Capítulo 380: Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis simétrica y periférica. Constituye la modalidad más frecuente entre las artritis inflamatorias crónicas y suele ocasionar daño articular y discapacidad física. Se trata de un trastorno de orden general (sistémico) y por ello la RA puede acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas.

Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica en los últimos 20 años han revolucionado los paradigmas contemporáneos para el diagnóstico y el tratamiento de la RA. Se utilizan sistemáticamente junto con el factor reumatoide, los anticuerpos séricos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP, cyclic citrullinated peptides) como biomarcadores de importancia diagnóstica y pronóstica. Los progresos en las técnicas de imagen han ampliado la capacidad del clínico para detectar inflamación articular y destrucción en RA. Los aspectos teóricos de la enfermedad han evolucionado de modo importante, con la identificación de nuevos genes vinculados con la entidad patológica y de vías moleculares en la patogenia. Se ha apreciado la importancia relativa de los mecanismos mencionados, con los beneficios detectados de la nueva clase de tratamientos biológicos altamente individualizados y a base de moléculas pequeñas. A pesar de estos progresos, los conocimientos incompletos de las vías desencadenantes de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y prevención.

En los últimos 20 años, se han sucedido mejorías notables en los puntos finales de la enfermedad. En el presente, hay una frecuencia cada vez menor de las descripciones históricas de artritis invalidante; gran parte de los avances se atribuye a los mayores recursos terapéuticos y la adopción de la intervención terapéutica temprana. Las modificaciones en los tratamientos obligan a nuevas actitudes de los médicos de atención primaria, es decir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un especialista reumatólogo, para el diagnóstico inmediato y el comienzo del tratamiento. Sólo si se sigue tal plan, los pacientes obtendrán los mejores resultados.

La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75 años de edad, para luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la inflamación de articulaciones, tendones y bolsas sinoviales. El paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que desaparece con la actividad física. De modo característico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies. Los datos iniciales de la afectación articular pueden ser: monoarticular, oligoarticular (cuatro articulaciones o menos) o poliarticular (más de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica. En el comienzo, en algunos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación de muy pocas articulaciones para clasificar el cuadro como artritis reumatoide y así surge la artritis inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta variante de la enfermedad que muy probablemente serán diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un número importante de articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifica el factor reumatoide (RF, rheumatoid factor) en suero o anticuerpos anti-CCP y la discapacidad física alcanza grandes niveles.

Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP, metacarpophalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fig. 380-1). En la enfermedad, también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante. El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, aminore la potencia de prensión y haga que los dedos asuman posturas de contractura. La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades crónicas e irreversibles. La desviación cubital es consecuencia de la subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal hacia la cara palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), flexión de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera articulación MCP con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP, interphalangeal) (deformidad en línea Z) también pueden ser consecuencia de daño de los tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “movimiento de teclado de piano” de la apófisis estiloides de ese hueso.

La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP, metatarsophalangeal) en los pies es un signo temprano de la enfermedad, pero por lo regular surgen más tarde la inflamación crónica del tobillo y las regiones mesotarsianas, lo cual puede ocasionar el llamado pie planovalgo (“plano”). Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y los hombros, suelen alterarse ya en la fase establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años desde el comienzo.

La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por su capacidad de originar mielopatía compresiva y disfunción neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vértebras, pero pueden evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad progresiva de la primera vértebra cervical sobre la segunda. La prevalencia de subluxación atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en <10% de los pacientes. A diferencia de las espondiloartritis (cap. 384), la artritis reumatoide rara vez altera las columnas torácica y lumbar. Las anomalías radiográficas de la articulación temporomandibular surgen con frecuencia en personas con la entidad patológica, pero rara vez ocasionan síntomas importantes o deficiencias funcionales.

Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de que comience la fase de inflamación articular (fig. 380-2) aparecen manifestaciones extraarticulares. Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas tienen el antecedente de tabaquismo, comienzo temprano de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero. Entre las manifestaciones extraarticulares más observadas están nódulos subcutáneos, síndrome de Sjögren secundario, nódulos pulmonares y anemia. Investigaciones recientes han señalado disminución en la incidencia e intensidad de (por lo menos) algunas manifestaciones extraarticulares, en particular el síndrome de Felty y la vasculitis.

En las secciones siguientes, se describen con algún detalle las características sistémicas y extraarticulares más habituales de la artritis reumatoide.

SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES

Los signos y los síntomas de este tipo incluyen pérdida de peso, fiebre, fatiga, malestar general, depresión y en los casos más graves, caquexia; éstos casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de síntomas articulares. Por lo regular, la presencia de fiebre >38.3°C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica (véase adelante) o infección.

NÓDULOS

En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a menudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa, el epítopo compartido vinculado con la enfermedad (véase adelante), factor reumatoide en suero positivo y signos radiográficos de erosiones articulares. Los nódulos, al ser palpados, tienen consistencia firme y no son dolorosos; están adheridos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales y aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebrazo, prominencias sacras y tendón de Aquiles; también pueden manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo. De forma característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena.

SÍNDROME DE SJÖGREN

El síndrome secundario de Sjögren (cap. 383) se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras conjuntivopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome secundario de Sjögren.

MANIFESTACIONES PULMONARES

La pleuritis, es la manifestación pulmonar más común de RA, puede producir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y derrame. El derrame pleural tiende a ser exudativo con cantidades mayores de monocitos y neutrófilos. La variante neumopatía intersticial (ILD, interstitial lung disease) también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por signos, como tos seca y falta progresiva de aire (disnea). La ILD puede vincularse con el tabaquismo, y por lo regular se identifica en individuos con una mayor actividad patológica, aunque se puede diagnosticar incluso en 3.5% de pacientes antes de que se manifiesten los síntomas articulares. El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los datos de CT de alta resolución del tórax. En las pruebas de función pulmonar, se advierte un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DL_CO). La presencia de ILD conlleva un mal pronóstico. El pronóstico no es tan insatisfactorio como el de la fibrosis pulmonar idiopática (p. ej., la neumonitis intersticial usual) porque la ILD, que es consecuencia de RA, reacciona de manera más favorable que la ILD idiopática, a los inmunodepresores (cap. 315). Los nódulos pulmonares pueden ser solitarios o múltiples. El síndrome de Caplan es una variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición de nódulos y neumoconiosis después de la exposición a silicio. Otros signos pulmonares menos habituales incluyen bronquiolitis y bronquiectasias.

MANIFESTACIONES CARDIACAS

La afectación de corazón más frecuente se localiza en el pericardio. Sin embargo, en <10% de los sujetos con RA aparecen manifestaciones clínicas de la pericarditis, a pesar del hecho de que puede detectarse la afectación pericárdica prácticamente en 50% de estos pacientes, por medio de ecocardiograma o en estudio de necropsia. La cardiomiotomía, que constituye otra manifestación clínicamente importante de RA, puede ser consecuencia de la miocarditis necrosante o la granulomatosa, de arteriopatía coronaria o de disfunción diastólica. Asimismo, dicha alteración puede ser subclínica y se identifica sólo por ecocardiografía o MRI del corazón. En contadas ocasiones el miocardio puede tener nódulos reumatoides o estar infiltrado por amiloide. El reflujo mitral constituye la valvulopatía más común en RA y tiene una frecuencia mayor que la observada en la población general.

VASCULITIS

En forma típica la vasculitis reumatoide (cap. 385) aparece en personas con enfermedad muy duradera, positividad de RF en suero, e hipocomplementemia. La incidencia global disminuyó significativamente en la última década, a <1% de los pacientes. Los signos cutáneos varían e incluyen petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticular y, en casos graves, úlceras grandes y dolorosas de extremidades inferiores. Las úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insuficiencia venosa, se pueden tratar con buenos resultados con inmunodepresores (que obligan al uso de citotóxicos en casos graves) y también por injertos de piel. Tal vez surjan polineuropatías sensitivomotoras, como la mononeuritis múltiple, junto con la vasculitis reumatoide sistémica.

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS

En enfermos de RA, suele surgir anemia normocítica normocrómica y es la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia corresponde al de la inflamación y también se relaciona con las concentraciones séricas de proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein) y velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA, puede haber recuentos mayores de plaquetas, porque se trata de un reactivo de fase aguda. En la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios.

El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular y se observa en <1% de los pacientes, aunque la incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia terapéutica más intensiva de las artropatías. De manera típica, afecta en las etapas tardías de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros grupos raciales. La leucemia de linfocitos granulares grandes T (T-LGL, T cell large granular lymphocyte leukemia) puede tener un cuadro clínico inicial similar y a menudo aparece junto con RA. La T-LGL se caracteriza por proliferación clonal crónica inconstante de células LGL, que ocasiona neutropenia y esplenomegalia. A diferencia de lo observado en el síndrome de Felty, la T-LGL puede aparecer de manera temprana en la evolución de RA. La leucopenia independiente de tales trastornos es poco común y por lo regular proviene de la farmacoterapia.

LINFOMA

Los datos de grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de dos a cuatro veces en el riesgo de linfoma en sujetos con RA en comparación con lo observado en la población general. El tipo histopatológico más común de linfoma es el difuso de linfocitos B grandes. El peligro de que surja linfoma aumenta si la persona muestra una notable actividad patológica (de la enfermedad) o el síndrome de Felty.

ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES

Además de las manifestaciones extraarticulares, algunos padecimientos que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la mortalidad del trastorno. Es importante mencionarlos porque modifican el tratamiento de la enfermedad crónica.

Enfermedades cardiovasculares

Son la causa más frecuente de muerte en individuos con RA. La incidencia de arteriopatía coronaria y de aterosclerosis carotídea es mayor en las personas que tienen dicho padecimiento que en la población general, incluso después de controlar los factores comunes de riesgo cardiaco, como hipertensión, obesidad, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además, la insuficiencia cardiaca congestiva (que incluye disfunción sistólica y diastólica) aparece con frecuencia casi dos veces mayor en personas con RA que en la población general. La presencia de concentraciones mayores de marcadores inflamatorios séricos al parecer confiere mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en dicha población.

Osteoporosis

La osteoporosis es más frecuente en personas con RA que en la población de edad y género iguales y las tasas de prevalencia son de 20 a 30%. El “entorno” inflamatorio de la articulación probablemente se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea generalizada, al activar los osteoclastos. También contribuyen a la osteoporosis factores como el empleo de glucocorticoides por largo tiempo y la inmovilidad por la discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fracturas de la articulación coxofemoral en los individuos con RA y representan elementos anticipatorios importantes de agravamiento de la discapacidad y de la tasa de mortalidad con dicha enfermedad.

Hipoandrogenismo

Los varones y las posmenopáusicas con artritis reumatoide tienen menores concentraciones séricas medias de testosterona, hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y dehidroepiandrosterona (DHEA, dehydroepiandrosterone) en comparación con las poblaciones testigo. Por tal razón, se planteó la hipótesis de que el hipoandrogenismo interviene en la patogenia de la RA o sea consecuencia de la respuesta inflamatoria crónica. También es importante saber que las personas que reciben por largo tiempo glucocorticoides pueden presentar hipoandrogenismo, por inhibición de la secreción de LH y hormona foliculostimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) por la hipófisis. Los niveles bajos de testosterona pueden culminar en osteoporosis, y por tal razón, los varones con hipoandrogenismo pueden ser considerados como elegibles para recibir andrógeno como medio de reposición.

La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5 a 1% de la población de adultos. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la incidencia global de RA y la prevalencia continúa igual, porque los sujetos con la enfermedad viven más tiempo. La incidencia y la prevalencia de RA varían con la localización geográfica, en sentido global y en algunos grupos étnicos dentro de un país (fig. 380-3). Por ejemplo, en algunos estudios, las tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas de prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en límites de 0.2 a 0.4 por ciento.

A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la RA afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una proporción de 2 a 3:1. Como dato interesante, los datos de investigaciones de RA en algunos países de Latinoamérica y África indican un predominio todavía mayor de la enfermedad en mujeres, en comparación con varones, con proporciones de 6 a 8:1. Ante dicha preponderancia del género femenino, se han planteado teorías que explican la participación posible del estrógeno en la patogenia de la enfermedad. Muchas de las teorías se orientan a la participación de los estrógenos para intensificar la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, algunas investigaciones experimentales han indicado que el estrógeno estimula la producción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α), una citocina importante en la patogenia de la RA.

Por más de 30 años, se ha reconocido que los factores genéticos contribuyen a la aparición e intensidad de RA. La posibilidad de que un pariente de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de RA es dos a 10 veces mayor que en la población general. Sin embargo, subsiste incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en los mecanismos causales de RA. Los estudios en gemelos han señalado que los factores genéticos tal vez expliquen incluso 60% de la frecuencia de RA, pero la estimación más frecuente la sitúan en límites de 10 a 25%. El cálculo de la influencia genética puede variar de un estudio a otro, a causa de las interacciones del gen con el entorno.

Los alelos que confieren de modo indudable el máximo riesgo de RA están dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Se ha calculado que 33% del riesgo genético de RA se encuentra en el interior de dicho locus. Gran parte del riesgo (probablemente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLADRB1 que codifica la molécula en la cadena β de MHCII. Los alelos de HLA-DRB1, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de aminoácidos en posiciones 70-74 en las terceras regiones hipervariables de la cadena de HLA-DRβ, llamados epítopo compartido (SE, shared epitope). La persona que porta los alelos SE genera anticuerpos contra CCP y muestra un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLA-DRB1 conllevan un elevado riesgo de enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es más moderado (*0101, *0404, *1001 y *0901). Como aspecto adicional, se observa variación regional. Por ejemplo, en Grecia, en que la frecuencia de RA al parecer es menor que la que prevalece en países del occidente de Europa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con el alelo SE *0101. En comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50 a 70% de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo predominantes en dicho grupo. Los alelos SE susceptibles a mostrar la enfermedad, y que son más comunes en asiáticos y en particular japoneses, coreanos y chinos, son *0405 y *0901. Por último, la sensibilidad para padecer la enfermedad en poblaciones estadounidenses nativas, como los indios Pima y Tlingit en que la prevalencia de RA puede alcanzar 7%, se relaciona con el alelo SE *1042. El riesgo de RA que confieren dichos alelos SE es menor en afroamericanos e hispanoamericanos que en personas con antepasados europeos.

Los estudios de vinculación a nivel del genoma (GWAS, genomic wide association studies) han permitido la identificación de algunos genes sin relación con MHC que contribuyen a la sensibilidad de padecer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades complejas, como la artritis reumatoide. Dentro del genoma humano, se identifican unos 10 millones de SNP comunes que consisten en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS identifican sólo las variantes frecuentes, en particular aquellas cuya frecuencia es >5% en la población general.

De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los estudios GWAS en RA. En primer lugar, algunos de los loci que no pertenecen a MHC identificados como alelos de riesgo de RA ejercen sólo un efecto pequeño en tal variable (riesgo); también contribuyen al riesgo de que surjan otras enfermedades autoinmunitarias, como diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple.

En segundo lugar, aunque muchos de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en personas con anticuerpos positivos contra CCP, se conocen algunos loci de riesgo que son peculiares de la enfermedad sin anticuerpos contra CCP. En tercer lugar, los alelos de riesgo varían de un grupo étnico a otro, y en cuarto lugar, los loci de riesgo se sitúan más bien en genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, los alelos de riesgo identificados por GWAS sólo explican en la actualidad casi 5% del riesgo genético, y ello sugiere que quizá se identifiquen variantes raras de otras clases de variantes de DNA como las que se observan en el número de copias que contribuyen en grado significativo al modelo de riesgo global.

En fecha reciente, datos atribuibles a SNP obtenidos de un metaanálisis de GWAS indicaron sustituciones de aminoácidos en el locus de MHC vinculado independientemente con el riesgo de RA, situado en las posiciones 11, 71 y 74 en HLA-DRβ1; la posición 9 de HLA-B y la posición 9 de HLA-DPβ1. Los aminoácidos en posiciones 11, 71 y 74 están en el surco de unión antigénica de la molécula de HLA-DRβ1, lo cual destaca que las posiciones 71 y 74 formaron parte del epítopo original “compartido”.

Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al riesgo de RA, está el gen que codifica la proteína tirosina fosfatasa fuera del receptor 22 (PTPN22); este gen muestra frecuencia variable de un paciente a otro en diferentes partes de Europa (p. ej., de 3 a 10%), pero no se le identifica en personas con antepasados del Lejano Oriente. PTPN22 codifica tirosina fosfatasa linfoide, proteína que regula la función de linfocitos T y B. La herencia del alelo de riesgo relativo a PTPN22 produce una ganancia de función en la proteína que, según hipótesis, culminaría en la selección anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo, y al parecer se vincula exclusivamente con una enfermedad con positividad de anticuerpos contra CCP. Otro alelo de riesgo que codifica una enzima que interviene en la conversión de arginina a citrulina y que, según algunos planteamientos, interviene en la aparición y evolución de anticuerpos contra antígeno citrulinado, es el gen de peptidil arginina deiminasa de tipo IV (PADI4). Sólo en poblaciones asiáticas el polimorfismo de dicho gen se ha vinculado con RA.

La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría aportar un vínculo entre la exposición ambiental y la predisposición a mostrar la enfermedad. Los mecanismos más estudiados incluyen las modificaciones de histona después de traducción, y la metilación de DNA. Son escasos los estudios de fenómenos epigenéticos, pero se ha demostrado que los perfiles de metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testigos sanos, y también son diferentes en pacientes con osteoartritis.

Además de la predisposición genética se ha dicho que en la patogenia de RA intervienen muy diversos factores ambientales y de ellos, el más “duplicable” es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y con testigos han demostrado que tal vicio confiere un riesgo relativo de que aparezca RA, de 1.5 a 3.5. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen un riesgo de casi 2.5 veces mayor, de presentar RA, riesgo que persiste incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco. El gemelo que fuma está expuesto a un riesgo significativamente mayor de RA que su gemelo monocigótico, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que el que no fuma. Como dato interesante el riesgo proveniente del tabaquismo se centra casi exclusivamente en RF y en enfermedad con positividad de anticuerpos contra CCP. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción del tabaquismo, a pesar de que tiene muchos beneficios en la salud, mejore la actividad patológica.

Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva causas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algunos virus, como el de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), han generado enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, capacidad de persistir muchos años en el hospedador y vinculación frecuente con manifestaciones artríticas. Por ejemplo, los títulos de anticuerpo IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva son notablemente más abundantes en individuos con RA que en la población general. Se ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos con RA. Las pruebas de dichos vínculos en gran medida son circunstanciales y por ello ha sido posible implicar directamente a la infección como causa de la artritis reumatoide.

La artritis reumatoide afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso subyacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las superficies articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido conjuntivo. En las articulaciones, ésta queda enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos celulares que son los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de fibroblastos). Los fibroblastos sinoviales constituyen los componentes más abundantes y producen los compuestos estructurales de las articulaciones, que abarcan colágena, fibronectina y laminina, así como otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el tejido subsinovial, a través de la membrana sinovial y de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos constitutivos principales son hialuronano y lubricina. El primero es un glucosaminoglucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie del cartílago articular.

Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el adelgazamiento del cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana sinovial y la formación de pannus, una membrana celular engrosada que contiene sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fibrovascular reactivo a la granulación que invade el cartílago y el hueso subyacente. El infiltrado inflamatorio está compuesto de no menos de seis tipos celulares: linfocitos T y B, plasmacitos, células dendríticas, mastocitos y en menor proporción, granulocitos. Los linfocitos T abarcan 30 a 50% de la infiltración y otras células explican el resto; la organización topográfica de éstos es compleja y varía de un paciente a otro con RA. Muy a menudo, los linfocitos están organizados de manera difusa entre las células “residentes” hísticas; sin embargo, en algunos casos, los linfocitos B y T y las células dendríticas forman niveles mayores de organización, como folículos linfoides y estructuras similares a centros germinales. Los factores de crecimiento secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen la formación de vasos sanguíneos nuevos en la capa sinovial inferior y se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de oxígeno y nutrición exigidas por los linfocitos infiltrantes y el tejido sinovial en expansión.

El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que se identifica por su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge en la zona limítrofe de pannus y hueso y al final forma lagunas de resorción. Tales lesiones se localizan de manera típica en el sitio en que la membrana sinovial se inserta en la superficie perióstica en los bordes de los huesos cercanos al reborde de cartílago articular y en los sitios de fijación de ligamentos y vainas tendinosas. Dicho fenómeno posiblemente explica por qué las erosiones en huesos suelen aparecer en sitios radiales de las articulaciones MCP yuxtapuestos a los sitios de inserción de tendones, ligamentos colaterales y membrana sinovial. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periarticular que surge en articulaciones con inflamación activa. Se ha acompañado de adelgazamiento sustancial de las trabéculas óseas, en las metáfisis de huesos y puede ser consecuencia de inflamación de la cavidad de la médula ósea. Estas lesiones se identifican en las MRI, en las cuales se manifiestan en la forma de alteraciones de señales en la médula ósea junto a las articulaciones inflamadas. Su señal, de manera característica, indica que tienen abundante agua y poca grasa y son compatibles con tejido inflamatorio fuertemente vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen ser el fenómeno anticipatorio de las erosiones de hueso.

La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de penetración por parte de la membrana sinovial inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las MRI, se acompañan de una respuesta endóstica que se caracteriza por la acumulación de osteoblastos y depósito de osteoide. Por tanto, en años recientes, el concepto de patología articular en RA se ha ampliado de modo que incluya la cavidad de la médula ósea. Por último, la osteoporosis generalizada que es consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo es una tercera modalidad de osteopenia observada en pacientes de RA.

El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especializada de colágenas, proteoglucanos y otras proteínas; está organizado en cuatro regiones precisas que son las zonas del cartílago superficial, medio, profundo y calcificado y los condrocitos constituyen la única célula que compone dichas capas. En los estudios originales, se consideraba que el cartílago es tejido inerte, pero se sabe que es tejido altamente reactivo y que reacciona a los mediadores de inflamación y factores mecánicos los que, a su vez, alteran el equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las áreas iniciales de degradación del cartílago están yuxtapuestas al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de proteoglucano, que es más identificable en las zonas superficiales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se manifiesta en la zona pericondrocítica y en regiones vecinas al hueso subcondral.

Es posible que los mecanismos patógenos de la inflamación sinovial sean consecuencia de una interrelación compleja de factores genéticos, ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y una transgresión de la autotolerancia (fig. 380-4). No se han dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los factores genéticos y ambientales que alteran el sistema inmunitario. Sin embargo, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados de la imagen molecular de los mecanismos en que se basan las respuestas inflamatorias crónicas y la destrucción del cartílago articular y del hueso.

En la RA al parecer la fase preclínica se caracteriza por transgresiones o soluciones de continuidad de la autotolerancia. Dicha idea se ha reforzado por el hallazgo de que autoanticuerpos como los de RF y contra CCP se pueden identificar en el suero de pacientes, muchos años antes de que se manifieste y detecte la enfermedad clínica. Sin embargo, los puntos de acción antigénicos de tales anticuerpos contra CCP y RF no se restringen a las articulaciones, y sigue siendo punto de especulación su participación en la patogenia de la enfermedad. Los anticuerpos contra CCP se dirigen contra péptidos desaminados, que son consecuencia de la modificación después de la traducción, por parte de la enzima PADI4. Reconocen reacciones que contienen citrulina en diversas proteínas de matriz como filagrina, queratina, fibrinógeno y vimentina y aparecen en mayores niveles en el líquido sinovial, que en el suero. Se identifican otros autoanticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan en el marco de otros tipos de artritis. Se ligan a un conjunto diverso de autoantígenos que comprenden la colágena tipo II, gp-39 de cartílago de humanos, agrecan, calpastatina, BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa-6-fosfato isomerasa.

En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” a otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las personas que fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por esa razón, se ha planteado que la exposición a largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de proteínas celulares en los pulmones y estimular la excreción de un neoepítopo capaz de inducir autorreactividad, situación que a su vez ocasionaría la formación de complejos inmunitarios y la inflamación articular. La exposición a polvo de silicona y aceite mineral que poseen efectos “coadyuvantes” se ha vinculado también con mayor peligro de que surja RA con anticuerpos contra CCP positivos.

Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus productos participan en los fenómenos desencadenantes de la RA. El sistema inmunitario es alertado respecto de la presencia de infecciones microbianas, por medio de los receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors). Se conocen unas 10 variantes de TLR en seres humanos que reconocen diversos productos microbianos que incluyen los lipopolisacáridos de la superficie de las bacterias y las proteínas de choque térmico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), virus bicatenarios de RNA (TLR3) y DNA de CpG no metilado, de bacterias (TLR9), TLR2, -3 y -4 expresados de modo abundante por fibroblastos sinoviales en las etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus ligandos que incrementan la producción de citocinas proinflamatorias. Tales fenómenos podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no se ha dilucidado la participación específica de los TLR en la patogenia de la enfermedad.

La patogenia de RA se basa en el concepto de que los linfocitos T autorreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. En teoría, éstos podrían surgir en la artritis reumatoide, de una selección central anormal (tímica) por defectos de la reparación de DNA, que originan un desequilibrio entre la muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías en el aparato de señales celulares que disminuyen el umbral de activación de linfocitos T. De modo similar, la selección alterada del repertorio de linfocitos T en la periferia podría causar “transgresión” o pérdida de la tolerancia de los linfocitos T. Los datos a favor de tales teorías se han obtenido de estudios de artritis en modelos murinos. No se ha demostrado que los individuos con RA posean una selección tímica alterada de linfocitos T o anomalías en las vías apoptóticas que regulan la muerte celular. Es probable que por lo menos la moderada estimulación en el interior de la articulación, causada por el hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial expresan un fenotipo de superficie, indique la exposición antigénica previa y muestre datos de expansión clonal. Como aspecto de interés, los linfocitos T de sangre periférica obtenidos de individuos con RA muestran un signo característico (huella) de envejecimiento prematuro que afecta de modo predominante a los linfocitos T “vírgenes” o que no habían tenido contacto con antígenos. En estos estudios, los datos más interesantes han sido la desaparición de las secuencias teloméricas y la disminución del número de nuevos linfocitos T por el timo. Es un dato desconcertante, pero no se sabe la forma en que las anomalías generalizadas de linfocitos T desencadenarían una enfermedad sistémica en que predomina la sinovitis.

Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el correceptor CD4 en la superficie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase II y estabiliza el complejo de receptor de linfocitos T/péptido/MHC durante la activación de linfocitos T. El epítopo compartido en las moléculas de MHC de clase II constituye un factor de riesgo de RA, y se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera intervenir en la patogenia de la enfermedad. En segundo lugar, los linfocitos T CD4+ sin memoria abundan en el tejido sinovial de pacientes de RA, y podrían intervenir por un mecanismo de “complejo de culpa”. En tercer lugar, se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ son importantes en el comienzo de la artritis en modelos animales. En cuarto lugar, algunos de los tratamientos orientados a linfocitos T (no todos) han mostrado eficacia clínica en la enfermedad. En conjunto, estas pautas de prueba sugieren que los linfocitos T CD4+ asumen importancia neta en “concertar” la respuesta inflamatoria crónica en RA. Sin embargo, otros tipos celulares como los linfocitos T CD8+, los citolíticos naturales (NK) y los linfocitos B aparecen en el tejido sinovial y pudieran influir en las respuestas patogénicas.

En la articulación reumatoide, por medio de mecanismos de contacto intercelular y la liberación de mediadores solubles, los linfocitos T activados estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos, para generar mediadores proinflamatorios y proteasas que inducen la respuesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activación de linfocitos T CD4+ depende de dos señales: 1) la unión del receptor del linfocito T al péptido-MHC en células presentadoras de antígeno, y 2) la unión de CD28 a CD80/86 en las células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T CD4+ también ayudan a los linfocitos B que a su vez generan anticuerpos que pudieran inducir más inflamación en la articulación. El modelo previo centrado en linfocitos T para la patogenia de RA se basó en el paradigma impulsado por T_H1, que se obtuvo de estudios que indicaron que los linfocitos T CD4+ colaboradores (T_H) se diferenciaban en los grupos T_H1 y T_H2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas. Se advirtió que las células T_H1 generan, de forma predominante, interferón γ (IFN-γ); linfotoxina β y TNF-α, en tanto que las células T_H2 secretan en forma predominante interleucinas -4, -5, -6, -10 y -13. El descubrimiento reciente de otro subgrupo de células T_H, la línea T_H17 ha revolucionado los conceptos respecto a la patogenia de RA. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos T_H17, al exponerlos al factor transformador de crecimiento β (TGF-β), a IL-1, IL-6 e IL-23. Con la activación los linfocitos T_H17 secretan diversos mediadores proinflamatorios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6 y el factor estimulante de colonias y granulocitos-macrófagos (GM-CSF; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Se han acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de humanos, de que IL-17 interviene de forma importante no sólo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y hueso subcondral.

En el sistema inmunitario han evolucionado mecanismos para “oponerse” a las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas por inmunidad, desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. Entre tales reguladores negativos están los linfocitos T reguladores (T_reg), producidos en el timo e inducidos en la periferia para suprimir la inflamación mediada por mecanismos inmunitarios. Se caracterizan por la expresión superficial de CD25 y la transcripción del factor de transcripción P3 (FOXP3) y orquestan tolerancia dominante por medio del contacto con otras células inmunitarias y la secreción de citocinas inhibidoras como TGF-β, IL-10 e IL-35. Al parecer los linfocitos T_reg son heterogéneos y con capacidad de suprimir clases diferentes de las respuestas inmunitarias (T_H1, T_H2, T_H17). En la RA, son contradictorios y no concluyentes los datos de que el número de T_reg es deficiente en comparación con el observado en testigos sanos y normales. Algunos datos de experimentación sugieren que la actividad supresora de T_reg se pierde a causa de la expresión disfuncional del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA-4; cytotoxic T lymphocyte antigen 4), pero la naturaleza de los defectos de T_reg en la RA, en caso de existir, no se ha dilucidado.

Citocinas, quimiocinas, anticuerpos y señales de peligro endógenas se unen a receptores en la superficie de células inmunitarias y estimulan una cascada de señales intracelulares que amplifican la respuesta inflamatoria. Las moléculas señalizadoras y sus “asociados” de unión en tales vías son el punto de acción de fármacos de moléculas pequeñas diseñadas para interferir en la transducción de señales y bloquear tales asas inflamatorias de refuerzo. Entre los ejemplos de moléculas señalizadoras en las vías inflamatorias trascendentales están los transductores de cinasa Janus (JAK)/señales y activadores de transcripción (STAT); tirosincinasa esplénica (Syk); proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK; mitogen-activated protein kinases) y factor κB nuclear (NF-κB). Las vías cruzadas muestran notables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares. Algunos transductores de señales como JAK3 se expresan predominantemente en células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la respuesta inflamatoria en RA.

Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica. Ellos dan origen a los plasmacitos, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los anti-CCP. Los factores reumatoides pueden formar grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fijar complemento e inducir la liberación de quimiocinas proinflamatorias y quimoatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmunitarios que contienen RF y también los que poseen anticuerpos contra CCP, establecen sinergia con otros mecanismos para exacerbar la respuesta inflamatoria en la membrana sinovial.

A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante de citocinas proinflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proinflamatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales comprenden TNF-α y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales, que constituyen el otro gran tipo celular en dicho microentorno, generan las citocinas IL-1 e IL-6 así como TNF-α; este último es una citocina indispensable en los aspectos biopatológicos de la inflamación sinovial. Aumenta el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales, lo cual estimula la penetración de leucocitos en el microentorno sinovial. También activa los fibroblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las vías de sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogénesis. Los fibroblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metallo proteinases) y también otras proteasas encargadas primordialmente de la degradación del cartílago articular.

La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal de hueso. El receptor activador del ligando κB del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nuclear factor κB ligand) es expresado por las células de estroma, los fibroblastos sinoviales y los linfocitos T. El RANKL después de unirse a su receptor, el RANK, en los progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de estas células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor “fingido” del RANKL que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se exponen al factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, macrophage colony-stimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones llamados preosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada” característica. Las citocinas, como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-7, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágena. La estimulación de los osteoclastos también contribuye a la pérdida ósea generalizada y la osteoporosis.

La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el remodelamiento de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria TNF-α interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de hueso al intensificar la excreción de dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de superficie celular conocidos como proteínas vinculadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein) y “rizadas” (fz) y estimulan la proliferación de células. En modelos animales, las mayores concentraciones de DKK-1 se acompañan de menor formación de hueso, en tanto que la inhibición de DKK-1 protege de daño estructural en la articulación. Las proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y con ello anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación básica como reguladores estrictos del equilibrio entre la resorción y la formación de hueso.

El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y síntomas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de análisis de laboratorio y estudios radiográficos aportan información complementaria importante. En 2010, en el intento por lograr la colaboración entre el American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), se revisaron los criterios de clasificación de la RA del ACR de 1987 a fin de esclarecer el diagnóstico temprano, con el objeto de identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la introducción temprana del tratamiento “modificador de la enfermedad” (cuadro 380-1). La aplicación de los criterios recién revisados genera una calificación de 0 a 10 y la puntuación ≥6 cumple con las exigencias o normas para definir la RA. Los nuevos criterios de clasificación difieren en algunos renglones, de los antiguos. Incluyen una prueba positiva de anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos como una sola entidad que conlleva mayor especificidad para el diagnóstico de la enfermedad en comparación con la prueba positiva de factor reumatoide. Los criterios más nuevos de clasificación no toman en consideración si el paciente muestra nódulos reumatoides o daño articular en las imágenes radiográficas, porque dichos datos rara vez se producen en la etapa incipiente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios del ACR-EULAR de 2010 son “criterios de clasificación” a diferencia de los “criterios diagnósticos” y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de evolucionar y llegar a la modalidad crónica de ella, con sinovitis y daño articular persistente. La presencia de erosiones articulares en las radiografías o nódulos subcutáneos puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento.

DATOS DE LABORATORIO

Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA, a menudo muestran inicialmente incremento de marcadores inflamatorios inespecíficos como la velocidad de eritrosedimentación o de la proteína C reactiva. Es importante detectar RF y anticuerpos anti-CCP en suero para diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reumática carece de especificidad diagnóstica y puede surgir junto con otros cuadros inflamatorios crónicos en la cual la artritis se destaca entre las manifestaciones clínicas.

En el suero de sujetos con RA, se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden más a menudo los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con RA; como consecuencia, aunque no se le detecte, ello no descarta la presencia de la enfermedad. También se le identifica en otras conjuntivopatías como el síndrome primario de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico y la crioglobulinemia esencial mixta tipo II y también en infecciones crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y las hepatitis B y C. Asimismo, el RF sérico puede detectarse en 1 a 5% de la población sana.

La presencia de anticuerpos contra CCP en suero tiene, en promedio, la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide, para el diagnóstico de RA. Sin embargo, su especificidad diagnóstica se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de anticuerpos contra CCP al inicio de la artritis inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades de artritis. También hay utilidad mayor en las pruebas para detectar la presencia de RF y anticuerpos anti-CCP, porque algunos sujetos con RA muestran RF positivo, pero anticuerpos anti-CCP negativos y viceversa. La presencia de factor reumatoide o de anticuerpos anti-CCP conlleva importancia pronóstica y en ella los anticuerpos contra CCP muestran la mayor eficacia para anticipar resultados peores.

ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL

De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refleja el estado inflamatorio. El recuento de leucocitos en dicho líquido puede variar mucho pero, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/μL, en comparación con el recuento de leucocitos <2 000 células/μL en un cuadro no inflamatorio como la osteoartritis. A diferencia del tejido sinovial, el tipo celular predominante en el líquido sinovial es el neutrófilo. Desde el punto de vista clínico, el análisis de líquidos sinoviales es más útil para confirmar la presencia de la artritis inflamatoria (a diferencia de la osteoartritis), en tanto que al mismo tiempo descarta la infección o la artritis inducida por cristales, como en la gota o la pseudogota (cap. 395).

ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES

Estos estudios constituyen un recurso útil para el diagnóstico de RA y también para seguir la evolución del daño articular. La modalidad más común es la radiografía simple, pero con ella es escasa la visualización de las estructuras óseas y las deducciones en cuanto al estado del cartílago articular con base en el angostamiento del espacio interarticular. La MRI y las técnicas ecográficas tienen la utilidad adicional de detectar cambios en partes blandas, como sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo, poseen mayor sensibilidad para identificar anomalías óseas. En la práctica, el clínico casi siempre depende de las radiografías simples para el diagnóstico y la vigilancia de las articulaciones afectadas. Sin embargo, en casos elegidos, la MRI y la ecografía aportan más datos diagnósticos que orientarán en las decisiones clínicas. La angiografía musculoesquelética con Doppler de potencia se utiliza cada vez más en la práctica reumatológica para detectar sinovitis y erosión ósea.

Radiografías simples

De forma clásica, en la artritis reumatoide el signo radiográfico inicial es la osteopenia periarticular. Sin embargo, en la práctica tal signo es difícil de identificar en las radiografías simples y en particular con las nuevas radiografías digitalizadas. Otros datos en las radiografías simples incluyen edema de partes blandas, disminución simétrica del espacio articular y erosiones subcondrales, más a menudo en el carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies (MTP). En estos últimos, en primer lugar se buscan signos en la cara lateral del quinto MTP pero también puede haber afectación simultánea de otras articulaciones MTP. Los estudios radiográficos de RA en fase avanzada pueden detectar signos de destrucción intensa que incluyen subluxación y colapso articulares (fig. 380-5).

MRI

Ésta posee mayor sensibilidad para hallar sinovitis y derrames articulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea. Dichas anomalías en tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modificaciones óseas en las radiografías. Se ha identificado como un signo incipiente de la artropatía inflamatoria, la presencia de edema en médula ósea, la cual permite identificar la aparición ulterior de erosiones en las radiografías simples y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso en la práctica diaria son su costo y disponibilidad.

Ecografía

La ecografía, que incluye la variante Doppler de color, tiene la capacidad de detectar más erosiones que las radiografías simples, en particular, en articulaciones fácilmente accesibles. Detecta con bastante certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos intraarticulares que denota inflamación. La experiencia del técnico es determinante en la utilidad de la ecografía; tiene la ventaja de que se puede llevar el equipo con facilidad, no presenta el inconveniente de radiación y es menos costosa en comparación con la MRI, factores que la tornan atractiva como instrumento clínico.

La evolución natural de la RA es compleja e influyen factores, como la edad de inicio, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej., manifestaciones extraarticulares o variantes de RA) y trastornos concomitantes, todo lo cual hace de ella una entidad patológica verdaderamente heterogénea. No hay una forma sencilla de anticipar el curso clínico. Es importante saber que incluso 10% de los pacientes con artritis inflamatoria que cumplen con los criterios de clasificación de RA propios de ACR pasarán por una fase de remisión espontánea en un lapso de seis meses (en particular, los seronegativos). Sin embargo, la mayor parte de los sujetos mostrará características de actividad patológica persistente y progresiva que se activará y desactivará en cuanto a la intensidad con el paso del tiempo. Una minoría de enfermos muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos de artritis inflamatoria, intercalados con periodos de inactividad patológica. Por último, a veces se observa una modalidad en particular intensa de RA en unos cuantos enfermos con evolución inexorable de artropatía erosiva intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuente en la época actual en que se utilizan productos biológicos.

La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) incluye el empeoramiento gradual de la discapacidad con el paso del tiempo, en casos de falta de control de la actividad patológica y evolución de la enfermedad. La discapacidad puede ser consecuencia del componente vinculado con la acción de la enfermedad que puede ser reversible con el tratamiento y el componente relacionado con el daño articular, causado por los efectos acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación de cartílago y hueso. En la etapa incipiente, la magnitud de la inflamación articular constituye el elemento determinante de la discapacidad, en tanto que en etapas ulteriores, el grado de daño articular es el factor contribuyente predominante. Estudios previos han demostrado que >50% de los sujetos con RA no puede trabajar 10 años después de haber comenzado la enfermedad; sin embargo, en fecha reciente se han señalado cifras mayores de empleo y menor ausentismo laboral con el uso de tratamientos más nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas.

La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general y la cardiopatía isquémica constituye el origen más frecuente de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de vida se acorta en un promedio de siete años en varones y tres años en mujeres en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la sobrevida son los que muestran afectación extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeconómico bajo, nivel educativo bajo y utilización de prednisona por largo tiempo.

En países en desarrollo, se ha observado un aumento en la incidencia de enfermedades crónicas no transmisibles como la diabetes, los trastornos cardiovasculares y la artritis reumatoide, en un medio de extrema pobreza y gran frecuencia de enfermedades infecciosas, así como poco acceso a instituciones modernas de atención de la salud. En tales áreas, los pacientes se retrasan mucho más para que se les diagnostique la enfermedad y para tener acceso a los especialistas, razón por la cual, cuando llegan a ser atendidos por personal de salud, la enfermedad tiene mayor actividad y la discapacidad es mayor. Además, el riesgo de infección sigue siendo un problema grave en el tratamiento de la RA en países en desarrollo por la inmunodepresión que conlleva el uso de glucocorticoides y muchos de los DMARD. Por ejemplo, en algunos de estos países, se advierte un incremento sustancial en la incidencia de tuberculosis en pacientes sometidos a tratamiento de RA, porque es necesario llevar a la práctica métodos más globales y amplios de detección inicial, así como el uso más liberal de isoniazida en comparación con el observado en países desarrollados. La mayor prevalencia de las hepatitis B y C, así como del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en estas naciones en desarrollo también impone graves problemas. Se ha observado reactivación de la hepatitis viral con el uso de algunos DMARD, como el rituximab. Asimismo, el menor acceso a los antirretrovirales puede limitar el control de la infección por VIH y, con ello, la selección de tratamientos a base de DMARD.

A pesar de los graves problemas comentados, el médico debe intentar el tratamiento temprano de la RA en los países en desarrollo con los recursos con que cuente. Es posible obtener de modo razonable sulfasalazina y metotrexato en todo el mundo y se pueden utilizar como fármacos únicos o en combinación con otros más. En naciones desarrolladas, va en aumento el uso de agentes biológicos y también en otras zonas diversas, aunque su empleo es frenado por el alto costo; los protocolos nacionales restringen su uso y subsisten las preocupaciones por el riesgo de infecciones por microorganismos oportunistas.

La estrategia terapéutica para la RA ha revolucionado de forma impresionante por la ampliación del conocimiento sobre su patogenia y su tratamiento. Los resultados en pacientes de RA son mucho mejores en comparación con los que se obtenían antes de contar con modificadores biológicos; hoy día, un número cada vez mayor de pacientes en comparación con lo observado en épocas pasadas pueden evitar la discapacidad notable y seguir en sus labores, aunque en muchos casos se necesitan modificaciones del entorno. La necesidad de tratamiento oportuno e intensivo de RA y también visitas frecuentes de vigilancia de la farmacoterapia, tiene consecuencias para el sistema de atención de la salud. Los médicos familiares o de atención primaria y los reumatólogos deben estar preparados para trabajar de forma concertada y alcanzar los objetivos ambiciosos de la mejor práctica. En muchas situaciones, los reumatólogos han modificado sus técnicas de una manera que concede prioridad absoluta a las consultas de todo paciente recién diagnosticado con artritis inflamatoria temprana.

Los regímenes terapéuticos de la artritis reumatoide se han tornado cada vez más complejos al ampliarse de modo rápido los elementos de los recursos terapéuticos. Es necesario que el médico familiar y el reumatólogo por igual vigilen con gran cuidado a los pacientes sometidos a dichos tratamientos, para llevar al mínimo el peligro de efectos adversos e identificar de manera rápida cualquier complicación de la inmunodepresión crónica. Asimismo, la prevención y el tratamiento adecuados vinculados con la RA, como la cardiopatía isquémica y la osteoporosis, posiblemente se beneficien de la práctica “conjunta”, ante la utilidad de la atención multidisciplinaria.

Es importante que no cesen las investigaciones que busquen nuevos tratamientos de mayor eficacia y con mejores características de inocuidad y que investiguen estrategias terapéuticas que permitan controlar a la enfermedad con mayor rapidez y alcanzar un estado cercano a la remisión. Sin embargo, es posible que la prevención y la curación de la RA necesiten de adelantos y ampliación de los conocimientos de la patogenia del trastorno. Los conocimientos pueden provenir de estudios genéticos que identifiquen vías de suma importancia en los mecanismos de la inflamación articular. Igualmente ambicioso sería alcanzar la meta de identificar biomarcadores que permitirán la práctica de medicina personalizada para la atención de sujetos con artritis reumatoide.