Capítulo 377e: Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias

Una de las características centrales del sistema inmunitario es la capacidad para establecer una respuesta inflamatoria contra elementos ajenos al tiempo que se evita el daño a los tejidos propios. Aunque el reconocimiento de lo propio tiene una función importante en la formación de recursos de los receptores inmunitarios en los linfocitos T y B, así como en la eliminación de detritos apoptósicos de los tejidos de todo el organismo, en general se impide la generación de respuestas inmunitarias dañinas contra autoantígenos. La característica esencial de este tipo de enfermedades es que la lesión hística se debe a una reacción inmunitaria del organismo con sus propios tejidos. Por otra parte, la autoinmunidad significa simplemente la presencia de autoanticuerpos o de linfocitos T que reaccionan contra los autoantígenos y no implica necesariamente que la aparición de autorreactividad tenga consecuencias patológicas.

La autoinmunidad está presente en todas las personas; no obstante, las enfermedades autoinmunitarias surgen sólo en individuos en los que la transgresión de uno o más de los mecanismos básicos que regulan la tolerancia inmunitaria culmina en autorreactividad y con ello, daño hístico.

La autoinmunidad se observa en personas normales y con mayor frecuencia en aquéllas de edad avanzada sanas. Durante toda la vida, existen autoanticuerpos con reactividad múltiple que reconocen muchos antígenos del hospedador. La expresión de estos anticuerpos aumenta después de algunos fenómenos desencadenantes. Por lo general, se trata de isótopos de la cadena pesada de IgM y están codificados por genes de la región variable de la inmunoglobulina de la línea germinal sin mutaciones. Cuando un fenómeno desencadenante induce la autoinmunidad, como una infección o el daño de tejidos por traumatismo o isquemia, la autorreactividad casi siempre es limitada. Sin embargo, cuando persiste la autoinmunidad mencionada pueden surgir alteraciones en la forma de cuadros patológicos. Incluso en presencia de enfermedad orgánica, puede ser difícil determinar si el daño está mediado por la autorreactividad. Después de un fenómeno activador, el surgimiento de autorreactividad puede ser consecuencia de un proceso patológico continuo; es posible que esta respuesta no sea patógena o que contribuya a la inflamación y el daño hísticos. Las personas con enfermedades autoinmunitarias pueden tener innumerables autoanticuerpos; algunos de ellos (o tal vez ninguno) pueden ser patógenos. Los pacientes de esclerosis sistémicas pueden tener una gran variedad de anticuerpos antinucleares que son importantes en la clasificación de la enfermedad, pero que no son claramente patógenos; los enfermos de pénfigo también pueden tener innumerables autoanticuerpos, y de ellos solamente uno (contra la desmogleína) sería patógeno.

En el año 1900, Ehrlich propuso por primera vez la existencia de mecanismos que evitan la generación de autorreactividad y desde entonces los conceptos sobre la naturaleza de esta inhibición han ido evolucionando de manera paralela a la adquisición de conocimientos sobre el sistema inmunitario. La teoría de la selección clonal de Burnet señalaba que la interacción de las células linfoides con sus antígenos específicos durante la vida fetal o posnatal temprana conduciría a la eliminación de dichos “clones prohibidos”. Sin embargo, esta idea se hizo insostenible cuando se demostró que era posible inducir enfermedades autoinmunitarias en animales de experimentación mediante simples procedimientos de inmunización, que era fácil demostrar la presencia de células unidas con autoantígenos en la circulación de personas sanas y que era frecuente el surgimiento de fenómenos autoinmunitarios autolimitados después del daño hístico por infección o traumatismo. Estas observaciones indicaban que los clones de células capaces de responder a los autoantígenos estaban presentes en los recursos de las células reactivas a los antígenos en los adultos normales y sugerían que había mecanismos añadidos a la deleción clonal que evitan la activación de tales células.

Hoy día, se piensa que hay tres procesos generales implicados en la conservación de la insensibilidad selectiva a los autoantígenos (cuadro 377e-1): 1) el secuestro de los autoantígenos, lo cual los tornó inaccesibles al sistema inmunitario; 2) la insensibilidad específica (tolerancia o anergia) de los linfocitos T o B pertinentes y 3) la limitación de la reactividad potencial por mecanismos reguladores. Los trastornos de estos procesos normales pueden predisponer al desarrollo de autoinmunidad (cuadro 377e-2). En general, estas respuestas alteradas requieren un desencadenante exógeno, como la infección bacteriana o viral o el tabaquismo y necesitan la presencia de anomalías endógenas en las células del sistema inmunitario. Los superantígenos microbianos, como la proteína A estafilocócica y las enterotoxinas estafilocócicas, son sustancias que pueden estimular una gama variada de linfocitos T y B según interacciones específicas con familias seleccionadas de receptores autoinmunitarios, con independencia de su especificidad antigénica. La autoinmunidad podría aparecer si los linfocitos T o B reactivos frente a los autoantígenos expresan dichos receptores. Por otra parte, el mimetismo molecular o reactividad cruzada entre un producto microbiano y un autoantígeno puede desencadenar la activación de linfocitos autorreactivos. Uno de los mejores ejemplos de autorreactividad y enfermedad autoinmunitaria por mimetismo molecular es la fiebre reumática, en la cual los anticuerpos contra la proteína M de los estreptococos muestran una reactividad cruzada con la miosina, la laminina y otras proteínas de la matriz. El depósito de estos autoanticuerpos en el corazón inicia una respuesta inflamatoria, mientras que la penetración de los anticuerpos al cerebro produce corea de Sydenham. Hay informes de mimetismo molecular entre las proteínas microbianas y los tejidos del hospedador en la diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. Se supone que los agentes infecciosos tienen la capacidad de rebasar la autotolerancia porque poseen perfiles moleculares propios de patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns); tales moléculas (como la endotoxina bacteriana, RNA o DNA) generan efectos similares a los de coadyuvantes en el sistema inmunitario, al interactuar con los receptores similares a Toll (TLR, Toll-like receptors), y otros receptores de reconocimiento de perfiles (PRR, pattern recognition receptors) que incrementan la inmunogenicidad y la capacidad inmunoestimulante del material microbiano. Los coadyuvantes activan las células dendríticas por medio de TLR, que a su vez inducen la activación de linfocitos que estaban inactivos y que reconocen a los antígenos microbianos y a los autoantígenos. De forma semejante, el daño celular y tisular por la liberación de perfiles moleculares propios de daño (DAMP, damage-associated molecular patterns) que incluyen nucleosomas de DNA y RNA y otros restos tisulares, pueden activar células de los sistemas inflamatorios e inmunitario, al participar en el mismo conjunto y disposición de PRR.

Los trastornos endógenos del sistema inmunitario también pueden contribuir a la pérdida de la tolerancia inmunitaria (anergia) contra los autoantígenos y a la aparición de autoinmunidad (cuadro 377e-2). Muchos autoantígenos residen en sitios de privilegio inmunitario, como el cerebro y la cámara anterior del ojo. Estas estructuras se caracterizan por la incapacidad del tejido injertado para desencadenar respuestas inmunitarias. El privilegio inmunitario es consecuencia de un conjunto de hechos, como la limitación de la entrada de proteínas en el sistema linfático a partir de dichas ubicaciones; la producción local de citocinas inmunodepresoras, como el factor transformador del crecimiento β y la expresión local de moléculas, como el ligando Fas, que induce la apoptosis de los linfocitos T activados. Las células linfoides permanecen en un estado de ignorancia inmunitaria (ni activados ni anérgicos) contra las proteínas expresadas exclusivamente en las zonas de privilegio inmunitario. Cuando estas estructuras son dañadas por traumatismos o por una inflamación o si los linfocitos T se activan en cualquier lugar, las proteínas expresadas en la zona de privilegio pueden convertirse en las dianas de asalto inmunitario. En la esclerosis múltiple y la oftalmía simpática, en las cuales los antígenos expresados sólo en el cerebro y el ojo, respectivamente, se convierten en las dianas de los linfocitos T activados.

Las alteraciones en la presentación del antígeno también contribuyen a la autoinmunidad. Los determinantes peptídicos (epítopos) de un antígeno propio que no se presentan de manera habitual a los linfocitos pueden reconocerse a causa del procesamiento proteolítico alterado de la molécula y la presentación consecuente de péptidos nuevos (epítopos crípticos). Cuando los linfocitos B y no las células dendríticas presentan un antígeno propio, también es posible que aparezcan epítopos crípticos que activan a los linfocitos T autorreactivos. Estos epítopos crípticos no estuvieron accesibles antes para inducir el silencio de los linfocitos autorreactivos. Además, una vez que ocurre el reconocimiento inmunitario de un componente proteínico de un complejo molecular múltiple, es probable que se induzca una reacción contra los otros componentes del complejo después de la interiorización y la presentación de todas las moléculas del complejo (diseminación de epítopo). Por último, la inflamación, la exposición a fármacos y el envejecimiento normal pueden causar una alteración química primaria en las proteínas, lo cual conduce a la generación de respuestas inmunitarias que tienen reacciones cruzadas con las proteínas propias normales. Por ejemplo, la inducción, la liberación o ambas de la enzima arginina desaminasa genera la conversión de residuos de arginina a citrulina en diversas proteínas; esto altera su capacidad para inducir respuestas inmunitarias. Se ha detectado la producción de anticuerpos contra proteínas citrulinadas en la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar crónica y en fumadores, lo cual podría contribuir a los trastornos orgánicos. Las alteraciones en la disponibilidad y la presentación de los autoantígenos pueden ser importantes para la inmunorreactividad en ciertos modelos de enfermedades autoinmunitarias específicas de un órgano. Asimismo, estos factores pueden ayudar a comprender la patogenia de los diferentes procesos autoinmunitarios inducidos por fármacos. Sin embargo, la diversidad de la autorreactividad que se observa en las enfermedades autoinmunitarias sistémicas sin especificidad de órgano indica que estos procesos pueden deberse a una activación más general del sistema inmunitario y no a una alteración de los autoantígenos.

Muchas entidades patológicas autoinmunitarias se caracterizan por la presencia de anticuerpos que reaccionan con material apoptósico. Las anomalías en la eliminación de los restos de la apoptosis inducen autoinmunidad y enfermedad autoinmunitaria en varios modelos animales. Además, estas anomalías se han detectado en sujetos con lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus eryhthematosus). Los restos apoptósicos que no han sido eliminados rápidamente por el sistema inmunitario actúan como ligandos endógenos respecto a diversos PRR de las células dendríticas y en los linfocitos B.

En tales situaciones, se activan las células dendríticas y es posible que se establezca una respuesta inmunitaria a los detritos apoptósicos. Además, la presencia de material apoptósico extracelular dentro de los centros germinales de los órganos linfoides secundarios facilita la activación directa de las clonas de linfocitos B o que sirvan para seleccionar clonas de linfocitos B autoinmunitarias durante las respuestas inmunitarias.

Diversos modelos experimentales han mostrado que la estimulación intensa de los linfocitos T puede producir señales inespecíficas que evitan la necesidad de linfocitos T colaboradores con especificidad de antígeno y originan una activación policlonal de linfocitos B y la formación de autoanticuerpos múltiples. Por ejemplo, durante la reacción de injerto contra hospedador crónica se generan anticuerpos antinucleares, antieritrocíticos y antilinfocíticos. Asimismo, las enfermedades autoinmunitarias verdaderas, como la anemia hemolítica autoinmunitaria y la glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, pueden inducirse de este modo. Parece claro que esta activación difusa de los linfocitos T colaboradores puede generar autoinmunidad, pero la estimulación inespecífica de los linfocitos B también puede producir autoanticuerpos. Así pues, la administración de activadores de linfocitos B policlonales, como la endotoxina bacteriana, a ratones normales desencadena la producción de un conjunto de autoanticuerpos entre los que están aquellos dirigidos contra el DNA y la IgG (factor reumatoide). Diversas modificaciones genéticas que originan hiperreactividad de las células B también pueden ocasionar la producción de autoanticuerpos y en animales con un fondo genético apropiado, un síndrome lupoide. Aún más, el exceso del factor activador de linfocitos B (BAFF, B cell activating factor), factor de supervivencia de linfocitos B, puede originar la activación de linfocitos B independiente de linfocitos T y la aparición de autoinmunidad. Por ejemplo, es posible inducir SLE en ratones mediante la activación exuberante de células dendríticas, por una redundancia de TLR7 en el cromosoma Y (ratones BXSB-Yaa) o mediante la exposición a CpG, un ligando para TLR9. La inducción consecuente de mediadores inflamatorios da lugar a un cambio en la producción de anticuerpos IgM no patógenos a autoanticuerpos IgG patógenos en ausencia de cooperación de linfocitos T para antígenos específicos. La selección anómala de los recursos del linfocito B o T al momento de la expresión del receptor a antígeno también predispone a la autoinmunidad. Por ejemplo, la inmunodeficiencia del linfocito B causada por la falta de cinasa relacionada con receptor de linfocito B (tirosina cinasa de Bruton), origina una agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Este síndrome se caracteriza por una disminución en el número de linfocitos B; ello origina niveles altos de BAFF que alteran la selección de linfocitos B y permiten una mayor supervivencia de linfocitos B autorreactores. Asimismo, la selección negativa de los linfocitos T autorreactivos en el timo requiere la expresión del gen regulador autoinmunitario (AIRE, autoimmune regulator) que posibilita la expresión de proteínas de tejidos específicos en las células epiteliales medulares del timo. Los péptidos de estas proteínas se expresan en el contexto de las moléculas de complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) y median la eliminación de los linfocitos T autorreactivos. La falta de expresión génica de AIRE lleva a una deficiencia de selección negativa de las células autorreactivas, producción de autoanticuerpos y destrucción inflamatoria grave de múltiples órganos. En los individuos con deficiencia en la expresión génica de AIRE, se genera poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidosis-distrofia ectodérmica (APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy).

Las alteraciones primarias en la actividad de los linfocitos T o B o ambos, los desequilibrios de las citocinas y las anomalías de los circuitos inmunorreguladores también pueden contribuir a la aparición de autoinmunidad. Hay informes de que la producción disminuida de factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) e interleucina (IL) 10 se relaciona con la aparición de autoinmunidad. La producción excesiva de interferón tipo 1 también se ha vinculado con la autoinmunidad. De igual manera, la expresión excesiva de moléculas coestimulantes en los linfocitos T conduce a la generación de autoanticuerpos.

La autoinmunidad puede ser resultado de una anomalía en los mecanismos inmunorreguladores. Las observaciones realizadas en la enfermedad autoinmunitaria humana y en modelos animales sugieren que las alteraciones en la generación y la expresión de la actividad de linfocitos T reguladores quizá permitan el surgimiento de autoinmunidad. Hace poco se apreció que el síndrome IPEX (disregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al cromosoma X) se debe a la falta de expresión del gen FOXP3, que codifica una molécula crítica para la diferenciación de Tregs. La administración de Tregs normales o de factores provenientes de ellos evita la aparición de enfermedades autoinmunitarias en modelos de autoinmunidad en roedores, y el trasplante de blastos alógenos mejora IPEX de humanos. Se han observado anormalidades en la función de Tregs en diversas enfermedades autoinmunitarias de humanos que incluyen artritis reumatoide y SLE, aunque no hay certeza de si dichas anormalidades funcionales son causa o consecuencia de la inflamación. Uno de los mecanismos por los cuales Tregs controla las respuestas inmunitarias/inflamatorias es la producción de citocina IL-10. En este sentido, los niños con deficiencia en la expresión de IL-10 o su receptor terminan por mostrar enteropatía inflamatoria que remeda a la enfermedad de Crohn, y que puede ser curada por el trasplante de blastos alógenos. Por último, datos recientes indican que los linfocitos B también poseen función reguladora, en gran medida a través de la producción de IL-10. La deficiencia de linfocitos B reguladores que producen dicha citocina prolonga la evolución de esclerosis múltiple en un modelo animal y se piensa que dichas células disminuyen funcionalmente en el lupus eritematoso de humanos.

No existe un mecanismo simple que explique todas las manifestaciones de la autoinmunidad. Además, la valoración genética ha demostrado que por lo general se necesita la convergencia de varias anomalías para inducir una respuesta autoinmunitaria. Otros factores importantes en la inducción de la autoinmunidad son la edad, el género (muchas enfermedades autoinmunitarias son mucho más frecuentes en la mujer), los antecedentes genéticos, el contacto con microorganismos infecciosos y los contactos del entorno. Hoy día, se está investigando cómo cada uno de estos factores facilita las autorreacciones.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

En el ser humano, los indicios de genes de predisposición a la autoinmunidad provienen de estudios realizados en familias y, en particular, de los efectuados en gemelos. Los estudios sobre diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) demuestran que entre 15 y 30% de los pares de gemelos monocigóticos presentan concordancia en la enfermedad, en comparación con <5% en los gemelos dicigóticos. La presencia de distintas enfermedades autoinmunitarias en la misma familia sugiere que existen ciertos genes de predisposición que aumentan la tendencia a padecer una gran variedad de enfermedades autoinmunitarias. Los estudios de vínculos a nivel de todo el genoma han comenzado a identificar polimorfismos en genes individuales que se relacionan con enfermedades autoinmunitarias específicas. Hasta la fecha se han identificado más de 50 polimorfismos genéticos vinculados con una o más enfermedades autoinmunitarias. Un hecho notable es que algunos genes se vinculan con múltiples enfermedades autoinmunitarias, en tanto que otros lo hacen de manera específica sólo con una en particular. Aún más, datos genéticos recientes sugieren que en grupos de enfermedades autoinmunitarias se observan comúnmente “agrupaciones” de factores genéticos de riesgo. Se han identificado cuatro agrupaciones generales: una agrupación de seis polimorfismos genéticos vinculados muy a menudo con la enfermedad de Crohn, psoriasis y esclerosis múltiple; un segundo agrupamiento de ocho polimorfismos fuertemente vinculados con enfermedad celiaca, artritis reumatoide y SLE; una tercera agrupación de siete polimorfismos vinculados muy fuertemente con diabetes tipo 1, esclerosis múltiple y artritis reumatoide y un cuarto agrupamiento con más de 12 polimorfismos que guarda un vínculo muy importante con diabetes tipo 1, artritis reumatoide, enfermedades celiaca y de Crohn y SLE. Los resultados anteriores denotan que enfermedades autoinmunitarias con cuadros iniciales y perfiles de afectación de órganos, ambos muy diversos, pueden comprender vías inmunopatógenas similares. Por ejemplo, el mismo alelo del gen que codifica PTPN22 está vinculado con múltiples enfermedades autoinmunitarias. Su producto es una fosfatasa expresada en diversas células hemopoyéticas que regula en descenso la estimulación del antígeno mediada por receptor de los linfocitos T y B. El alelo de riesgo se relaciona con diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide y SLE. La explicación de la relación de este polimorfismo con la enfermedad autoinmunitaria es incierta, pero es probable que disminuye la señalización del receptor para el antígeno durante el desarrollo de linfocitos, lo cual permite el escape de clonas autorreactivas o disminuye la apoptosis inducida por activación de linfocitos periféricos reactivos contra autoantígenos. En los últimos años, los estudios de relación con el genoma completo demostraron la participación de otros genes en las enfermedades autoinmunitarias humanas. La mayoría de los genes confiere de manera individual un riesgo relativamente bajo de trastornos autoinmunitarios y aquellos se encuentran en individuos sanos. No se ha identificado un gen que sea esencial para las enfermedades autoinmunitarias. Además de esta evidencia en seres humanos, ciertas cepas endogámicas de ratones generan de manera reproducible anomalías autoinmunitarias espontáneas o inducidas de forma experimental, mientras que otras no. Estos datos dieron lugar a una extensa investigación sobre los genes que determinan la sensibilidad a la enfermedad autoinmunitaria y la búsqueda de genes que podrían tener función protectora.

La relación consistente más fuerte de sensibilidad a la enfermedad autoinmunitaria se ha observado con alelos particulares del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Se sugirió que la relación del genotipo MHC con la enfermedad autoinmunitaria se vincula con diferencias en la capacidad de distintas variaciones alélicas de las moléculas MHC para presentar péptidos autoantigénicos a los linfocitos T autorreactivos. Una hipótesis alternativa sugiere una función de los alelos MHC en la delineación de recursos de los receptores de los linfocitos T durante la ontogenia de éstos en el timo. Además, es posible que productos génicos MHC específicos sean en sí mismos la fuente de péptidos que pueden ser reconocidos por los linfocitos T. La reactividad cruzada entre estos péptidos MHC y los derivados de proteínas generados por microorganismos comunes podría desencadenar la autoinmunidad por mimetismo molecular. Sin embargo, el genotipo MHC solo no determina la aparición de autoinmunidad. Los gemelos idénticos tienen una probabilidad mucho mayor de presentar la misma enfermedad autoinmunitaria que los hermanos no gemelos con MHC idéntico, lo cual sugiere que factores distintos al MHC influyen también en la sensibilidad a la enfermedad. Estudios genéticos de la diabetes mellitus tipo 1, el SLE, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple en seres humanos y ratones mostraron que hay varios loci de sensibilidad a la enfermedad que se segregan entre sí, además del MHC. Los genes que codifican moléculas de la respuesta inmunitaria innata también participan en la autoinmunidad. En los seres humanos, la deficiencia homocigótica heredada de las proteínas iniciales de la vía clásica del complemento (C1q, C4 o C2) y de los genes implicados en la vía del interferón tipo 1 tienen una relación muy fuerte con el surgimiento de SLE.

MECANISMOS INMUNOPATÓGENOS DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

En las enfermedades autoinmunitarias, los mecanismos de lesión de los tejidos pueden dividirse en procesos mediados por anticuerpos y procesos mediados por células. En el cuadro 377e-3, se enumera un conjunto de ejemplos representativos.

Los autoanticuerpos pueden actuar mediante diversos mecanismos, como la opsonización de factores solubles o de células, la activación de una cascada inflamatoria a través del sistema del complemento y la interferencia en la función fisiológica de las moléculas solubles o de las células.

En la púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, las plaquetas opsonizadas se convierten en diana para su eliminación por los macrófagos. Del mismo modo, la unión de la inmunoglobulina a las membranas de los eritrocitos en la anemia autoinmunitaria, desencadena la fagocitosis y la lisis de la célula opsonizada. El síndrome de Goodpasture, una enfermedad caracterizada por hemorragia pulmonar y glomerulonefritis grave, constituye un ejemplo de unión de anticuerpos que origina la activación local del complemento y la acumulación y la activación de neutrófilos. En esta enfermedad, el autoanticuerpo se une a la cadena α₃ de la colágena tipo IV de la membrana basal. La activación de la cascada del complemento en los lugares del glomérulo renal donde se deposita la inmunoglobulina es un mecanismo fundamental de la lesión renal en el SLE. Además, los complejos inmunitarios que contienen DNA y RNA del SLE activan a TLR9 y TLR7, respectivamente, en las células dendríticas e inducen un entorno inmunógeno proinflamatorio que conduce a la amplificación de la respuesta autoinmunitaria.

Los autoanticuerpos también pueden interferir en la fisiología normal de las células o de los factores solubles. En ocasiones, los autoanticuerpos dirigidos contra los receptores hormonales provocan la estimulación de las células o la inhibición de la función celular porque interfieren en la señalización de dichos receptores. En la enfermedad de Graves, por ejemplo, hay estimuladores tiroideos de larga duración —son autoanticuerpos que se unen al receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone)— y actúan como agonistas al hacer que dicha glándula responda como si hubiera un exceso de TSH. Los anticuerpos contra el receptor de la insulina pueden ocasionar una diabetes mellitus resistente a la insulina porque bloquean el receptor. En 85 a 90% de los pacientes en la miastenia grave, se pueden detectar autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la acetilcolina, los cuales originan la debilidad muscular. La localización exacta del epítopo antigénico, la valencia y la afinidad del anticuerpo, y quizás otras características, determinan que la unión del anticuerpo provoque una activación o un bloqueo.

Los anticuerpos antifosfolípidos guardan relación con los procesos tromboembólicos de los síndromes antifosfolípidos primario y secundario, así como con el desgaste fetal. El anticuerpo principal está dirigido contra el complejo fosfolípido-β₂-glucoproteína I y parece ejercer un efecto procoagulante. En el pénfigo vulgar, los autoanticuerpos se unen a un componente del desmosoma de la célula epidérmica, la desmogleína 3, los cuales participan en la inducción de esta enfermedad mediante la rotura de las uniones intercelulares a través de la estimulación de la producción de proteasas epiteliales que dan lugar a la formación de ampollas. El anticuerpo citoplásmico contra neutrófilos (c-ANCA, cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody), que aparece en la granulomatosis con poliangiítis (de Wegener), es un anticuerpo destinado contra un antígeno intracelular, la serina proteasa de 29 kDa (proteinasa-3). Los experimentos in vitro han demostrado que el c-ANCA IgG provoca la activación celular y la desgranulación de los neutrófilos sensibilizados.

Conviene señalar que los autoanticuerpos de una determinada especificidad sólo pueden provocar enfermedades en los hospedadores genéticamente predispuestos, como se ha demostrado en los modelos experimentales de miastenia grave, SLE, fiebre reumática y artritis reumatoide. Aún más, una vez que comienza el daño de un órgano, se desencadenan nuevas cascadas inflamatorias que perpetúan y amplifican el fenómeno autoinmunitario.

Por último, algunos autoanticuerpos parecen comportarse como marcadores de enfermedad, pero su potencial patógeno aún se desconoce.

ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA

Las manifestaciones de la autoinmunidad aparecen en un gran número de procesos patológicos. Sin embargo, su presencia no implica necesariamente que se trate de una enfermedad autoinmunitaria. En varias ocasiones, se ha intentado establecer diferentes criterios formales para el diagnóstico de este tipo de enfermedades, pero ninguno goza de aceptación universal. En el cuadro 377e-4, se muestra un conjunto de criterios que debe servir simplemente como orientación en el estudio del problema.

Para clasificar una enfermedad como autoinmunitaria, es necesario comprobar que la respuesta inmunitaria contra un autoantígeno provoca el trastorno observado. Al principio se consideró que la posibilidad de detectar anticuerpos contra el tejido afectado en el suero de los pacientes con diversos padecimientos, era un indicio de que estos últimos tenían una base autoinmunitaria. Sin embargo, tales autoanticuerpos también se observan cuando hay una lesión hística debida a un traumatismo o una infección y su aparición es consecutiva al daño hístico. Por lo expuesto, es necesario demostrar que la autoinmunidad es un cuadro patógeno antes de calificar como autoinmunitaria a una enfermedad.

Para confirmar la capacidad patógena de los autoanticuerpos es posible transferir enfermedades a animales de experimentación por la administración de autoanticuerpos de un paciente humano, con la aparición ulterior de alteraciones (patologías) en el receptor, semejantes a las observadas en el humano; dicha situación ha sido corroborada, por ejemplo, en la enfermedad de Graves.

Algunos padecimientos autoinmunitarios pueden transmitirse de la madre al feto y se observan en los recién nacidos de mujeres enfermas. En el recién nacido, los síntomas suelen desaparecer a medida que disminuye la concentración de los anticuerpos maternos. Sin embargo, una excepción es el bloqueo cardiaco congénito, en el cual existe daño al sistema de conducción del corazón después de la transferencia intrauterina del anticuerpo anti-Ro de la madre al feto. Esto puede causar una malformación permanente en el desarrollo del corazón.

En la mayor parte de las situaciones, no se han descrito los factores esenciales que determinan cuándo el surgimiento de autoinmunidad genera la aparición de una enfermedad autoinmunitaria. La conexión entre la autoinmunidad y el surgimiento de una entidad patológica puede vincularse con la especificidad fina de los anticuerpos o de los linfocitos T o con sus capacidades como efectores específicos. Son muchos los casos en los que no se han establecido los mecanismos del potencial patógeno de los autoanticuerpos. En algunas enfermedades autoinmunitarias, la producción sesgada de citocinas por parte de los linfocitos T colaboradores (T_H, helper T) puede tener su lugar en la patogenia. Al respecto, los linfocitos T pueden diferenciarse en células efectoras especializadas que producen sobre todo interferón γ (T_H1), IL-4 (T_H2), IL-17 (T_H17) o que ayudan a los linfocitos B (linfocito T cooperador folicular [T_FH, T follicular helper]) (cap. 372e). Los linfocitos T_H1 facilitan la activación de macrófagos y la inmunidad típica mediada por células, mientras que los linfocitos T_H2 parecen tener funciones reguladoras, participan en la resolución de las respuestas inmunitarias normales y en el surgimiento de reacciones ante diversos parásitos; los linfocitos T_H17 producen varias citocinas inflamatorias, incluidas IL-17 e IL-22 y los linfocitos T_FH ayudan a los linfocitos B mediante la producción constitutiva de IL-21. En varias enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad de Crohn, parece que hay una tendencia de diferenciación hacia los linfocitos T_H1, con daño orgánico resultante. Los estudios sugieren una diferenciación intensificada de linfocitos T_H17 en los modelos animales de artritis inflamatoria y de artritis reumatoide, mientras que el aumento en la diferenciación a linfocitos T_FH se observa en los modelos animales de lupus eritematoso sistémico (SLE).

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS ESPECÍFICAS DE ÓRGANOS EN COMPARACIÓN CON SISTÉMICAS

Las enfermedades autoinmunitarias constituyen un espectro amplio que abarca desde aquéllas que afectan de modo específico a un solo órgano, hasta los trastornos generalizados con afectación de varios órganos (cuadro 377e-5). La tiroiditis de Hashimoto quizá sea el ejemplo mejor estudiado de enfermedad autoinmunitaria específica de órgano (cap. 405). En este trastorno, hay una lesión concreta de la tiroides relacionada con la infiltración de células mononucleares y la lesión de las células de los folículos. Prácticamente en todos los casos es posible demostrar la presencia de anticuerpos contra los constituyentes de la tiroides. Otros trastornos autoinmunitarios con especificidad de órgano o de tejido son el pénfigo vulgar, la anemia hemolítica autoinmunitaria, la púrpura trombocitopénica idiopática, el síndrome de Goodpasture, la miastenia grave y la oftalmía simpática. Una característica importante de algunos de estos padecimientos con especificidad orgánica es la tendencia a superponerse, de modo que una persona con un síndrome específico tiene mayor probabilidad de padecer un segundo síndrome. Por ejemplo, los sujetos que tienen tiroiditis autoinmunitaria presentan una incidencia alta de anemia perniciosa. Más sorprendente es la propensión de los individuos que manifiestan este tipo de enfermedades a generar otros datos de autoinmunidad sin que surja una enfermedad orgánica concomitante. De este modo, hasta 50% de las personas con anemia perniciosa posee anticuerpos contra los constituyentes de la tiroides que no son consecuencia de una reacción cruzada, mientras que aquéllos con miastenia grave pueden desarrollar anticuerpos antinucleares, anticuerpos antitiroideos, factor reumatoide, anticuerpos antilinfocíticos e hipergammaglobulinemia policlonal. Esto puede explicarse en parte por los elementos genéticos que comparten los pacientes con estos trastornos diferentes.

Las enfermedades autoinmunitarias sistémicas difieren de las específicas de órgano en que las lesiones afectan órganos y tejidos múltiples y distintos. La característica peculiar de estas entidades patológicas es la demostración de las manifestaciones autoinmunitarias pertinentes relacionadas, que tal vez constituyan la causa de la alteración orgánica. El prototipo por sus abundantes fenómenos autoinmunitarios es el lupus eritematoso sistémico (SLE). El SLE es una enfermedad con manifestaciones que por lo general afectan riñones, articulaciones, piel, superficies serosas, vasos sanguíneos y sistema nervioso central (cap. 378); se vincula con una amplia gama de autoanticuerpos cuya producción parece formar parte de una hiperreactividad generalizada del sistema inmunitario humoral. Otras características del SLE son hipersensibilidad sistémica de los linfocitos B e hipergammaglobulinemia policlonal. La evidencia actual sugiere que tanto la deficiencia como el aumento en la capacidad de respuesta a un antígeno permiten la supervivencia y la activación de linfocitos B autorreactivos en el SLE. Se piensa que los autoanticuerpos en el lupus eritematoso sistémico surgen como parte de una respuesta intensificada de linfocitos B que dependen de linfocitos T, porque la mayor parte de los autoanticuerpos patógenos contra DNA presenta signos de hipermutación somática extensa.