TRATAMIENTO: ARTRITIS REUMATOIDE
La intensidad de la actividad patológica y clínica en sujetos con RA refleja la “carga” global de inflamación y es la variable que más influye en las decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante de discapacidad funcional en las fases incipientes del trastorno. Algunos índices compuestos han sido elaborados para valorar la actividad de la enfermedad clínica. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de articulaciones afectadas, la valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de reactivo de fase aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto con una variable de respuesta dicotómica. Los criterios de mejoría según el ACR suelen utilizarse en investigaciones clínicas como un punto final para comparar la proporción de personas que reaccionaron, entre los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, la DAS (Disease Activity Score); el SDAI (Simplified Disease Activity Index) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index) constituyen índices continuos de actividad de la enfermedad. Estas calificaciones se utilizan cada vez más en la práctica clínica para observar el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la respuesta al tratamiento.
Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panorama terapéutico en la RA e incluyen: 1) el empleo del metotrexato como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), y de primera elección para tratar RA incipiente; 2) la obtención de productos biológicos nuevos muy eficaces que se pueden utilizar solos o en combinación con el metotrexato, y 3) la superioridad probada de los regímenes combinados con DMARD en comparación con el metotrexato solo. Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en categorías generales: antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs); glucocorticoides, como la prednisona y la metilprednisolona; fármacos habituales como los DMARD y DMARD biológicos (cuadro 380-2). En algunos pacientes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD como el metotrexato, pero en muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado con DMARD que pueden variar en sus componentes durante el transcurso del tratamiento, según las fluctuaciones en la actividad de la enfermedad y la aparición de efectos tóxicos y trastornos concomitantes.
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumático, pero hoy día se les considera como complementos para tratar los síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinflamatorios de estos fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2. Los resultados de investigaciones clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que algunas personas reaccionan de manera preferente a un fármaco en particular. El empleo a largo plazo debe llevarse al mínimo ante la posibilidad de efectos adversos, como gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal.
GLUCOCORTICOIDES Pueden controlar la actividad patológica en la RA por diversos mecanismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser baja o moderada para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que suele durar semanas o meses para obtener efectos. En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de una a dos semanas con glucocorticoides para tratar exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Tal vez esté justificada la administración de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona o su equivalente para controlar la actividad patológica en pacientes con una respuesta inadecuada a DMARD. Se ha demostrado en estudios prospectivos que la administración de dosis pequeñas de prednisona retrasa la evolución radiográfica de las artropatías; sin embargo, es importante comparar con enorme cuidado los beneficios con los riesgos. Las mejores prácticas llevan al mínimo el empleo de dosis pequeñas de prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones; sin embargo, en muchos casos es inevitable utilizar la prednisona periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de glucocorticoides para tratar las manifestaciones extraarticulares intensas de RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el paciente tiene una o pocas articulaciones con inflamación activa, se considera la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia, como el acetónido de triamcinolona. Esto puede permitir el control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulaciones afectadas. Hay que tener enorme cuidado para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerbación de la RA.
Una de las complicaciones a largo plazo importantes del uso de prednisona por largo tiempo es la osteoporosis. El ACR recomienda la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, con la administración de un bisfosfonato en todo sujeto que reciba 5 mg de prednisona al día o más, por más de tres meses. Se sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera péptica, en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publicado guías basadas en evidencia sobre el uso de medios profilácticos contra la úlcera del tubo digestivo en dicha situación.
ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes incluyen hidrocloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de seis a 12 semanas. El metotrexato es el DMARD más indicado para tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas. En 1986, en Estados Unidos se aprobó su uso para tratar RA y es aún el medicamento básico en cuanto a la eficacia e inocuidad de nuevas estrategias terapéuticas modificadoras de la enfermedad. El metotrexato, en las dosis utilizadas para tratar RA, estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La eficacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones perfectamente diseñadas que es eficaz para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD.
La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que retrase la progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo común se utiliza la hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipiente o como complemento en combinación con otros DMARD. La sulfasalazina se utiliza de forma similar; en investigaciones comparativas con asignación al azar, se ha señalado que disminuye la progresión radiográfica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la azatioprina y la ciclosporina se han utilizado en el tratamiento de la RA con grados diversos en los resultados; sin embargo, hoy en día se utilizan poco, por su eficacia inconstante o por características desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos.
PRODUCTOS BIOLÓGICOS En los últimos 10 años, han aparecido DMARD biológicos que han revolucionado el tratamiento de la RA (cuadro 380-2). Son productos proteínicos diseñados sobre todo para actuar en citocinas y moléculas de superficie celular. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral fueron los primeros productos de esta categoría aprobados para tratar la RA. Poco después, recibió aprobación la anakinra, un antagonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en comparación con otros productos de esta categoría y rara vez se usan en el tratamiento de la RA, ya que se dispone de otros productos más eficaces. Los miembros más nuevos de esta clase son abatacept, rituximab y tocilizumab.
Fármacos anti-TNF La obtención de inhibidores del TNF fue estimulada originalmente por el dato experimental de que el TNF es un mediador crítico de etapas sucesivas de la inflamación articular. En el presente, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de cinco compuestos que inhiben el TNF-α para tratar la RA. Se conocen tres anticuerpos monoclonales anti-TNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (en parte murino y en parte humano) en tanto que el adalimumab y el golimumab son anticuerpos monoclonales humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado que muestra especificidad en su unión por TNF-α. Por último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF, en estudios comparativos con asignación al azar, han demostrado disminución de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del daño articular y mejoría de la función física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con metotrexato como fármaco base; esta combinación farmacológica con la cual se obtiene beneficio máximo en muchos casos, suele ser la etapa siguiente para tratar sujetos con respuesta inadecuada a la administración de metotrexato. Para utilizar como fármacos únicos, se han aprobado etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab.
Se evitan los anti-TNF en sujetos con infección activa o con antecedente de hipersensibilidad a ellos, y están contraindicados en pacientes de hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases III/IV. Un aspecto de preocupación importante es el mayor peligro de infección, incluida la bacteriemia grave, en particular micosis por microorganismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente.
Por esta razón, todos los pacientes deben someterse a detección de tuberculosis latente con base en lineamientos nacionales antes de iniciar cualquier tratamiento contra TNF (cap. 202). En Estados Unidos, se practican pruebas de tuberculina; se inyecta en el plano intradérmico el derivado proteínico purificado (PPD, purified protein derivative); si surgen reacciones cutáneas >5 mm, se supone que el paciente tuvo una exposición previa al bacilo de la tuberculosis y se valora en busca de enfermedad activa; el paciente recibirá tratamiento con base en los resultados. También se puede utilizar el método de liberación de IFN-γ, QuantiFERON, en circunstancias escogidas para identificar alguna exposición previa, a la tuberculosis.
Anakinra Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natural, ha tenido uso limitado en el tratamiento de RA, pero se ha reavivado el interés por éste últimamente, como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL-1, que comprenden enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de Muckle-Wells y criourticaria familiar, así como artritis inflamatoria sistémica de inicio juvenil y enfermedad de Still de la vida adulta. Es importante no combinar la anakinra con cualquier fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones graves observadas con dicho régimen en un estudio en seres humanos.
Abatacept Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación de linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86 y también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por señales inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la evolución radiográfica de daño y mejora la discapacidad funcional. Muchos enfermos reciben el fármaco en combinación con metotrexato u otros DMARD, como la leflunomida. La administración de abatacept se ha vinculado con mayor riesgo de infección.
Rituximab Éste es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B maduros. Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconocido. Los mecanismos mencionados pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de linfocitos T y alteración de la producción de citocinas. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso del rituximab para tratar RA resistente, en combinación con el metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz en sujetos con enfermedad seropositiva que en aquellos con la modalidad seronegativa. La administración de rituximab se ha vinculado con reacciones leves o moderadas a la solución en venoclisis y también por un mayor riesgo de infección. Como aspecto notable, han surgido señalamientos aislados de un trastorno cerebral que puede ser letal, que es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), con la administración del fármaco, aunque al parecer en enfermos con RA el riesgo absoluto de tal complicación es muy bajo. La mayor parte de los casos surgió contra un “fondo” de exposición previa o actual de otros inmunodepresores potentes.
Tocilizumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la membrana y las formas solubles del factor de IL-6. La citocina proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño articulares. La IL-6 se une a su receptor y activa las vías de señales intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la activación de osteoclastos. Datos de investigaciones en seres humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizumab contra RA, como fármaco único y en combinación con metotrexato y otros DMARD. La administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor riesgo de infección, neutropenia y trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematológicas al parecer son reversibles cuando se interrumpe el consumo del mismo. Además, se ha demostrado que incrementa la concentración de colesterol de LDL; sin embargo, no se sabe si tal efecto en los valores de lípidos agrava el peligro de que surja y evolucione enfermedad aterosclerótica.
INHIBIDORES MICROMOLECULARES Algunos pacientes no responden adecuadamente a los DMARDS corrientes o a los productos biológicos, y por esa razón, se han estudiado otras moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías de señalización intracelulares que transducen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflamatorios que crean asas de retroalimentación positiva en la respuesta inmunitaria. Se pretende que con tales DMARD sintéticos se obtenga la misma eficacia que los productos biológicos en una presentación ingerible.
Tofacitinib Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera predominante JAK1 y JAK3 que median las señales de los receptores que vienen de las citocinas vinculadas con la cadena-γ común, IL-2, -4, -7, -9, -15 y -21 y también IFN-γ e IL-6. Todas las citocinas mencionadas intervienen en la inducción de la activación de linfocitos T y B y también en la inflamación. Se demostró en estudios clínicos con asignación al azar donde los testigos recibieron placebo, que el tofacitinib VO, mejoró los signos y los síntomas de RA en grado significativo, en comparación con el placebo. Las principales acciones adversas incluyen incremento de los niveles séricos de transaminasas que denotan daños del hígado, neutropenia, hipercolesterolemia e incremento de la creatinina sérica. Su uso se ha vinculado también con un mayor riesgo de infecciones. El tofacitinib se utiliza como fármaco único o en combinación con el metotrexato.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Artritis reumatoide
Hoy en día se considera obsoleto el tratamiento piramidal original para la RA y ha evolucionado y planteado nuevas estrategias que se centran en algunos objetivos: 1) tratamiento temprano e intensivo para evitar el daño y la discapacidad articulares; 2) modificación frecuente del tratamiento con uso de combinaciones cuando así convenga; 3) individualización del tratamiento en un intento de llevar al máximo la respuesta y al mínimo las reacciones adversas y 4) en la medida de lo posible, alcanzar la remisión de la actividad clínica de la enfermedad. Un cúmulo importante de pruebas refuerza la adopción de la estrategia intensiva.
Como se menciónó, el metotrexato es el DMARD de primera línea para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con dicho fármaco no se obtiene mejoría adecuada, se puede cambiar el tratamiento DMARD, por transición a un régimen por combinación eficaz. Las combinaciones eficaces comprenden: metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (esquema triple VO); metotrexato y leflunomida y metotrexato y algún producto biológico. Por ejemplo, se ha demostrado que la combinación de metotrexato y un producto contra TNF, en estudios con asignación al azar y comparativos, fue mejor que solo el metotrexato, además de reducir los signos y síntomas de la enfermedad, y también para retrasar la evolución del daño articular estructural. En el mejor de los casos no hay precisión para saber de manera anticipada qué paciente terminará por mostrar daño articular en los estudios radiológicos, aunque la mayor posibilidad de que surja daño de ese tipo lo indican algunos factores como el incremento del nivel sérico de reactivos de fase aguda, la “gran carga” de inflamación articular y la presencia de enfermedad erosiva.
En el año 2012 un equipo especial mixto de ACR y EULAR actualizó las guías terapéuticas de RA. Tales esquemas diferencian entre las personas con RA temprana (enfermedad que ha durado <6 meses) y los pacientes de RA establecida. Las guías destacan la necesidad de cambiar al tratamiento DMARD o adicionarlo después de tres meses de actividad de la enfermedad moderada/grave, empeoramiento o persistencia. Si el trastorno persiste después de tres meses de tratamiento intensivo con DMARD, está justificado agregar un producto biológico. También se recomendó DMARD como esquema inicial en algunos pacientes con gran actividad de la enfermedad y mal pronóstico. Sin embargo, no se ha definido con certidumbre que esta estrategia inicial más intensiva sea mejor que el uso de metotrexato solo, en el comienzo, y en caso de no haber una respuesta terapéutica adecuada, cambiar rápidamente a alguna combinación.
Algunos pacientes tal vez no mejoren con un producto anti-TNF o no toleren sus reacciones adversas. Las personas que reaccionan inicialmente a un fármaco anti-TNF y que más tarde empeoran, pueden beneficiarse del cambio a otro anti-TNF. Las guías de 2012 recomiendan que en el caso de desaparecer o no poseer eficacia el producto anti-TNF después de tres meses, es factible cambiar a otro anti-TNF u otro producto biológico que no sea TNF. En individuos con gran actividad de la enfermedad y algún problema adverso grave por el anti-TNF es conveniente utilizar un fármaco que no tenga TNF.
Investigaciones también han indicado que el esquema triple VO (hidroxicloroquina, metotrexato y sulfasalazina) es una primera etapa razonable para tratar RA temprana que incluye su uso con una estrategia de incremento en casos en que se comenzó el tratamiento sólo con el metotrexato y a los seis meses se combinó con hidroxicloroquina y sulfasalazina si no se logró control adecuado de la enfermedad.
El objetivo óptimo del tratamiento es alcanzar un estado clínico que se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque muchos enfermos nunca logran la remisión pese a los esfuerzos por alcanzarla. Los índices compuestos, como la DAS-28 (Disease Activity Score 28) son útiles para clasificar situaciones en que la enfermedad tiene poca acción y está en remisión; sin embargo, son instrumentos poco precisos y ello se debe a las limitaciones de la exploración clínica de las articulaciones, en la cual la sinovitis de poca intensidad tal vez no sea detectada. La remisión completa se ha definido con bastante precisión como la ausencia total de todo tipo de inflamación articular y extraarticular y de la actividad inmunitaria vinculada con RA. Sin embargo, en la práctica clínica es difícil demostrar que se ha llegado a tal situación. En un intento por estandarizar y simplificar la definición de remisión en investigaciones en seres humanos, el ACR y la EULAR crearon dos definiciones operativas provisionales de remisión en la artritis reumatoide (cuadro 380-3). Cabe considerar que una persona está en fase de remisión si: 1) cumple con todos los criterios clínicos y de laboratorio incluidos en el cuadro 380-3 o 2) tiene un índice simplificado de actividad de enfermedad (SDAI) <3.3. Se calcula el SDAI al sumar el número de articulaciones dolorosas e hinchadas (28 articulaciones); la valoración global hecha por el paciente (escala del 0 al 10); la valoración global efectuada por el médico (escala del 0 al 10) y la concentración de proteína C reactiva (en mg/100 mL). La definición anterior de remisión no considera la posibilidad de sinovitis subclínica o que el solo daño pudiera ocasionar dolor a la palpación o hinchazón de la articulación. Si no se toman en consideración los aspectos semánticos de las definiciones, a pesar de todo, los criterios anteriores de remisión son útiles para establecer el nivel de control de la enfermedad que posiblemente culmine en progresión mínima o nula de daño estructural y discapacidad.
FISIOTERAPIA Y DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA En todos los pacientes se inicia fisioterapia que incluya ejercicio y actividad física. El entrenamiento por ejercicios dinámicos, la fisioterapia integral de enfoque comunitario y la actividad física asistida (conceder importancia a 30 min de actividad moderadamente intensa casi todos los días por semana) mejora la potencia muscular y el estado percibido de buena salud. Las ortesis para tratar el valgo doloroso disminuyen el dolor de pies y la discapacidad y las limitaciones funcionales resultantes. El uso juicioso de ortesis del carpo también reducirá el dolor; sin embargo, sus beneficios quizá sean superados por la disminución del uso de las manos (destreza) y un efecto variable en la potencia de prensión manual.
INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA Los métodos quirúrgicos pueden mejorar el dolor y la discapacidad en la artritis reumatoide y en particular en las manos, las muñecas y los pies, de manera característica, después de que las medidas médicas han sido ineficaces y con ellos se logran grados variables de buenos resultados a largo plazo. En el caso de articulaciones grandes, como rodillas, cadera, hombros o codos, una opción en la artropatía avanzada es la artroplastia articular total. Se cuenta con pocas opciones quirúrgicas para tratar la afectación de las articulaciones de la mano, de menor tamaño. La prótesis más usada en caso de artroplastia de MCP son los implantes de silicona que por lo común se colocan en sujetos con menor arco de movimiento, notables contracturas de flexión, dolor articular de MCP y anomalías radiográficas y desviación cubital intensa. En la etapa inicial de la muñeca reumatoide, se plantea la posibilidad de sinovectomía y fusión limitada, pero hoy día se les utiliza con mucha menor frecuencia, en comparación con épocas pasadas, porque se dispone de mejores tratamientos con DMARD. La artrodesis y la artroplasia total de la muñeca se utilizan sólo en individuos con enfermedad grave que muestran notable dolor y deficiencia funcional intensa. Los dos métodos al parecer tienen igual eficacia desde el punto de vista de la analgesia y la satisfacción del enfermo. Se cuenta con innumerables opciones quirúrgicas para corregir el hallux valgus en el antepié que incluyen artrodesis y artroplastia, así como artrodesis sobre todo en caso de dolor resistente en la parte posterior del pie.
OTRAS CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS Embarazo Se sabe que incluso 75% de las mujeres con RA tiene mejoría global de los síntomas durante el embarazo, pero éstos se exacerban después del parto. Las exacerbaciones durante la gestación suelen tratarse con dosis pequeñas de prednisona; es probable que los DMARD más inocuos durante el embarazo sean la hidroxicloroquina y la sulfasalazina. El metotrexato y la leflunomida no están indicados durante la gestación por sus capacidades teratógenas en animales y seres humanos. La experiencia acumulada con los agentes biológicos no ha sido suficiente para hacer recomendaciones específicas de empleo durante el embarazo. Casi todos los reumatólogos evitan su uso en tal situación aunque, según las circunstancias, existen algunas excepciones.
Pacientes de edad avanzada La artritis reumatoide aparece incluso en 33% de enfermos después de los 60 años de edad; sin embargo, las personas de edad avanzada reciben tratamiento menos intensivo por aspectos de preocupación, como el mayor riesgo de efectos farmacológicos tóxicos. Los estudios sugieren que los DMARD corrientes y también los agentes biológicos tienen igual eficacia e inocuidad en sujetos de menor edad y de mayor edad. Ante los cuadros patológicos coexistentes, muchos sujetos de edad avanzada tienen mayor peligro de infección. El envejecimiento también causa disminución gradual de la función renal, al grado de que aumente el riesgo de que surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y de algunos DMARD, como el metotrexato. La función renal debe ser un aspecto por considerar antes de administrar el metotrexato, porque es eliminado en gran medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de efectos adversos, a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así cubrir la disminución de la función renal que suele surgir entre el séptimo y el octavo decenios de la vida. El metotrexato no se utiliza si el paciente tiene una concentración de creatinina sérica >2 mg/100 mL.