a lo largo de ella mediante la producción de linfocitos T nuevos en el timo y la expansión dirigida por antígenos desde linfocitos T periféricos no expuestos para transformarse en linfocitos T “de memoria” que residen en los órganos linfoides periféricos. El timo exporta al día cerca de 2% del total de timocitos durante toda la vida y el número total de estos timocitos disminuye cerca de 3% cada año durante los primeros cuatro decenios de la vida.
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Los linfocitos T maduros constituyen 70 a 80% de los linfocitos normales presentes en la sangre periférica (tan sólo 2% de los linfocitos del organismo están en sangre periférica), 90% de los linfocitos del conducto torácico, 30 a 40% de las células de los ganglios linfáticos y 20 a 30% de las células linfoides del bazo. En los ganglios linfáticos, los linfocitos T ocupan las regiones paracorticales profundas alrededor de los centros germinales de los linfocitos B y en el bazo se encuentran en las zonas periarteriolares de la pulpa blanca (cap. 79). Los linfocitos T son los principales efectores de la inmunidad mediada por células, y algunos subgrupos de ellos maduran para transformarse en células T citotóxicas CD8+ con capacidad de lisis de células infectadas por virus o heterólogas (células T efectoras de vida breve) y linfocitos T CD4+ capaces de auxilio de linfocitos T respecto al desarrollo de linfocitos T CD8+ y B.
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Dos grupos de linfocitos T con memoria prolongada son desencadenados por las infecciones: los linfocitos T de memoria efectora y de memoria central. Los linfocitos T de memoria efectora residen en órganos no linfoides y responden con rapidez a infecciones patógenas repetidas con la producción de citocinas y funciones citotóxicas para destruir a las células infectadas con virus. Los linfocitos T con memoria central residen en órganos linfoides donde restituyen a los linfocitos T con memoria prolongada, breve y efectora según se requiera.
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En general, los linfocitos T CD4+ son también las células reguladoras básicas de la función de los linfocitos T y B y de los monocitos, mediante la producción de citocinas y el contacto celular directo (fig. 372e-2). Además, los linfocitos T regulan la maduración de las células eritroides en la médula ósea y mediante el contacto celular (ligando de CD40) desempeñan una función destacada en la activación de los linfocitos B y en la inducción del cambio de isotipo de inmunoglobulina. Se ha acumulado una gran cantidad de pruebas de que la colonización de los intestinos por bacterias comensales (el microbioma intestinal) es el encargado de la expansión del compartimiento de linfocitos T CD4+ periféricos en niños y adultos normales.
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Los linfocitos T humanos expresan proteínas de superficie celular que marcan los estadios de maduración de los linfocitos T en el timo o identifican subpoblaciones funcionales específicas de linfocitos T maduros. Muchas de estas moléculas median o participan en importantes funciones de los linfocitos T (cuadro 372e-1, fig. 372e-6).
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Los primeros precursores de los linfocitos T identificables en la médula ósea son las células pro-T CD34+ (es decir, células en las que los genes de TCR no están reordenados ni se expresan). En el timo, los precursores de los linfocitos T CD34+ comienzan la síntesis citoplásmica (c) de los componentes del complejo CD3 de moléculas vinculadas al TCR (fig. 372e-6). Dentro de los precursores de los linfocitos T, el reordenamiento del gen del TCR da lugar a dos líneas de linfocitos T, que expresan cadenas TCR-αβ o bien cadenas TCR-γδ. Los linfocitos T que expresan las cadenas TCR-αβ comprenden la mayoría de los linfocitos T periféricos de la sangre, los ganglios linfáticos y el bazo, para al final diferenciarse en células CD4+ o en células CD8+. Las células que expresan las cadenas TCR-γδ circulan en minoría por la sangre; aunque poco conocidas, se les adscriben funciones de vigilancia inmunitaria en las superficies epiteliales y de defensa celular contra micobacterias y otras bacterias intracelulares a través del reconocimiento de lípidos bacterianos.
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En el timo, el reconocimiento de péptidos propios sobre las células epiteliales, los macrófagos y las células dendríticas desempeña una función importante en la configuración del repertorio de linfocitos T para el reconocimiento de antígenos extraños (selección positiva) y en la eliminación de linfocitos T muy autorreactivos (selección negativa). A medida que los timocitos corticales inmaduros comienzan a expresar TCR en su superficie, los timocitos autorreactivos se destruyen (selección negativa), los timocitos con TCR capaz de interactuar con los péptidos antigénicos extraños en el contexto de antígenos de MHC propios son activados y maduran (selección positiva) y los timocitos con TCR incapaz de unirse a los antígenos de MHC propios mueren por agotamiento (ausencia de selección). Los timocitos maduros con selección positiva son linfocitos T colaboradores CD4+ o linfocitos T citotóxicos (citolíticos) restringidos por MHC clase II, o bien son linfocitos T CD8+ destinados a ser linfocitos T citotóxicos restringidos por MHC clase I. El que los linfocitos T se encuentren restringidos por MHC clase I o clase II significa que los linfocitos T reconocen fragmentos antigénicos peptídicos como inmunógenos sólo cuando son presentados en el lugar de reconocimiento del antígeno de una molécula del MHC clase I o II, respectivamente (cap. 373e).
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Después de su maduración y selección, los timocitos CD4 y CD8 abandonan el timo y migran hasta el sistema inmunitario periférico. El timo sigue contribuyendo al sistema inmunitario periférico bien entrada la edad adulta, tanto normalmente como cuando se daña la reserva periférica de linfocitos T, como sucede en el sida y durante la quimioterapia por cáncer.
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BASE MOLECULAR DEL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR EL LINFOCITO T
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El receptor de antígeno del linfocito T es un complejo de moléculas que consta de un heterodímero de cadenas αβ o γδ, lugar de unión al antígeno, unido de forma no covalente a cinco subunidades del CD3 (gamma, delta, épsilon, dseta y eta) (fig. 372e-7). Las cadenas CD3 dseta son homodímeros con puentes disulfuro (CD3-ζ2) o heterodímeros con puentes disulfuro compuestos de una cadena dseta y una cadena eta. Las moléculas TCR-αβ o TCR-γδ, deben estar vinculadas a moléculas CD3 para poder insertarse en la membrana de superficie del linfocito T; el TCR-α se empareja con el TCR-β y el TCR-γ con el TCR-δ. Las moléculas del complejo CD3 median la transducción de señales de activación del linfocito T procedentes de sus receptores, mientras que las moléculas alfa y beta o gamma y delta del TCR se combinan para formar el lugar de unión al antígeno del receptor de linfocitos T (TCR).
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Las moléculas receptoras de antígenos alfa, beta, gamma y delta del linfocito T presentan homologías en la secuencia de aminoácidos y similitudes estructurales con las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas y, por consiguiente, junto con otras moléculas funcionalmente importantes de las células inmunitarias, son miembros de las moléculas de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas. Los genes que codifican las moléculas del TCR se encuentran codificados como grupos de segmentos genéticos que se reordenan durante el curso de la maduración de los linfocitos T. Esto crea un mecanismo eficaz y compacto para albergar las necesidades de diversidad de las moléculas de los receptores de antígenos. La cadena alfa del TCR se localiza en el cromosoma 14 y contiene regiones V (variable), J (de unión, del inglés joining) y C (constante). La cadena beta del TCR se encuentra en el cromosoma 7 y consta de múltiples loci para TCRα V, D (de diversidad), J y C. La cadena gamma del TCR se encuentra en el cromosoma 7 y la cadena delta del TCR en medio del locus TCRα en el cromosoma 14. De este modo, las moléculas del TCR presentan regiones constantes (esqueleto) y regiones variables y los segmentos génicos que codifican las cadenas alfa, beta, gamma y delta de estas moléculas se combinan y seleccionan en el timo, culminando en la síntesis de la molécula completa. En los precursores de los linfocitos T y B (véase más adelante en este capítulo), los reordenamientos del DNA de los genes que codifican el receptor del antígeno comprenden las mismas enzimas, gen activador de la recombinasa (RAG, recombinase activating gene) 1 y RAG2, ambas proteínas cinasas dependientes de ácido desoxirribonucleico.
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La diversidad de los TCR se origina por los diferentes segmentos V, D y J que son posibles para cada cadena de receptor, por las muchas permutaciones de las combinaciones de segmentos V, D y J, por la “diversificación de la región N” por la adición de nucleótidos en la unión de segmentos génicos reordenados y el emparejamiento de cadenas individuales para formar un dímero TCR. A medida que los linfocitos T maduran en el timo, el repertorio de linfocitos T reactivos frente a los antígenos se modifica mediante procesos de selección que eliminan muchos linfocitos T autorreactivos, potencian la proliferación de linfocitos T reactivos que funcionan correctamente con moléculas auto-MHC y antígenos, y propician la destrucción de los linfocitos T con reordenamientos de TCR no productivos.
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Los linfocitos TCR-αβ no reconocen antígenos proteínicos, hidrocarbonados ni lipídicos en su forma nativa. En su lugar, los linfocitos T sólo reconocen fragmentos peptídicos cortos (entre 9 y 13 aminoácidos) derivados de antígenos proteínicos captados o producidos por las células presentadoras de antígenos (APC). Los antígenos extraños pueden ser captados por endocitosis, incluidos en vesículas intracelulares acidificadas y degradados a péptidos pequeños que se asocian con moléculas del MHC clase II (vía exógena de presentación del antígeno). Otros antígenos extraños surgen de manera endógena en el citosol (como sucede a partir de los virus que se multiplican) y son degradados hasta formar péptidos pequeños que se enlazan con moléculas del MHC clase I (vía endógena de presentación del antígeno). Por tanto, las APC degradan las proteínas extrañas y muestran los fragmentos peptídicos enclavados en los lugares de reconocimiento del antígeno del MHC clase I o II, donde los fragmentos peptídicos extraños se unen a las cadenas TCR-αβ o TCR-γδ de los linfocitos T reactivos. Las moléculas CD4 actúan como adhesivos y, mediante la unión directa a las moléculas del MHC clase II (DR, DQ o DP), estabilizan la interacción del TCR con el antígeno peptídico (fig. 372e-7). De forma similar, las moléculas CD8 también actúan como adhesivos y estabilizan la interacción TCR-antígeno mediante su unión directa a moléculas del MHC clase I (A, B o C).
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Los antígenos que se originan en el citosol y son procesados mediante la vía endógena de presentación de antígenos son desdoblados a pequeños péptidos por acción de un complejo de proteasas denominado proteasoma. A partir del proteasoma, los fragmentos peptídicos del antígeno son transportados desde el citosol hasta la luz del retículo endoplásmico por un complejo heterodimérico denominado transportadores asociados con el procesamiento antigénico, o proteínas TAP (transporters associated with antigen processing). Allí, las moléculas del MHC clase I de la membrana del retículo endoplásmico se asocian físicamente con los péptidos citosólicos procesados. Tras la vinculación de los péptidos con las moléculas de clase I, los complejos péptidos-MHC clase I son exportados al aparato de Golgi y de ahí a la superficie celular, para el reconocimiento por parte de los linfocitos T CD8+.
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Los antígenos captados en el espacio extracelular por medio de endocitosis hacia las vesículas intracelulares acidificadas son degradados por proteasas vesiculares para formar fragmentos peptídicos. Las vesículas intercelulares que contienen moléculas de MHC clase II se fusionan con vesículas que contienen péptidos y así permiten a los fragmentos peptídicos unirse físicamente a las moléculas del MHC clase II. Los complejos peptídicos del MHC clase II son luego transportados a la superficie celular para su reconocimiento por los linfocitos T CD4+ (cap. 373e).
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Si bien en general existe acuerdo en que el receptor TCR-αβ reconoce los antígenos peptídicos en las moléculas del MHC clase I o II, los lípidos de la pared celular de las bacterias intracelulares, como M. tuberculosis, pueden presentarse también a una amplia variedad de linfocitos T, incluidos subgrupos de linfocitos T TCR-γδ y un subgrupo de linfocitos T TCR-αβ CD8+. Es de destacar el hecho de que los antígenos lipídicos de las bacterias no son presentados en el contexto de moléculas del MHC clase I o II, sino en el contexto de moléculas CD1 relacionadas con MHC. Algunos linfocitos T γδ que reconocen antígenos lipídicos mediante moléculas CD1 presentan un uso del TCR muy restringido, no necesitan un cebador de antígeno para responder a los lípidos de las bacterias y, en realidad, pueden ser una forma de inmunidad innata, más que adquirida, frente a bacterias intracelulares.
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De la misma manera que los antígenos extraños se degradan y sus fragmentos peptídicos se presentan en el contexto de las moléculas del MHC clase I o II en las APC, también las proteínas propias endógenas se degradan y sus fragmentos peptídicos se presentan a los linfocitos T en el contexto de las moléculas del MHC clase I o II en las APC. En los órganos linfoides periféricos existen linfocitos T que son capaces de reconocer fragmentos de proteínas propias, pero que normalmente son anérgicos o tolerantes, es decir, no responden al estímulo por antígenos propios, por carecer de antígenos propios que estimulen moléculas coestimuladoras de APC como B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) (véase más adelante en este capítulo).
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Una vez que se produce la unión del TCR del linfocito T maduro con el péptido extraño en el contexto de las moléculas del MHC propias de clase I o clase II, la unión de pares de ligandos de adherencia no específicos de antígeno como CD54-CD11/CD18 y CD58-CD2 estabiliza la unión MHC-péptido-TCR y la expresión de estas moléculas de adherencia sufre una regulación positiva (fig. 372e-7). Tras la unión del antígeno con el TCR, la membrana del linfocito T se divide en microdominios de membrana lipídica o balsas lipídicas (lipid rafts) que unen el complejo TCR/CD3 de las moléculas de señalización esenciales como CD28, CD2, ligador para la activación de linfocitos T (LAT, linker for activation of T cells), proteína cinasa de tirosinas (PTK, protein tyrosine kinase) de la familia src activadas (desfosforiladas) intracelulares y proteína-70 vinculada a CD3ζ (ZAP-70) (fig. 372e-7). Cabe destacar que durante la activación de los linfocitos T la molécula CD45, con actividad de fosfatasa de PTK, se separa del complejo TCR para permitir que se produzcan los fenómenos de fosforilación activadora. La coalescencia de moléculas de señalización de linfocitos T activados en microdominios ha sugerido que las interacciones linfocito T-APC pueden considerarse sinapsis inmunológicas, similares al funcionamiento de las sinapsis neuronales.
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Cuando la unión TCR-MHC se estabiliza, se transmiten señales de activación a través de la célula al núcleo que originan la expresión de productos génicos importantes para la mediación de la gran diversidad de funciones de los linfocitos T, como por ejemplo, la secreción de IL-2. El TCR no posee actividad de señalización intrínseca, sino que está unido a diversas vías de señalización por medio de secuencias de activación de ITAM, expresadas en diferentes cadenas de CD3, que se unen a enzimas que median la transducción de la señal. Cada una de las vías induce la activación de determinados factores de transcripción que controlan la expresión de genes de citocinas y de genes de receptores de citocinas. De esta forma, la unión del antígeno-MHC al TCR induce la activación de PTK de la familia src, fyn y lck (lck se vincula con moléculas coestimuladoras CD4 o CD8); la fosforilación de la cadena CD3ζ; la activación de las tirosinas cinasas relacionadas ZAP-70 y syk; y la activación subsiguiente de la vía de calcineurina dependiente del calcio, la vía ras y la vía de la proteína cinasa C. Cada una de estas vías origina la activación de familias específicas de factores de transcripción (incluidos NF-AT, fos y jun y rel/NF-κB) que forman heteromultímeros capaces de inducir la expresión de IL-2, receptor de IL-2, IL-4, TNF-α y otros mediadores de linfocitos T.
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Además de las señales enviadas hacia los linfocitos T desde el complejo TCR y las moléculas CD4 y CD8, ciertas moléculas de los linfocitos T, como CD28, el coestimulante inducible (ICOS, inducible co-stimulator) y otras moléculas en las células dendríticas como B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) también envían señales coestimulantes importantes que aumentan la producción de citocinas por el linfocito T y son indispensables para activarlos. Cuando no se envían señales desde CD28 o ICOS, o cuando CD28 se encuentra bloqueado, los linfocitos T se tornan anérgicos (es decir, no producen respuesta o son tolerantes) en lugar de activarse. (Véase la sección “Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad”, más adelante en este capítulo.) CTLA-4 (CD152) tiene capacidad similar a la de CD28 para unirse a CD80 y CD86. A diferencia de CD28, CTLA-4 transmite una señal inhibidora a los linfocitos T y actúa como un interruptor de apagado.
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AGOTAMIENTO DE LINFOCITOS T EN INFECCIONES VIRALES Y CÁNCER
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En las infecciones virales crónicas como la causada por VIH-1, los virus de hepatitis C y B y en cánceres crónicos, la persistencia del antígeno afecta la función de los linfocitos T de memoria, con lo cual surgen defectos en la respuesta de dichas células; tal situación ha sido definida como agotamiento de linfocitos T y se vincula con la proteína 1 de apoptosis programada de dichas células (PD-1) (CD279). Los linfocitos T agotados tienen deterioro de su proliferación y han perdido la capacidad de generar moléculas efectoras como IL-2, TNF-α e IFN-γ. PD-1 regula en forma sustractiva o disminutiva, las respuestas de células T, y se vincula con el agotamiento de linfocitos T y evolución de la enfermedad. Por esa razón, está en fase de exploración la inhibición de la actividad de PD-1 en células T para intensificar la función de linfocitos T efectores como uno de los objetivos de inmunoterapia en infecciones virales y en algunos cánceres.
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SUPERANTÍGENOS DE LINFOCITOS T
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Los antígenos convencionales se unen a moléculas del MHC clase I o II en la hendidura del heterodímero αβ y se unen a los linfocitos T mediante las regiones V de las cadenas alfa y beta del TCR. En cambio, los superantígenos se unen directamente a la porción lateral a las cadenas TCR-β y de la molécula del MHC clase II beta y estimulan a los linfocitos T basados sólo en el segmento génico Vβ utilizado con independencia de las secuencias D, J y Vα presentes. Los superantígenos son moléculas proteínicas capaces de activar hasta 20% del fondo común de los linfocitos T periféricos, mientras que los antígenos convencionales activan menos de uno de cada 10 000 linfocitos T. Las enterotoxinas estafilocócicas y otros productos bacterianos son superantígenos de linfocitos T. En el síndrome del choque tóxico estafilocócico se produce estimulación de los linfocitos T periféricos humanos por superantígenos, lo que origina una superproducción de citocinas por los linfocitos T que a su vez ocasiona hipotensión y estado de choque (cap. 172).
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Los linfocitos B maduros comprenden 10 a 15% de los linfocitos sanguíneos periféricos humanos, 20 a 30% de las células de los ganglios linfáticos, 50% de los linfocitos esplénicos y cerca de 10% de los linfocitos de la médula ósea. Los linfocitos B expresan en su superficie moléculas de inmunoglobulinas (Ig) intramembranosas que funcionan como receptores de antígeno de los linfocitos B (BCR, B cell receptors) en un complejo de moléculas señalizadoras alfa y beta vinculadas a la Ig, con propiedades similares a las descritas para los linfocitos T (fig. 372e-8). A diferencia de los linfocitos T, que sólo reconocen fragmentos peptídicos procesados de antígenos convencionales incluidos en las hendiduras antigénicas de las moléculas del MHC clases I y II de las APC, los linfocitos B son capaces de reconocer y proliferar por reacción a antígenos nativos enteros y no procesados mediante la unión del antígeno a los receptores de inmunoglobulinas de la superficie (sIg, surface Ig) de los linfocitos B. Los linfocitos B también expresan en su superficie receptores para la región Fc de las moléculas de IgG (CD32) y también receptores para los componentes activados del complemento (C3d o CD21, C3b o CD35). La función básica de los linfocitos B es la producción de anticuerpos. Los linfocitos B también sirven como APC y son muy eficaces en el procesamiento de los antígenos. Su función de presentación de antígeno se ve potenciada por diversas citocinas. Los linfocitos B maduros derivan de células precursoras de la médula ósea que surgen constantemente a lo largo de la vida (fig. 372e-6).
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El desarrollo de los linfocitos B puede separarse en dos fases: el desarrollo independiente de antígeno y el desarrollo dependiente de antígeno. El primero se produce en los órganos linfoides primarios, como el hígado fetal y la médula ósea y comprende todos los estadios de maduración del linfocito B hasta el linfocito B maduro con sIg positivo. El segundo está dirigido por la interacción del antígeno con la sIg+ del linfocito B, lo que propicia la inducción de linfocitos B de memoria, cambio de clase de Ig y formación de células plasmáticas. Los estadios de la maduración dependiente de antígeno de los linfocitos B se producen en los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos, el bazo y las placas de Peyer del intestino. Al contrario que el repertorio de linfocitos T, generado en su mayor parte en el timo antes del contacto con antígenos extraños, el repertorio de linfocitos B que expresa diversos lugares reactivos con el antígeno se transforma por nuevas modificaciones de los genes de las Ig tras el contacto con el antígeno (un proceso denominado hipermutación somática) que tiene lugar en los centros germinales de los ganglios linfáticos.
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Durante el desarrollo de los linfocitos B, se genera una serie de reordenamientos genéticos similares a los de los genes del TCR alfa, beta, gamma y delta que dan origen a la diversidad de la región variable de la Ig en el sitio donde se une con el antígeno. Para la cadena pesada se produce en primer lugar un reordenamiento de los segmentos D con los segmentos J, seguido del reordenamiento entre un segmento del gen V y la secuencia recién formada D-J; el segmento C se alinea al complejo V-D-J para dar lugar a un gen de cadena pesada de Ig funcional (V-D-J-C). Durante los últimos estadios se genera un gen de cadena ligera κ o γ, mediante el reordenamiento de un segmento V con un segmento J, dando lugar al final a una molécula de Ig intacta compuesta de cadenas pesadas y ligeras.
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El proceso de reordenamiento de los genes de Ig es regulado de manera que resulte una especificidad de anticuerpo única producida por cada linfocito B, con cada molécula de Ig compuesta por un tipo de cadena ligera y un tipo de cadena pesada. Aunque cada linfocito B contiene dos copias de genes de cadenas ligera y pesada de Ig, sólo se reordena y expresa de forma productiva un gen de cada tipo en cada linfocito B, un proceso denominado exclusión alélica.
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Existen alrededor de 300 genes Vκ y cinco genes Jκ, con lo que el emparejamiento de los genes Vκ y Jκ da lugar a más de 1 500 combinaciones diferentes de cadenas ligeras kappa. Existen alrededor de 70 genes Vλ y 4 genes Jλ para generar >280 combinaciones de cadenas ligeras lambda. El número de cadenas ligeras diferentes que puede generarse se ve incrementado por mutaciones somáticas en los genes V y J, de forma que a partir de una cantidad limitada de información genética de una línea germinal se crea un gran número de especificidades posibles. Como se ha señalado anteriormente, en el reordenamiento de los genes de las cadenas pesadas de Ig, el dominio VH se crea por la unión de tres tipos de genes de líneas germinales denominados VH, DH y JH, lo que incluso permite una mayor diversidad en la región variable de las cadenas pesadas que en las ligeras.
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Los precursores de los linfocitos B más inmaduros (células pro-B precoces) carecen de Ig citoplásmicas (cIg, cytoplasmic Ig) y de sIg (fig. 372e-6). Las células pre-B grandes se caracterizan por la adquisición de pre-BCR de superficie compuesto de cadenas μ pesadas (H, heavy) y una cadena ligera pre-B, denominada ψLC. El ψLC es un receptor de cadena ligera sustitutivo codificado por el locus de la cadena ligera γ5 (el pre-BCR) y el segmento V pre-B no reordenado. Las señales procedentes del estroma de la médula ósea, en particular IL-7, dirigen la proliferación y la maduración de las células pro-B y pre-B. El reordenamiento de la cadena ligera se produce en el estadio de célula pre-B pequeña, de modo que el BCR total se expresa en el estadio de linfocito B inmaduro. Los linfocitos B inmaduros han reordenado los genes de cadenas ligeras de las Ig y expresan sIgM. A medida que los linfocitos B inmaduros evolucionan a linfocitos B maduros, expresan sIgD, así como sIgM. En este momento, el desarrollo de la estirpe B en la médula ósea se ha completado y los linfocitos B salen a la circulación periférica y migran a los órganos linfoides secundarios para encontrar antígenos específicos.
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En ocasiones, los reordenamientos aleatorios de los genes de Ig dan lugar a anticuerpos autorreactivos y deben ponerse en funcionamiento mecanismos para corregir esos errores. Uno de estos mecanismos es el “corrector” de BCR (BCR editing), mediante el cual se mutan los BCR autorreactivos para que no reaccionen con antígenos propios. Si el corrector de BCR no consigue eliminar los linfocitos B autorreactivos, entonces dichos linfocitos B autorreactivos sufren una selección negativa en la médula ósea mediante la inducción de la apoptosis tras el encuentro del BCR con el antígeno propio.
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Una vez que abandonan la médula ósea, los linfocitos B pueblan los lugares de linfocitos B periféricos, como los ganglios linfáticos y el bazo y esperan el contacto con antígenos extraños que reaccionen con cada receptor clonotípico de los linfocitos B. A medida que se produce la activación de los linfocitos B dirigida por antígeno, a través del BCR, tiene lugar un proceso denominado hipermutación somática, mediante el cual las mutaciones puntuales en los genes H y L reordenados producen un aumento de las moléculas sIg mutantes, algunas de las cuales se unen al antígeno mejor que las moléculas sIg originales. Por tanto, la hipermutación somática es un proceso mediante el cual los linfocitos B de memoria en los órganos linfoides periféricos tienen los anticuerpos de mejor unión o de mayor afinidad. Este proceso global de generar los mejores anticuerpos se denomina maduración de la afinidad de los anticuerpos.
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Los linfocitos que sintetizan IgG, IgA e IgE proceden de linfocitos B maduros sIgM+ y sIgD+. El cambio de clase de Ig se produce en los ganglios linfáticos y otros centros germinales de tejidos linfoides periféricos. El CD40 en los linfocitos B y el ligando de CD40 en los linfocitos T constituyen una pareja crítica coestimulante del receptor-ligando de moléculas inmunitarias-estimulantes. Los pares de linfocitos B con CD40+ y linfocitos T con ligando + de CD40 se unen y dirigen el cambio de Ig del linfocito B mediante citocinas producidas por el linfocito T, como IL-4 y TGF-β. IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6 actúan de manera sinérgica para dirigir los linfocitos B maduros para proliferar y diferenciarse en células secretoras de inmunoglobulina (Ig).
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Mediadores humorales de la inmunidad adaptativa: inmunoglobulinas
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Las inmunoglobulinas son los productos de los linfocitos B diferenciados y son los mediadores del componente humoral de la reacción inmunitaria. Las funciones principales de los anticuerpos son la unión específica al antígeno y la desactivación o eliminación de toxinas, microbios, parásitos y otras sustancias extrañas nocivas para el organismo. La base estructural de la función de las moléculas de Ig y de la organización de los genes que las codifican, ha aportado nuevos puntos de vista sobre la participación de los anticuerpos en la inmunidad protectora normal, la lesión anatomopatológica mediada por complejos inmunitarios y la formación de autoanticuerpos contra determinantes del hospedador.
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Todas las inmunoglobulinas tienen una estructura básica de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras (fig. 372e-8). El isotipo de la inmunoglobulina (es decir, G, M, A, D, E) se determina por el tipo de cadena pesada presente. Los isotipos IgG e IgA pueden dividirse a su vez en subclases (G1, G2, G3, G4 y A1, A2) en función de determinantes antigénicos específicos de las cadenas pesadas. Las características de las inmunoglobulinas humanas se describen en el cuadro 372e-12. Las cuatro cadenas se unen de forma covalente por medio de puentes disulfuro. Cada cadena se compone de una región V y de varias regiones C (también denominadas dominios), formadas a su vez por unidades de unos 110 aminoácidos. Las cadenas ligeras tienen una región variable (VL) y una región constante (CL); las cadenas pesadas tienen una región variable (VH) y tres o cuatro constantes (CH), dependiendo del isotipo. Como su nombre lo indica, las regiones C están formadas por secuencias homólogas y comparten la misma estructura primaria con todas las demás cadenas de isotipo y subclase semejantes. Las regiones constantes participan en las funciones biológicas de las moléculas de Ig. El dominio CH2 de la IgG y las unidades CH4 de la IgM están implicados en la unión de la porción C1q del C1 durante la activación del complemento. La región CH situada en el extremo carboxílico de la molécula de IgG, es decir, la región Fc se une a los receptores Fc (CD16, CD32, CD64) de la superficie de macrófagos, células dendríticas, linfocitos NK, linfocitos B, neutrófilos y eosinófilos. La sección Fc de IgA se liga a FcαR (CD89) y Fc de IgE se liga a FcεR (CD23).
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Las regiones variables (VL y VH) constituyen la región de la molécula que se une al anticuerpo (Fab). Dentro de ambas se encuentran las regiones hipervariables (secuencias de variabilidad extrema) que constituyen lugares de unión al antígeno únicos de cada molécula de Ig. El idiotipo se define como la región específica de la porción Fab de la molécula de Ig a la que se une el antígeno. Los anticuerpos contra el idiotipo de la molécula de anticuerpo se denominan anticuerpos antiidiotipo. La formación de tales anticuerpos in vivo durante una respuesta normal de anticuerpos de linfocitos B puede generar una señal negativa (off) para que éstas dejen de producir anticuerpos.
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La IgG comprende casi 75 a 85% del total de las inmunoglobulinas séricas. Las cuatro subclases de IgG se enumeran en función de su concentración sérica, siendo la IgG1 la más abundante y la IgG4 la menos. Las subclases de IgG tienen interés clínico por su distinta capacidad de unirse a los receptores para el Fc de los macrófagos y neutrófilos y activar el complemento (cuadro 372e-12). Además, los déficit selectivos de ciertas subclases de IgG ocasionan síndromes clínicos en los que el paciente es en particular vulnerable a las infecciones bacterianas. Los anticuerpos IgG suelen ser el anticuerpo predominante tras la nueva inducción (prueba de provocación) del hospedador con el antígeno (respuesta de anticuerpos secundaria).
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Los anticuerpos IgM circulan normalmente como pentámeros de 950 kDa formados por monómeros bivalentes de 160 kDa unidos por una molécula llamada cadena J, una molécula de 15 kDa diferente de las inmunoglobulinas que también polimeriza las moléculas de IgA. La IgM es la primera inmunoglobulina que aparece en la reacción inmunitaria (respuesta de anticuerpos primaria) y el tipo inicial de anticuerpo sintetizado por el recién nacido. La IgM de membrana en forma monomérica también actúa como un importante receptor de antígeno en la superficie de los linfocitos B maduros (fig. 372e-12). La IgM es un componente importante de los complejos inmunitarios en las enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, los anticuerpos IgM contra las moléculas de IgG (factor reumatoide) están presentes en títulos altos en la artritis reumatoide, otras enfermedades del colágeno y algunas enfermedades infecciosas (endocarditis bacteriana subaguda).
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La IgA constituye sólo 7 a 15% de las inmunoglobulinas séricas, pero es la clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones. La IgA en las secreciones (lágrimas, saliva, secreciones nasales y del aparato digestivo y leche humana) se encuentra en forma de IgA secretora (sIgA), un polímero que consta de dos IgA monoméricas, una molécula de unión llamada cadena J y una glucoproteína denominada proteína secretora. De las dos subclases de IgA, la IgA1 se encuentra básicamente en el suero, mientras que la IgA2 es más prevalente en las secreciones. La IgA fija el complemento a través de la vía alternativa y tiene una potente actividad antiviral en los seres humanos al evitar la unión de los virus a las células epiteliales respiratorias y gastrointestinales.
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La IgD se encuentra en cantidades mínimas en el suero y junto con la IgM es uno de los principales receptores de antígeno de la superficie del linfocito B. Presente en el suero en concentraciones muy bajas, la IgE es la principal clase de inmunoglobulina implicada en “armar” a las células cebadas y los basófilos, uniéndose a estas células a través de la región Fc. La unión cruzada del antígeno con varias moléculas de IgE presentes en la superficie de los basófilos y células cebadas da lugar a la liberación de los mediadores de la respuesta de hipersensibilidad inmediata (alergia) (cuadro 372e-12).
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INTERACCIONES CELULARES EN LA REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL
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El resultado neto de la activación de los componentes humorales (linfocitos B) y celulares (linfocitos T) del sistema inmunitario adaptativo por antígenos extraños es la eliminación de los mismos por los linfocitos T efectores específicos, directamente o en combinación con anticuerpos específicos. La figura 372e-2 es un esquema simplificado de las respuestas de los linfocitos T y B que ilustra algunas de estas interacciones celulares.
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La expresión de la función de las células del sistema inmunitario adaptativo es el resultado de una serie compleja de fenómenos inmunorreguladores que tienen lugar en fases. Tanto los linfocitos T como los linfocitos B realizan funciones inmunitarias y cada uno de ellos, cuando recibe las señales adecuadas, pasa a través de estadios, desde la activación y la inducción, hasta las funciones efectoras, pasando por la proliferación y la diferenciación. La función efectora expresada puede ser el punto final de una respuesta, como la secreción de anticuerpos por una célula plasmática diferenciada, o actuar como función reguladora que module otras funciones, como sucede en los linfocitos T CD4+ o CD8+ que regulan la diferenciación de los linfocitos B y la activación de los linfocitos T citotóxicos CD8+.
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Los linfocitos T CD4 colaboradores (o inductores) pueden subdividirse en función de las citocinas que producen (fig. 372e-2). Los linfocitos T colaboradores del tipo TH1 activados secretan IL-2, IFN-γ, IL-3, TNF-α, GM-CSF y TNF-β, mientras que los linfocitos T colaboradores del tipo TH2 activados secretan IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Los linfocitos T CD4+ TH1, mediante la producción de IFN-γ, desempeñan una función primordial en la mediación de la destrucción intracelular por diversos patógenos. Los linfocitos T CD4+ TH1 también ayudan a los linfocitos T en la generación de células citotóxicas y algunos tipos de anticuerpos opsonizantes y por lo general responden a antígenos que inducen respuestas inmunitarias de hipersensibilidad retardada para muchas bacterias y virus intracelulares (como el VIH o M. tuberculosis). En cambio, los linfocitos TH2 desempeñan una función fundamental en la regulación de la inmunidad humoral y el cambio de isotipo. Además, los linfocitos TH2, mediante la producción de IL-4 e IL-10, regulan la intensidad de las respuestas proinflamatorias mediadas por linfocitos TH1 (cuadro 372e-2). Además, los linfocitos T CD4+ TH2 cooperan con los linfocitos B en la producción de Ig específicas y responden a antígenos que precisan grandes concentraciones de anticuerpos para su eliminación (bacterias encapsuladas extracelulares como Streptococcus pneumoniae y ciertas infecciones parasitarias). Se describió un nuevo subgrupo de la familia TH llamado TH17, caracterizado porque estas células secretan citocinas como IL-17, IL-22 e IL-26. Los linfocitos TH17 participan en los trastornos inflamatorios autoinmunitarios, además de la defensa contra bacterias extracelulares y hongos, sobre todo en mucosas. En resumen, el tipo de respuesta celular T generada en una reacción inmunitaria depende de los PAMP microbianos que se presenten a las DC, de los TLR en las DC que se activen, de los tipos de DC que se activen y de las citocinas que se produzcan (cuadro 372e-4). Por lo general, las células dendríticas mieloides producen IL-12 y activan las respuestas del linfocito T TH1 que propician la inducción de IFN-γ y de linfocitos T citotóxicos, así como el producto de las células dendríticas plasmocitoides IFN-α, originando respuestas de TH2 que inducen la producción de IL-4 y aumentan las respuestas hacia los anticuerpos.
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Como se muestra en las figuras 372e-2 y 372e-3, tras la activación por las células dendríticas, se generan subgrupos de linfocitos T que producen IL-2, IL-3, IFN-γ y/o IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que ejercen influencias positivas y negativas en los linfocitos T y B efectores. Para los linfocitos B, los efectos tróficos están mediados por diferentes citocinas, ante todo IL-3, IL-4, IL-5 e IL-6 derivadas de los linfocitos T, que actúan en estadios secuenciales de la maduración de los linfocitos B y dan lugar a la proliferación, diferenciación y, por último, secreción de anticuerpos de los linfocitos B. Para los linfocitos T citotóxicos, los factores tróficos comprenden la secreción por los linfocitos T inductores de IL-2, IFN-γ e interleucina 12.
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Una variedad importante de linfocito T inmunomodulador que regula las respuestas inmunitarias es el linfocito T regulador CD4+ y CD8+. Estas células expresan de manera constitutiva la cadena alfa del receptor IL-2 (CD25), producen grandes cantidades de IL-10 y pueden suprimir las respuestas de los linfocitos T y B. Los linfocitos T reguladores son inducidos por las células dendríticas inmaduras y tienen una función muy importante en conservar la tolerancia hacia los autoantígenos en la periferia. La pérdida de estos linfocitos T reguladores es la causa de la autoinmunidad específica para cada órgano en los ratones como tiroiditis, adrenalitis u ovaritis autoinmunitarias (véase “Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad”, más adelante en este capítulo). Además, los linfocitos T reguladores participan en la regulación de la magnitud y duración de las respuestas inmunitarias a los microorganismos. En condiciones normales, una vez que la respuesta inmunitaria inicial ha eliminado al microorganismo, los linfocitos T reguladores se activan para suprimir la respuesta contra el microorganismo y para prevenir el daño al hospedador. Algunos microorganismos se han adaptado para inducir la activación de los linfocitos T reguladores en el sitio de la infección y facilitar la infección y supervivencia de los parásitos. En la infección por Leishmania, el parásito local induce la acumulación de linfocitos T reguladores en el sitio de la infección cutánea y amortigua la respuesta de los mismos linfocitos T contra Leishmania impidiendo de esta manera la eliminación del parásito. Se piensa que muchas infecciones crónicas, como la causada por M. tuberculosis, conllevan una activación anormal de los linfocitos T reguladores que impide la eliminación del microorganismo.
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Aunque los linfocitos B reconocen los antígenos nativos mediante receptores de Ig de su superficie, requieren la ayuda de los linfocitos T para generar anticuerpos de gran afinidad de isotipos múltiples que serán los más eficaces para eliminar el antígeno extraño. Esta dependencia de los linfocitos T quizá intervenga en la regulación de las respuestas de los linfocitos B y en la protección frente a una producción excesiva de autoanticuerpos. Las interacciones entre linfocitos B y T que originan la producción de anticuerpos de gran afinidad requieren: 1) procesamiento de un antígeno nativo por los linfocitos B y expresión de fragmentos peptídicos en su superficie para su presentación a los linfocitos TH, 2) unión de los linfocitos B tanto al complejo receptor de linfocitos T como a su ligando de CD40, 3) inducción del proceso denominado cambio de isotipo de anticuerpo en clonas de linfocitos B específicas de antígenos y 4) inducción del proceso de maduración de la afinidad de los anticuerpos en los centros germinales de los folículos de linfocitos B de los ganglios linfáticos y el bazo.
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Los linfocitos B no expuestos expresan IgD e IgM de superficie celular y el contacto inicial del antígeno con estas células se produce mediante la unión de la IgM de su superficie al antígeno nativo. Las citocinas de los linfocitos T, liberadas tras el contacto del linfocito TH2 con los linfocitos B o mediante un efecto de “espectador”, inducen cambios en la conformación de los genes de las Ig que promueven la recombinación de éstos. Dichos acontecimientos generan entonces el “cambio” de la expresión de los exones de la cadena pesada en un linfocito B estimulado y ello conlleva la secreción de anticuerpos de tipo IgG, IgA o, en algunos casos, IgE, con la misma especificidad de antígeno de la región V que el anticuerpo IgM original, para reaccionar contra una amplia variedad de bacterias extracelulares, protozoarios y helmintos. La expresión del ligando de CD40 por los linfocitos T activados resulta esencial para la inducción del cambio de isotipo de anticuerpos de los linfocitos B y para la respuesta de los linfocitos B a las citocinas. Los pacientes con mutaciones en el ligando de CD40 de los linfocitos T tienen linfocitos B que son incapaces de desarrollar un cambio isotípico, lo que se traduce en la ausencia de producción de linfocitos B de memoria y en el síndrome de inmunodeficiencia denominado síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (cap. 374).
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TOLERANCIA INMUNITARIA Y AUTOINMUNIDAD
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La tolerancia inmunitaria se define como la falta de activación de la autorreacción patógena. Las enfermedades autoinmunitarias son síndromes causados por la activación de linfocitos T, B o ambos, sin que haya indicios de otras causas como infección o cáncer (cap. 377e). Antes se pensaba que la tolerancia inmunitaria y la autoinmunidad se excluían mutuamente, pero ahora se sabe que ambas existen en las personas sanas y, cuando son anormales, representan extremos de lo normal. Por ejemplo, ahora se sabe que es necesario que existan linfocitos T y B poco reactivos con los autoantígenos de la periferia para su supervivencia. De igual forma, se necesita una autorreacción reducida y un reconocimiento mínimo de los timocitos contra los autoantígenos en el timo para que: 1) los linfocitos T normales sean seleccionados en forma positiva para sobrevivir y abandonen al timo para responder a los microorganismos extraños en la periferia y 2) los linfocitos T muy reactivos a los autoantígenos sean seleccionados en forma negativa y se destruyan para evitar su presencia en la periferia (tolerancia central). Sin embargo, no todos los autoantígenos se expresan en el timo para eliminar a los linfocitos T muy autorreactivos y existen también mecanismos para inducir la tolerancia periférica de los linfocitos T. A diferencia de la presentación de los antígenos microbianos por medio de células dendríticas maduras, la presentación de los autoantígenos por medio de células dendríticas inmaduras no activa ni madura a las células dendríticas para que expresen moléculas con gran actividad coestimuladora, como B7-1 (CD80) o B7-2 (CD86). Cuando las células dendríticas que expresan autoantígenos en el contexto de moléculas de HLA estimulan a los linfocitos T periféricos, lo hacen de tal manera que permanecen vivas pero anérgicas, es decir, sin producir respuesta, hasta que tienen contacto con una célula dendrítica con múltiples moléculas coestimuladoras que expresan antígenos microbianos. En este último contexto, los linfocitos T normales se activan para responder al microorganismo. Si los linfocitos B tienen BCR muy reactivos, lo normal es que se eliminen en la médula ósea o que se edite el receptor para que se exprese un receptor menos reactivo. Aunque muchas de las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por la producción de autoanticuerpos anormales o patógenos (cuadro 372e-13), la mayor parte es causada por una reacción excesiva y combinada de linfocitos T y B.
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Varios factores contribuyen a la génesis de los síndromes de las enfermedades autoinmunitarias clínicas, como son la predisposición genética (cuadro 372e-13), algunos estimulantes inmunitarios ambientales como fármacos (p. ej., procainamida y difenilhidantoinato en casos de lupus eritematoso diseminado medicamentoso), desencadenantes infecciosos (como virus de Epstein-Barr y producción de autoanticuerpos contra eritrocitos y plaquetas) y pérdida de linfocitos T reguladores (que causan tiroiditis, suprarrenalitis y ovaritis).
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Inmunidad en las superficies de mucosas
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La mucosa que reviste los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario, la conjuntiva, el oído interno y los conductos de todas las glándulas exocrinas contienen células del sistema inmunitario de la mucosa innato y adaptativo que protege estas superficies contra microorganismos patógenos. En el adulto sano, el tejido linfoide relacionado con la mucosa (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue) contiene 80% de todas las células inmunitarias del organismo y constituye el órgano linfoide más grande de los mamíferos.
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El MALT tiene tres funciones principales: 1) proteger las mucosas contra microorganismos patógenos invasores, 2) prevenir la captación de antígenos extraños de los alimentos, microorganismos comensales y microorganismos patógenos y partículas de materia presentes en el aire y 3) prevenir las respuestas inmunitarias patológicas de antígenos extraños si atraviesan las barreras mucosas del cuerpo (fig. 372e-9).
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El MALT es un sistema de compartimientos de células inmunitarias que funciona de modo independiente de los órganos inmunitarios generales. En tanto que los órganos inmunitarios generales básicamente se encuentran estériles en condiciones normales y responden enérgicamente a microorganismos patógenos, las células inmunitarias del MALT continuamente entran en contacto con proteínas extrañas y bacterias comensales y deben seleccionar a los antígenos patógenos que es necesario eliminar. El MALT contiene centros de células inmunitarias anatómicamente definidos en el intestino, las amígdalas, el apéndice y zonas peribronquiales que son sitios donde se desencadenan las respuestas inmunitarias de la mucosa. A partir de estos sitios, los linfocitos T y B inmunitarios se desplazan a sitios efectores en el parénquima de la mucosa y las glándulas exocrinas donde las células inmunitarias de la mucosa eliminan células infectadas por microorganismos patógenos. Además de las respuestas inmunitarias de la mucosa, todos los sitios de mucosas tienen barreras mecánicas y químicas potentes y funciones de limpieza para repeler a los microorganismos patógenos.
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Los componentes fundamentales del MALT incluyen células epiteliales especializadas denominadas células de “membrana” o “M” que captan antígenos y los presentan a las células dendríticas u otras células presentadoras de antígeno (APC). Las células efectoras en el MALT incluyen linfocitos B que producen anticuerpos neutralizantes contra patógenos que corresponden a IgA secretora, así como isotipo IgG, linfocitos T que producen citocinas en forma similar a las que se producen en la respuesta general del sistema inmunitario, así como linfocitos T colaboradores y T citotóxicos que responden a células infectadas por microorganismos patógenos.
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La IgA secretora se produce en cantidades >50 mg/kg de peso corporal por 24 h y funciona inhibiendo la adherencia bacteriana, inhibe la absorción de macromoléculas en el intestino, neutraliza virus e intensifica la eliminación de antígeno en el tejido al unirse a IgA y mediante el transporte mediado por receptor de complejos inmunitarios a través de las células epiteliales.
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Estudios recientes han demostrado la importancia del intestino comensal y otras bacterias de la mucosa para la salud del sistema inmunitario humano. La flora comensal normal desencadena fenómenos antiinflamatorios en el intestino y protege a las células epiteliales de microorganismos patógenos a través de los TLR y señalización de otros receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Cuando el intestino sufre agotamiento de la flora comensal normal, el sistema inmunitario se vuelve anormal, con pérdida de la función TH1 de los linfocitos T. El restablecimiento de la microflora intestinal normal restaura el equilibrio en los índices de linfocito T colaborador que caracterizan al sistema inmunitario normal. Cuando la barrera intestinal se encuentra intacta, o los antígenos no atraviesan el epitelio intestinal, o cuando existen microorganismos patógenos, una respuesta inmunitaria de MALT autolimitada y protectora elimina el microorganismo patógeno (fig. 372e-9). Sin embargo, si se destruye la barrera intestinal, las respuestas inmunitarias a los antígenos de la flora comensal producen enteropatía inflamatoria como enfermedad de Crohn y, tal vez, colitis ulcerosa (fig. 372e-9) (cap. 351). Las respuestas inmunitarias del MALT no controladas a antígenos alimentarios, como el gluten, pueden causar enfermedad celiaca (cap. 351).
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REGULACIÓN CELULAR Y MOLECULAR DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA
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El proceso de la apoptosis (muerte celular programada) cumple una función crítica en la regulación de las respuestas inmunitarias normales al antígeno. En general, existe una gran variedad de estímulos que desencadena una de las vías apoptósicas para eliminar a las células infectadas con microorganismos, eliminar a las células con un DNA dañado o eliminar a las células inmunitarias activadas que ya no se necesitan (fig. 372e-10). La familia más grande conocida de “receptores de la muerte” es la familia del receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF-R) [TNF-R1, TNF-R2, Fas (CD95), receptor de la muerte 3 (DR3), receptor de la muerte 4 (DR4; receptor 1 para el ligando incluido el TNF relacionado con apoptosis {TRAIL-R1} y el receptor de la muerte 5 (DR5, TRAIL-R2)]; todos sus ligandos son integrantes de la familia del TNF-α. La unión de los ligandos con estos receptores de muerte origina una secuencia de señales que incluye la activación de la familia de moléculas de la caspasa, lo que induce la fragmentación del DNA y la muerte celular. Las otras dos vías de muerte celular programada comprenden a p53 nuclear en la eliminación de las células con un DNA anormal y citocromo c mitocondrial para inducir la muerte celular en las células dañadas (fig. 372e-10). Se han descrito varias enfermedades del ser humano que resultan o se acompañan de genes de apoptosis mutados (cuadro 372e-14). Comprenden mutaciones en los genes de Fas y ligando Fas en los síndromes autoinmunitarios y linfoproliferativos y varias asociaciones de mutaciones genéticas en la vía apoptósica con síndromes malignos.
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MECANISMOS DE DAÑO INMUNITARIO EN MICROBIOS O TEJIDOS DEL HOSPEDADOR
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Varias respuestas de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo del hospedador ante microbios extraños culminan con la eliminación rápida y eficaz de dichos microbios. En estas situaciones, las armas clásicas del sistema inmunitario adaptativo (linfocitos T, linfocitos B) interaccionan con células (macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfocitos NK, eosinófilos, basófilos) y productos solubles (péptidos microbianos, pentraxinas, sistemas del complemento y de la coagulación) del sistema inmunitario innato (caps. 80 y 376).
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Existen cinco fases generales en la defensa del hospedador: 1) migración de leucocitos a los lugares en los que se localiza el antígeno; 2) reconocimiento inespecífico de los antígenos de patógenos por los macrófagos y otras células y sistemas del sistema inmunitario innato; 3) reconocimiento específico de los antígenos extraños mediado por los linfocitos T y B; 4) amplificación de la reacción inflamatoria con el reclutamiento de células efectoras específicas e inespecíficas por los componentes del complemento, las citocinas, cininas, metabolitos del ácido araquidónico y los productos de las células cebadas y basófilos, y 5) participación de macrófagos, neutrófilos y linfocitos en la destrucción del antígeno, con la eliminación final de las partículas del antígeno por fagocitosis (por macrófagos o neutrófilos) o por un mecanismo citotóxico directo (que implica a macrófagos, neutrófilos, células dendríticas [DC] y linfocitos). En circunstancias normales, el avance ordenado de los sistemas de defensa a través de estas fases da lugar a una reacción inmunitaria e inflamatoria bien controlada que protege al hospedador del antígeno nocivo. Sin embargo, una disfunción de cualesquiera de estos sistemas de defensa puede lesionar los tejidos del hospedador e inducir el desarrollo de una enfermedad clínica. Además, en el caso de ciertos patógenos y antígenos, la propia respuesta inmunitaria puede contribuir de forma sustancial a la lesión hística. Por ejemplo, la respuesta inmunitaria e inflamatoria en el cerebro ante ciertos patógenos, como M. tuberculosis, puede causar gran parte de la morbilidad de tal microorganismo en este sistema orgánico (cap. 202). Asimismo, la morbilidad vinculada a determinadas neumonías, como la causada por Pneumocystis jiroveci, puede asociarse más a los infiltrados inflamatorios que a los efectos destructivos sobre los tejidos del microorganismo en sí (cap. 244).
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Base molecular de las interacciones linfocito-célula endotelial
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El control de los modelos de circulación de los linfocitos entre el torrente sanguíneo y los órganos linfoides periféricos opera en las interacciones linfocito-célula endotelial para controlar la especificidad del subgrupo de linfocitos que entra en estos órganos. De forma similar, las interacciones linfocito-célula endotelial regulan la entrada de los linfocitos en los tejidos inflamados. La expresión de las moléculas de adherencia en los linfocitos y las células endoteliales regula la retención y posterior salida de los linfocitos dentro de los lugares de estimulación antigénica en los tejidos, retrasando la salida de las células de los tejidos y evitando la reentrada a la reserva de los linfocitos circulantes (fig. 372e-11). Todos los tipos de migración de los linfocitos comienzan con la unión del linfocito a regiones especializadas de los vasos, denominadas vénulas endoteliales altas (HEV, high endothelial venules). Un concepto importante es que las moléculas de adhesión por lo general no se unen a sus ligandos hasta un cambio conformacional (activación de ligando) en la molécula de adherencia que permita su unión al ligando. La inducción de un determinante dependiente de la conformación en una molécula de adherencia se puede conseguir por medio de las citocinas o mediante la unión de otras moléculas de adherencia a la célula.
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La primera fase de las interacciones linfocito-célula endotelial, la fase de fijación y movimiento, se produce cuando los leucocitos abandonan la corriente del flujo de células sanguíneas en una vénula poscapilar y se mueven pegados a sus células endoteliales (fig. 372e-11). Este movimiento está mediado por la L-selectina (LECAM-1, LAM-1, CD62L) y disminuye el tiempo de tránsito celular a través de las vénulas, proporcionando tiempo para la activación de las células adherentes.
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La segunda fase de las interacciones linfocito-célula endotelial, el reposo estable dependiente de activación de la adherencia firme, precisa la activación de los linfocitos por quimiotaxinas o por citocinas derivadas de las células endoteliales. Las citocinas que se cree intervienen en la activación de las células adherentes son los miembros de la familia IL-8, el factor de activación plaquetaria, el leucotrieno B4 y el C5a. Además, las vénulas endoteliales altas expresan quimiocinas, SLC (CCL21) y ELC (CCL19), las cuales participan en este proceso. Tras la activación por quimiotaxinas, los linfocitos liberan la L-selectina de su superficie y aumentan las moléculas CD11b/18 (MAC-1) o CD11a/18 (LFA-1), lo que da lugar a la fijación firme de los linfocitos a las vénulas endoteliales altas.
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El hospedaje del linfocito en los ganglios linfáticos periféricos implica la adhesión de L-selectina a los ligandos de glucoproteína de las vénulas endoteliales altas, que en forma colectiva se les conoce como adresina de ganglio periférico (PNAd, peripheral node addressin), en tanto que el hospedaje de linfocitos en placas de Peyer del intestino implica principalmente la adhesión de la integrina α4β7 a la molécula 1 de adhesión celular de adresina de la mucosa (MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule-1) en las vénulas endoteliales altas de la placa de Peyer. Sin embargo, para la migración a los agregados linfoides de las placas de Peyer de la mucosa, los linfocitos no expuestos utilizan fundamentalmente la L-selectina, mientras que los linfocitos de memoria utilizan la integrina α4β7. Las interacciones integrina α4β1 (CD49d/CD29, VLA-4)-molécula 1 de adherencia de las células vasculares (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1) son importantes en la interacción inicial de los linfocitos de memoria con las HEV de múltiples órganos en los lugares de inflamación (cuadro 372e-15).
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La tercera fase de la migración leucocítica en las HEV corresponde a la adherencia y detención. La adherencia de los linfocitos a las células endoteliales y su detención en el sitio donde se adhieren están gobernadas principalmente por la unión de una integrina LFA-1 α1β2 y el ligando de integrina, la molécula 1 de adherencia intercelular (ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1) en las HEV. Así como las tres primeras fases de la fijación de los linfocitos a las HEV transcurren en tan sólo unos segundos, la cuarta fase de la migración linfocítica, la migración transendotelial, tarda unos 10 min. Aunque los mecanismos moleculares que controlan la migración linfocítica transendotelial no se han definido por completo, se piensa que la molécula CD44 de la HEV y las moléculas del glucocáliz de la HEV (matriz extracelular) desempeñan importantes funciones de regulación en este proceso (fig. 372e-11). Por último, la expresión de metaloproteasas de la matriz capaces de digerir la membrana basal subendotelial, rica en colágena no fibrilar, parece ser necesaria para la penetración de las células linfoides en lugares extravasculares.
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Se ha relacionado la inducción anormal de la formación de la HEV y el uso de las moléculas mencionadas anteriormente con la inducción y la conservación de la inflamación en diversas enfermedades inflamatorias crónicas. En modelos de diabetes mellitus tipo 1 en animales se ha demostrado la alta expresión de MAdCAM-1 y GlyCAM-1 en las HEV de los islotes pancreáticos inflamados y el tratamiento de estos animales con inhibidores de la función de la L-selectina y de la integrina α4 bloqueó el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1 (cap. 417). Se ha sugerido un papel similar para la inducción anómala de las moléculas de adherencia de la migración linfocítica en la artritis reumatoide (cap. 380), tiroiditis de Hashimoto (cap. 405), enfermedad de Graves (cap. 405), esclerosis múltiple (cap. 458), enfermedad de Crohn (cap. 351) y colitis ulcerosa (cap. 351).
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Formación de complejos inmunitarios
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La eliminación del antígeno mediante la formación de complejos inmunitarios entre el antígeno y el anticuerpo es un mecanismo muy eficaz de defensa del hospedador. Sin embargo, dependiendo de la cantidad de complejos inmunitarios formados y de sus propiedades fisicoquímicas, los complejos inmunitarios pueden producir o no una lesión de la célula propia y extraña. Después del contacto con el antígeno, ciertos tipos de complejos solubles de antígeno-anticuerpo circulan libremente y, si no son eliminados por el sistema reticuloendotelial, se depositan en las paredes vasculares y en otros tejidos, como el glomérulo renal, originando un síndrome de vasculitis o glomerulonefritis (caps. 338 y 385). Las deficiencias en los componentes iniciales del complemento se relacionan con eliminación ineficiente de complejos inmunitarios y con daño hístico por complejos inmunitarios en los síndromes autoinmunitarios, mientras que las deficiencias en los componentes tardíos del complemento se relacionan con susceptibilidad a infecciones recurrentes por Neisseria (cuadro 372e-16).
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Reacciones de hipersensibilidad inmediata
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Los linfocitos T colaboradores que dirigen las respuestas de tipo IgE contra el alérgeno suelen ser linfocitos T inductores del tipo TH2 que secretan IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Las células cebadas y los basófilos tienen receptores de gran afinidad para la porción Fc de la IgE (FcRI) y la IgE contra el alérgeno y que se encuentra unida a la célula “prepara” eficazmente a basófilos y células cebadas. La liberación de los mediadores se desencadena por la interacción del antígeno (alérgeno) con el receptor de Fc unido a la IgE; los mediadores liberados son causa de los cambios fisiopatológicos de las enfermedades alérgicas (cuadro 372e-11). Los mediadores liberados por las células cebadas y los basófilos pueden dividirse en tres amplias categorías funcionales: 1) aquéllos que incrementan la permeabilidad vascular y contraen el músculo liso (histamina, factor activador plaquetario, SRS-A, BK-A); 2) aquéllos que son quimiotácticos o activan otras células inflamatorias (ECF-A, NCF, leucotrieno B4), y 3) los que regulan la liberación de otros mediadores (BK-A, factor activador plaquetario) (cap. 376).
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Reacciones citotóxicas mediadas por anticuerpos
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En este tipo de lesión inmunitaria, los anticuerpos fijadores del complemento (que se unen a C1) frente a células o tejidos normales o extraños (IgM, IgG1, IgG2, IgG3) se unen al complemento por la vía clásica e inician una secuencia de acontecimientos similar a la que desencadena el depósito de complejos inmunitarios y que culmina con la citólisis o la lesión hística. Ejemplos de estas reacciones de citotoxicidad mediada por anticuerpos son la lisis de eritrocitos de las reacciones transfusionales, el síndrome de Goodpasture con la formación de anticuerpos contra la membrana basal glomerular y el pénfigo vulgar con anticuerpos antiepidérmicos que inducen la enfermedad cutánea ampollosa.
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Reacciones clásicas de hipersensibilidad retardada
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Las reacciones inflamatorias emprendidas por los leucocitos mononucleares y no sólo por los anticuerpos se han denominado reacciones de hipersensibilidad retardada. El término retardada se ha utilizado para distinguir la respuesta celular secundaria que aparece 48 a 72 h después de la exposición al antígeno de la respuesta de hipersensibilidad inmediata que se observa por lo general en las 12 h siguientes a la inducción (reto) con el antígeno y que se inicia por la liberación de mediadores de los basófilos o los anticuerpos preformados. Por ejemplo, en un individuo que en el pasado haya sufrido una infección por M. tuberculosis, la aplicación intradérmica de un derivado proteínico purificado de tuberculina como prueba cutánea de estimulación da origen, al cabo de 48 a 72 h, a la aparición de una zona indurada en la piel, lo que indica que ha existido una exposición previa a la tuberculosis.
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Los acontecimientos celulares que dan lugar a la clásica respuesta de hipersensibilidad retardada se centran alrededor de los linfocitos T (predominantemente colaboradores del tipo TH1 que secretan IFN-γ, IL-2 y TNF-α) y los macrófagos. En tiempos recientes se ha sugerido que los linfocitos citolíticos intervienen de manera importante en la hipersensibilidad retardada que ocurre tras el contacto cutáneo con inmunógenos. En primer lugar, las respuestas inmunitarias e inflamatorias locales en el lugar del antígeno extraño aumentan la expresión de las moléculas de adherencia en las células endoteliales, promoviendo la acumulación de linfocitos en el tejido. En los esquemas generales que se muestran en las figuras 372e-2 y 372e-3, el antígeno es procesado por las células dendríticas o por los monocitos-macrófagos y presentado a una pequeña cantidad de linfocitos T CD4+ que expresan un TCR específico del antígeno. La IL-12 producida por la APC induce la producción de IFN-γ por los linfocitos T (respuesta de TH1). Los macrófagos a menudo sufren una transformación celular epitelioide y se fusionan para formar células gigantes multinucleadas por reacción a IFN-γ. Este tipo de infiltrado mononuclear se denomina inflamación granulomatosa. Algunos ejemplos de enfermedades en que la hipersensibilidad retardada tiene una influencia importante son las micosis (histoplasmosis; cap. 236), infecciones micobacterianas (tuberculosis, lepra; caps. 202 y 203), infecciones por clamidia (linfogranuloma venéreo; cap. 213), infecciones helmínticas (esquistosomosis; cap. 259), reacciones a toxinas (beriliosis; cap. 311) y reacciones de hipersensibilidad a polvos orgánicos (neumonitis por hipersensibilidad; cap. 310). Además, la hipersensibilidad de tipo retardado participa en la lesión hística de las enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide, arteritis temporal y granulomatosis con poliangiítis de Wegener (caps. 380 y 385).
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VALORACIÓN CLÍNICA DE LA FUNCIÓN INMUNITARIA
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La valoración clínica de la inmunidad precisa el estudio de los cuatro componentes principales del sistema inmunitario que participan en la defensa del hospedador y en la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias: 1) inmunidad humoral (linfocitos B), 2) inmunidad celular (linfocitos T, monocitos), 3) células fagocíticas del sistema reticuloendotelial (macrófagos), así como leucocitos polimorfonucleares y 4) el complemento. Entre los problemas clínicos que exigen valorar el estado de la inmunidad se encuentran las infecciones crónicas, las infecciones recurrentes, los agentes infecciosos raros y ciertos síndromes de autoinmunidad. El tipo de síndrome clínico en proceso de valoración puede aportar información acerca de los posibles defectos inmunitarios (cap. 374). Los defectos de la inmunidad celular por lo general dan lugar a infecciones por virus, micobacterias y hongos. Un ejemplo extremo del déficit de la inmunidad celular es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) (cap. 226). Los déficits de anticuerpos causan infecciones bacterianas recurrentes, con frecuencia por microorganismos como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae (cap. 374). Las alteraciones de la función fagocítica a menudo se manifiestan por infecciones cutáneas recurrentes, frecuentemente originadas por Staphylococcus aureus (cap. 80). Por último, los déficits de los primeros y últimos componentes del complemento se vinculan con fenómenos autoinmunitarios e infecciones recurrentes por Neisseria (cuadro 372e-16). En el capítulo 374 se resumen las pruebas iniciales útiles para la valoración sistemática de la función inmunitaria.
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La mayor parte de los tratamientos actuales para las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias conlleva el uso de fármacos inmunorreguladores o inmunodepresores inespecíficos, como los glucocorticoides y los fármacos citotóxicos. El objetivo del desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades mediadas por mecanismos inmunitarios es diseñar mecanismos de interrupción específica de las respuestas inmunitarias patológicas, dejando intactas las respuestas inmunitarias normales. Algunas de las formas de interrumpir las respuestas inmunitarias patológicas que se están investigando son: la utilización de citocinas antiinflamatorias o de inhibidores específicos de citocinas como fármacos antiinflamatorios; el uso, como fármacos terapéuticos, de anticuerpos monoclonales dirigidos contra linfocitos T o B; el empleo de Ig intravenosa para ciertas infecciones y enfermedades mediadas por complejos inmunitarios; la utilización de citocinas específicas para reconstituir los componentes del sistema inmunitario, y el trasplante de médula ósea para remplazar al sistema inmunitario patógeno por sistema inmunitario normal (caps. 80, 374 y 226). En particular, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de un anticuerpo monoclonal contra los linfocitos B (rituximab, anticuerpo monoclonal contra CD20) para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (cap. 134) y en combinación con metotrexato, se usa en el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide grave resistente a los inhibidores del TNF-α (cap. 380). En Estados Unidos la FDA aprobó el uso de los anticuerpos CTLA-4 en 2010 para bloquear la anergia de linfocitos T como inmunoterapia antineoplásica, y esto constituyó el primer producto con el que se obtuvo beneficio demostrado en la supervivencia en sujetos con melanoma avanzado. Los estudios en humanos en fase incipiente han indicado que el bloqueo de PD-1 para revertir el agotamiento de linfocitos T puede inducir la regresión tumoral.
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Durante años se han estudiado tratamientos citoterápicos e incluyen la activación ex vivo de linfocitos NK para introducirlas de nuevo en pacientes de cánceres y el tratamiento DC para “la preparación” ex vivo de DC para lograr un incremento en la presentación de antígenos neoplásicos con la reintroducción de DC preparados, en el paciente. En Estados Unidos la FDA aprobó una estrategia para el tratamiento con DC, en el cáncer prostático avanzado.
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Citocinas e inhibidores de las mismas
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En tratamientos biológicos de la artritis reumatoide se han utilizado inhibidores del TNF que incluyen anticuerpos monoclonales, proteínas de fusión de Fc TNF-R y fragmentos Fab. El empleo de productos a base de anticuerpos contra TNF-α como adalimumab, infliximab y golimumab ha logrado la mejoría clínica en sujetos con dicha enfermedad y ha abierto la puerta para utilizar TNF-α como un blanco útil para tratar otras formas de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias o de ambos tipos. El bloqueo de TNF-α ha sido eficaz en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y espondilitis anquilosante.
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Otros inhibidores de citocina son el receptor (R) para TNF-α recombinante soluble fusionado con Ig humana y la anakinra (antagonista del receptor para IL-1 soluble, o IL-1ra). El tratamiento de los síndromes autoinflamatorios (cuadro 372e-6) con un antagonista recombinante del receptor para IL-1 puede prevenir los síntomas de estos síndromes, ya que la producción excesiva de IL-1β es el rasgo distintivo de estas enfermedades.
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La proteína de fusión TNF-αR-Fc (etanercept) e IL-1ra inhiben la actividad de las citocinas patógenas en la artritis reumatoide; o sea, TNF-α e IL-1, respectivamente. De igual manera, los anticuerpos contra IL-6, IFN-β e IL-11 inhiben a las citocinas proinflamatorias patógenas. Un anticuerpo contra IL-6 (tocilizumab) inhibe la actividad de dicha interleucina, mientras que IFN-β e IL-11 disminuyen la producción de IL-1 y TNF-α.
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Cabe destacar el resultado satisfactorio obtenido con el uso del IFN-γ en el tratamiento del déficit de células fagocíticas existente en la enfermedad granulomatosa crónica (cap. 80).
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Anticuerpos monoclonales dirigidos a los linfocitos T y B
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El anticuerpo monoclonal (MAb, monoclonal antibody) OKT3 contra linfocitos T humanos se ha utilizado durante varios años como fármaco inmunodepresor específico de linfocitos T que puede remplazar a la globulina antitimocito (ATG, anti-thymocyte globulin) de caballo en el tratamiento del rechazo de órganos sólidos trasplantados. El OKT3 produce menos reacciones alérgicas que ATG, pero induce la formación de anticuerpos contra la Ig de ratón humanizada, lo que limita su uso. El tratamiento con MAb contra CD4 ha resultado ser un tratamiento útil en los estudios clínicos realizados en pacientes con artritis reumatoide. Dado que induce una inmunodepresión notable, el tratamiento con MAb contra CD4 también produce una predisposición importante a padecer infecciones graves. Se está investigando el tratamiento de los pacientes con un MAb dirigido al ligando CD40 de los linfocitos T (CD154) para inducir tolerancia al trasplante de órganos y en estudios realizados con animales se han obtenido resultados promisorios. Los anticuerpos monoclonales contra el receptor para CD25 (IL-2a) (basiliximab) se usan en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hospedador en el trasplante de médula ósea y el MAb contra CD20 (rituximab) se usa en el tratamiento de neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplante renal, y artritis reumatoide. El anticuerpo monoclonal contra IgE (omalizumab) se usa para bloquear la IgE específica para un antígeno que causa la fiebre del heno y la rinitis alérgica (cap. 376). Sin embargo, los efectos colaterales del MAb contra IgE incluyen mayor riesgo de anafilaxia. Los estudios muestran que los linfocitos TH17, además de las TH1, son mediadores de la inflamación en la enfermedad de Crohn y se ha valorado el uso de anticuerpo contra IL-12/IL-23p40 como tratamiento.
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Es importante reconocer los riesgos potenciales de estos anticuerpos monoclonales inmunodepresores. Natalizumab es un anticuerpo humanizado IgG dirigido contra una integrina α4 que inhibe la migración de leucocitos a los tejidos y está aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en Estados Unidos. Este anticuerpo y el dirigido contra CD20 (rituximab) se han vinculado con el inicio de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), una infección del SNC grave y casi siempre letal causada por el poliomavirus JC. Efalizumab, un anticuerpo monoclonal IgG humanizado aprobado antes para el tratamiento de la psoriasis en placa, ahora está fuera del mercado por la reactivación del virus JC que causaba PML mortal. Por tanto, el uso de cualquier inmunoterapia inmunosupresora aprobada hoy en día debe hacerse con cautela y bajo vigilancia cuidadosa de los pacientes según los lineamientos de la FDA.
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Inducción de tolerancia
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Con la introducción de la proteína CTLA-4 soluble en los estudios clínicos, ha surgido una nueva era para la inmunoterapia específica. El uso de esta molécula para bloquear la activación de los linfocitos T mediante la unión TCR/CD28 durante el trasplante de órganos o de médula ósea ha mostrado resultados promisorios en animales y en las primeras fases de los estudios clínicos con seres humanos. De manera específica, el tratamiento de la médula ósea con la proteína CTLA-4 reduce el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea incompatible con antígeno leucocítico humano (HLA). Además, se han observado resultados esperanzadores con CTLA-4 soluble en la regulación negativa de las respuestas de los linfocitos T autoinmunitarios en el tratamiento de la psoriasis; están en curso nuevos estudios clínicos del fármaco para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (cap. 378).
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Inmunoglobulina intravenosa (IVIg)
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La IVIg (intravenous immunoglobulin) se ha empleado con éxito en el bloqueo de la función de las células reticuloendoteliales y en la depuración de complejos inmunitarios en distintas citopenias inmunitarias, como la trombocitopenia inmunitaria (cap. 140). Además, la IVIg es útil para evitar la lesión hística que se produce en ciertos síndromes inflamatorios como la enfermedad de Kawasaki (cap. 385) y en el tratamiento de sustitución de Ig en algunos tipos de déficit de inmunoglobulinas (cap. 374). Asimismo, estudios clínicos con grupo testigo respaldan el uso de IVIg en los pacientes seleccionados con enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré y polineuropatía desmielinizante crónica.
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Trasplante de células madre
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El trasplante de células madre (SCT, stem cell transplantation) se está estudiando de manera exhaustiva como tratamiento en varias enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, así como esclerodermia. La finalidad de la preparación inmunitaria en las enfermedades autoinmunitarias es restituir el sistema inmunitario disfuncional con un repertorio de células inmunitarias que reaccionen normalmente. Los resultados preliminares en los pacientes con esclerodermia y lupus son bastante alentadores. En Estados Unidos y Europa se están realizando estudios clínicos comparativos en estas tres enfermedades para cotejar la toxicidad y eficacia de la inmunodepresión convencional con la del trasplante autólogo mieloablativo de células madre. En fecha reciente se utilizó SCT en el marco de infección por VIH-1. La infección de linfocitos T CD4+ por dicha partícula obliga a contar con un receptor CD4 de superficie y como correceptor el receptor 5 de quimiocina (CCR5). Los estudios han demostrado que las personas homozigotas respecto a la deleción de 32-bp en el alelo CCR5 no expresan CCR5 en linfocitos T CD4+ y con ello son resistentes a la infección por VIH-1 con cepas de este último virus que usan el correceptor mencionado. Se hizo trasplante de blastos de un donante delta 32 CCR5 homozigoto a un sujeto infectado con VIH después del condicionamiento corriente para recibir los trasplantes de ese tipo y el paciente conservó el control a largo plazo de los virus, sin necesidad de antirretrovirales.
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De este modo, diversos puntos de vista de reciente aparición, en cuanto a la función del sistema inmunitario, han dado origen a un nuevo campo, la inmunoterapia intervencionista y han aumentado las perspectivas para el desarrollo de tratamientos específicos y no tóxicos de las enfermedades inmunitarias e inflamatorias.