++
La granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener) es una entidad clinicopatológica peculiar caracterizada por vasculitis granulomatosa de la zonas alta y baja de vías respiratorias, junto con glomerulonefritis. Además, se observan a veces grados variables de vasculitis diseminadas que abarcan arterias y venas finas.
+++
INCIDENCIA Y PREVALENCIA
++
La granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener) es un trastorno poco común cuya prevalencia calculada es de tres casos por 100 000 personas. Es muy rara en sujetos de raza negra, en comparación con lo observado en sujetos de raza blanca; la proporción varones/mujeres es de 1:1. La enfermedad puede aparecer en cualquier edad; en promedio 15% de los pacientes tienen <19 años de vida, pero solamente en contadas ocasiones el trastorno aparece antes de la adolescencia; la mediana de comienzo es alrededor de los 40 años.
+++
HISTOPATOLOGÍA Y PATOGENIA
++
Los signos histopatológicos definitorios de la granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener) son vasculitis necrosante de arterias y venas de fino calibre junto con formación de granulomas, intravasculares o extravasculares (fig. 385-2). De manera típica, surge la afectación pulmonar en la forma de infiltrados cavitados nodulares bilaterales y múltiples (fig. 385-3), los cuales en el estudio histopatológico casi siempre revelan la típica vasculitis granulomatosa necrosante. Las lesiones de la zona superior de las vías respiratorias y en particular las que están en senos paranasales y nasofaringe típicamente revelan inflamación, necrosis y formación de granulomas con vasculitis o sin ella.
++
++
++
En su forma más incipiente, la afectación de riñones se caracteriza por glomerulonefritis focal y segmentaria que evoluciona y llega a la glomerulonefritis de evolución rápida con cuerpos semilunares. En la biopsia de riñones rara vez se detecta la formación de granulomas. A diferencia de otras formas de glomerulonefritis, no se identifican en la lesión renal de la granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener), depósitos de complejos inmunitarios. Además de la tríada clásica de afectación de las zonas alta y baja de vías respiratorias y riñones, la vasculitis, los granulomas o ambos signos patológicos, pueden aparecer en prácticamente en cualquier órgano.
++
No hay certeza de la inmunopatogenia de la enfermedad, aunque la afectación de vías respiratorias y pulmones con la vasculitis granulomatosa sugiere una respuesta inmunitaria aberrante de tipo celular a un antígeno exógeno o incluso endógeno, que penetra por las vías respiratorias altas o reside en ellas. Algunas publicaciones han reportado que el estado de portador nasal crónico de Staphylococcus aureus se acompaña de una cifra mayor de recidiva de granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener); sin embargo, no hay pruebas de la participación de dicho microorganismo en la patogenia de la enfermedad.
++
Los mononucleares de sangre periférica obtenidos de personas con granulomatosis con poliangitis (Wegener) manifestaron una mayor secreción de IFN-γ, pero no de IL-4, IL-5 o IL-10, en comparación con testigos normales. Además, se observó una mayor producción de TNF-α por parte de mononucleares de sangre periférica y linfocitos T CD4+. Aún más, los monocitos de individuos con la enfermedad mencionada producen mayores cantidades de IL-12. Los hallazgos denotan un desequilibrio en el perfil de citocinas de linfocitos T de tipos TH1 en esta enfermedad y pudiera tener consecuencias patogénicas y al final, terapéuticas.
++
Un elevado porcentaje de pacientes con granulomatosis y poliangitis (Wegener) terminan por mostrar ANCA, autoanticuerpos que pudieran intervenir en la patogenia de la enfermedad (véase párrafos anteriores).
+++
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DATOS DE LABORATORIO
++
En 95% de los pacientes de granulomatosis y poliangitis (Wegener) se advierte afectación de las vías respiratorias altas. El cuadro inicial frecuente incluye signos graves de la zona recién mencionada como dolor y material de drenaje de senos paranasales y secreción purulenta o sanguinolenta por vías nasales, con úlceras en la mucosa nasal o sin ellas (cuadro 385-5). A veces hay perforación del tabique nasal y origina una deformidad en “silla de montar”. La otitis media serosa a veces surge como consecuencia de la trompa de Eustaquio. Casi en 16% de los casos aparece estenosis traqueal subglótica que es consecuencia de enfermedad activa o cicatrices y puede ocasionar obstrucción grave de las vías respiratorias.
++
++
La afectación de pulmones se puede manifestar por infiltrados asintomáticos o expresar clínicamente en la forma de tos, hemoptisis, disnea y dolor retroesternal. Aparece en 85-90% de los pacientes. La enfermedad endobronquial, en su forma activa o como consecuencia de cicatrices fibrosas, puede originar obstrucción con atelectasia.
++
La afectación de ojos (52% de pacientes) varía desde conjuntivitis poco intensa, hasta dacriocistitis, epiescleritis, escleritis, esclerouveítis granulomatosa, inflamación de vasos ciliares y tumoraciones retroorbitarias que originan proptosis.
++
Las lesiones de la piel (46% de los pacientes) asumen la forma de pápulas, vesículas, púrpura palpable, úlceras o nódulos subcutáneos; en la biopsia se advierten vasculitis, granulomas o ambas alteraciones. La afectación del corazón (8% de los pacientes) se manifiesta en la forma de pericarditis, vasculitis coronaria o en contadas ocasiones miocardiopatías. Las manifestaciones en el sistema nervioso (23% de los pacientes) comprenden neuritis de pares craneales, mononeuritis múltiple o en contadas ocasiones, vasculitis o granuloma (o ambos) cerebrales.
++
La afectación de riñones (77% de los pacientes) es el trastorno que predomina en el cuadro clínico y sin tratamiento, explica de manera directa o indirecta en su mayor parte la cifra de mortalidad en esta enfermedad. Pudiera ser poco manifiesta en algunos casos, en la forma de glomerulonefritis de poca monta, con proteinuria, hematuria y cilindros eritrocíticos, pero una vez que se detectan clínicamente surgen deficiencias funcionales y a muy breve plazo aparece insuficiencia renal de evolución rápida, salvo que se emprenda tratamiento apropiado.
++
La enfermedad es activa, pero muchos pacientes tienen síntomas y signos inespecíficos como malestar general, debilidad, artralgias, anorexia y adelgazamiento. La fiebre puede denotar actividad del trastorno de fondo, pero muy a menudo refleja infección secundaria, por lo común de las vías respiratorias altas.
++
Entre los datos característicos de estudios de laboratorio están incremento extraordinario de la velocidad de eritrosedimentación (ESR; erythrocyte sedimentation rate), anemia y leucocitosis leves, hipergammaglobulinemia poco intensa (particularmente de la clase IgA) y un nivel un poco mayor del factor reumatoide. La trombocitosis se puede observar como un reactivo de fase aguda. En promedio, 90% de los pacientes de granulomatosis y poliangitis activa (Wegener) tienen ANCA contra proteinasa 3. Sin embargo, en casos de no haber enfermedad activa, la sensibilidad de dicho elemento disminuye a 60-70%. Un pequeño porcentaje de pacientes de granulomatosis y poliangitis (Wegener) pueden tener anticuerpos antimieloperoxidasa y no antiproteinasa-3, e incluso 20% posiblemente no tengan ANCA.
++
Se ha observado que pacientes de granulomatosis y poliangitis (Wegener) muestran una mayor incidencia de trastornos venosos agudos. No se recomienda la anticoagulación sistemática en todos los pacientes, pero está justificada una perspicacia aguda respecto a la aparición de cualquier signo clínico que sugiera trombosis venosa profunda o émbolos pulmonares.
++
El diagnóstico de granulomatosis y poliangitis (Wegener) se plantea por la demostración de vasculitis granulomatosa necrosante en la biopsia de tejidos en una persona con signos clínicos compatibles. El estudio de tejido pulmonar es el que mejores resultados diagnósticos brinda y casi invariablemente revela vasculitis granulomatosa. La biopsia de las vías respiratorias altas por lo común revela inflamación granulomatosa con necrosis, aunque a veces no muestra vasculitis. Por medio de la biopsia de riñón se confirma la presencia de glomerulonefritis pauciinmunitaria.
++
Es muy grande la especificidad de la existencia o positividad de ANCA contra proteinasa-3 respecto a granulomatosis y poliangitis (Wegener), en particular si existe glomerulonefritis activa. A pesar de ello, la presencia de ANCA debe ser un elemento complementario y con raras excepciones no será sustitutivo del diagnóstico histopatológico. Se han señalado en algunas enfermedades infecciosas y neoplásicas títulos positivos falsos de ANCA.
++
En el cuadro típico inicial, el complejo clinicopatológico de granulomatosis y poliangitis (Wegener) permite su diferenciación fácil de otros trastornos. Sin embargo, si no coinciden todas las manifestaciones típicas habrá que diferenciarlas de otras vasculitis; de la enfermedad contra la membrana basal glomerular (síndrome de Goodpasture) (cap. 338); de la policondritis recidivante (cap. 389), de tumores de las vías respiratorias altas o de pulmones y de enfermedades infecciosas como histoplasmosis (cap. 236), leishmaniosis mucocutánea (cap. 251) y rinoescleroma (cap. 44), así como de enfermedades granulomatosas no infecciosas. De interés particular es la diferenciación de otras enfermedades con destrucción de la línea media de la cara. Ellas originan destrucción hística extrema y mutilación localizada en la línea media en estructuras de las vías respiratorias altas, lo que incluye senos paranasales; surge comúnmente erosión a través de la piel de la cara, signo muy raro en la granulomatosis y poliangitis (Wegener). Los vasos sanguíneos pueden resultar afectados por la reacción inflamatoria intensa y necrosis, pero no se observa vasculitis primaria. Causas importantes de enfermedad destructiva de la línea media son las neoplasias de las vías respiratorias altas y específicamente el linfoma extraganglionar de linfocitos T/linfocitos citolíticos naturales (NK) (de tipo nasal). El diagnóstico en tales lesiones se basa en la imagen histológica, en la cual se advierten células linfoides atípicas polimórficas con un inmunofenotipo de linfocitos citolíticos naturales, por lo común de virus de Epstein-Barr (cap. 134). Los casos en cuestión se tratan con base en el grado de diseminación y algunas lesiones localizadas han mejorado con la radiación. Nunca se utilizará este último método en las lesiones de las vías respiratorias altas en casos de granulomatosis y poliangitis (Wegener). Otro cuadro importante que remeda a la granulomatosis con poliangitis en sujetos que son atendidos por primera vez con lesiones destructivas aisladas de la línea media es el daño hístico inducido por cocaína. En pacientes con este tipo de lesiones y con ese origen, se identifican ANCA que actúan contra la elastasa de neutrófilos humanos y complican la diferenciación de la granulomatosis y poliangitis; la situación se confunde todavía más por la elevada frecuencia de la adulteración de la cocaína con levamisol, lo cual puede ocasionar infarto cutáneo y cambios serológicos que a veces remedan la vasculitis. La granulocitopenia es un signo común en la enfermedad inducida por levamizol, que no aparecería en la granulomatosis con poliangitis (Wegener).
++
La enfermedad de Wegener también debe ser diferenciada de la granulomatosis linfomatoide que es una proliferación de linfocitos B con positividad de virus de Epstein-Barr, que se acompaña de una reacción exuberante de linfocitos T. La enfermedad recién mencionada se caracteriza con afectación de pulmones, piel, SNC y riñones por un infiltrado con células atípicas linfocitoides y plasmacitoides, de tejido no linfoide, por un mecanismo angioinvasor. En este sentido, se diferencia de la granulomatosis con poliangitis (Wegener) en que no es una vasculitis de origen inflamatorio en el sentido clásico, sino una infiltración perivascular angiocéntrica con mononucleares atípicos. Incluso la mitad de los pacientes a veces terminan por mostrar un linfoma maligno verdadero.
++
TRATAMIENTO: GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS (WEGENER)
Antes de contar con medidas terapéuticas eficaces, la granulomatosis con poliangitis (Wegener) era uniformemente letal en término de meses de su diagnóstico. Con la administración de glucocorticoides se ha logrado moderada mejoría sintomática, con escaso efecto en la evolución definitiva del trastorno. El tratamiento con ciclofosfamida modificó impresionantemente los resultados para el paciente, de modo que en >90% de los enfermos se produjo mejoría extraordinaria, se logró remisión completa en 75% de ellos y la sobrevida quinquenal rebasó 80 por ciento.
A pesar de la posibilidad de inducir satisfactoriamente la remisión, 50-70% de ellas más tarde se acompañan de una o más recidivas. La confirmación de estas últimas debe basarse en datos objetivos de actividad de la enfermedad, con el cuidado de descartar otros signos que pudieran tener manifestaciones similares, como infecciones, efectos tóxicos de fármacos o secuelas de enfermedades crónicas. El título de ANCA puede ser desorientador y no debe utilizarse para valorar y cuantificar la actividad de la enfermedad. Muchos pacientes en quienes se logra la remisión siguen mostrando títulos altos de tales autoanticuerpos durante años. Los resultados de un gran estudio prospectivo indicaron que los incrementos de ANCA no se acompañaron de recidiva y que solamente 43% de los pacientes recayeron en término de un año de haber aumentado las concentraciones de dicho autoanticuerpo. Por esa razón, el aumento de él, por sí mismo, no presagia recidiva inmediata de la enfermedad y no debe originar el reinicio o el incremento de las medidas inmunodepresoras. Casi siempre se logra inducción de la remisión después de la recidiva; sin embargo, un gran porcentaje de pacientes al final quedan con algún grado de daño por signos irreversibles de su enfermedad, como serían grados variables de insuficiencia renal, hipoacusia, estenosis traqueal, deformidad nasal en silla de montar y deterioro crónico de la función de senos paranasales. Las personas que terminan por mostrar insuficiencia renal irreversible, pero en quienes se logró remisión ulterior, han sido sometidas a trasplante renal con buenos resultados.
La ciclofosfamida usada por largo tiempo conlleva notables efectos tóxicos, razón por la cual se han creado estrategias para llevar al mínimo la exposición a ella, en tanto se aprovecha su eficacia contra la enfermedad grave. En la actualidad se considera que el tratamiento de la granulomatosis y poliangitis (enfermedad de Wegener) se hace en dos fases: inducción, en que se impone la remisión a la enfermedad activa, a la que sigue la fase de sostén o mantenimiento. La decisión respecto a los productos por utilizar para una y otra de las fases se basa en la gravedad de la enfermedad junto con factores de cada paciente, que incluyen contraindicaciones, antecedentes de recidivas y enfermedades coexistentes.
INDUCCIÓN CON CICLOFOSFAMIDA EN ENFERMEDAD GRAVE En el caso de personas con enfermedad grave, según se ha corroborado repetidas veces, la combinación de ciclofosfamida diariamente con glucocorticoides induce en forma eficaz la remisión y prolonga la sobrevida. En el comienzo del tratamiento por lo común se utiliza la prednisona a razón de 1 mg/kg al día en el primer mes, seguida de una etapa de disminución gradual en días alternos o una posología diaria con interrupción después de 6 a 9 meses. La ciclofosfamida se administra en dosis de 2 mg/kg al día por vía oral, pero es eliminada por los riñones, razón por la cual hay que pensar en disminuir su dosis en personas con insuficiencia renal. Algunas publicaciones han indicado buenos resultados terapéuticos y efectos tóxicos menos frecuentes y graves con el uso de ciclofosfamida por vía IV. En una investigación reciente con asignación al azar, se hizo la comparación de la administración IV de 15 mg/kg de ciclofosfamida en tres venoclisis con intervalos de 2 semanas para seguir con 3 semanas y 2 mg/kg/día del mismo fármaco durante 3 meses, seguida de 1.5 mg/kg/día. A pesar que se observó que la ciclofosfamida por vía IV generaba una cifra de remisión similar con una dosis acumulativa menor del fármaco y menor aparición de leucopenia, el uso de la fase de consolidación y una frecuencia insuficiente de vigilancia con biometrías hemáticas pudieron tener influencia negativa en los resultados en quienes recibieron la ciclofosfamida diariamente. Como aspecto por destacar en este estudio, se observó recidiva en 19% de personas que recibieron ciclofosfamida por vía IV, en comparación con 9% quienes la recibieron diariamente. Los autores se inclinan todavía por el esquema de ciclofosfamida diaria ingerida y utilización de las biometrías hemáticas como método de vigilancia cada 1 a 2 semanas (como expusimos en párrafos anteriores) y limitar la duración de la exposición de inducción a 3 a 6 meses.
En individuos que en forma inminente muestran enfermedad letal como glomerulonefritis de evolución rápida y cifras de creatinina mayores de 4.0 mg/100 mL o hemorragia pulmonar que obliga a ventilación mecánica, el tratamiento más indicado para inducir la remisión es un régimen diario de ciclofosfamida y glucocorticoides. Se observó que la plasmaféresis complementaria mejoraba todavía más la recuperación renal, en un estudio de pacientes de glomerulonefritis de evolución rápida que tuvieron una cifra de creatinina mayor de 5.8 mg/100 mL.
CONSERVACIÓN DE LA REMISIÓN DESPUÉS DEL USO DE CICLOFOSFAMIDA Después de los 3 a 6 meses que dura la fase de inducción terapéutica, habrá que interrumpir el uso de ciclofosfamida y cambiar a otro fármaco para conservar la remisión. Los productos con los que se ha tenido la mayor experiencia, según algunas publicaciones médicas, son metotrexato y azatioprina. El primer fármaco se administra por vía oral o subcutánea y se comienza su uso con una dosis de 0.3 mg/kg en una sola dosis semanal que no rebase los 15 mg/semana. Si el tratamiento es tolerado satisfactoriamente después de 1 a 2 semanas se aumentará la dosis en incrementos de 2.5 mg semanales, hasta llegar a 20 a 25 mg/semana y se conservará en ese nivel. También ha resultado eficaz el uso de 2 mg/kg de azatioprina al día para conservar la remisión después de inducción con ciclofosfamida diariamente. En una investigación con asignación al azar en que se compararon el metotrexato y la azatioprina para conservar la remisión se obtuvieron cifras similares de efectos tóxicos y recidivas. Por tal razón, la selección del fármaco suele basarse en el perfil de toxicidad porque es imposible administrar el metotrexato a personas con insuficiencia renal o personas con hepatopatía crónica y también con otros factores de paciente individual. En personas que no pueden recibir metotrexato ni azatioprina o se ha mostrado recidiva a pesar de recibir uno y otro fármacos, con mofetilo de micofenolato a razón de 1 000 mg 2 veces al día se puede lograr la remisión después de la fase de inducción con ciclofosfamida.
No hay certeza de la duración óptima de la fase de sostén o mantenimiento. En caso de no haber efectos tóxicos, las medidas de sostén por lo común se utilizan durante un mínimo de 2 años después de la remisión y después de esa fecha se considerará disminuir las dosis en un lapso de 6 a 12 meses hasta interrumpir su uso. Las personas con notable daño de órganos o el antecedente de recidivas pueden beneficiarse de la continuación de fármacos de sostén por largo tiempo.
INDUCCIÓN CON RITUXIMAB EN ENFERMEDAD GRAVE El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra CD20 que aparece en linfocitos B normales y malignos; la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó su utilización en la granulomatosis con poliangitis microscópica. En dos estudios clínicos con asignación al azar que incorporaron a pacientes con positividad de ANCA y granulomatosis y poliangitis activa grave (enfermedad de Wegener) o poliangitis microscópica, se observó que la administración de 375 mg/m2 de rituximab una vez por semana durante 4 semanas en combinación con glucocorticoides, tuvo la misma eficacia que ciclofosfamida y glucocorticoides para inducir la remisión de la enfermedad. En la investigación, que también incorporó a pacientes con enfermedad recidivante, se observó que el rituximab era estadísticamente superior que la ciclofosfamida.
A pesar de los datos que apoyan la eficacia del rituximab para inducción de la remisión en la granulomatosis activa grave con poliangitis (Wegener) o en la poliangitis microscópica, persisten diversas dudas constantes en cuanto a dicho anticuerpo monoclonal que es necesario considerar cuando se compara su uso y se valora en el paciente individual. No se ha definido la estrategia óptima para conservar la remisión después de la administración de rituximab y tampoco se sabe si debe incluir los fármacos habituales, como metotrexato o azatioprina en lugar de un nuevo tratamiento programado con rituximab. Además, en la actualidad no se cuenta con datos de seguridad (inocuidad) a largo plazo del rituximab en el síndrome de Wegener o en la poliangitis microscópica.
A pesar de que el rituximab no ocasiona los efectos tóxicos en vejiga o infecundidad (como podría ocurrir con la ciclofosfamida), en ambas investigaciones con asignación al azar, la cifra de reacciones adversas fue similar en los componentes de rituximab y ciclofosfamida. Entre las reacciones graves con el rituximab están las que surgen con la venoclisis, reacciones mucocutáneas graves y casos graves de leucoencefalopatía multifocal progresiva. El rituximab reactiva la hepatitis B y por esa razón en todos los pacientes se emprenderán estudios de detección sistemática de tal infección, antes de administrar el fármaco en cuestión.
OTROS TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS Con el etanercept, una proteína de fusión dimérica que contiene el receptor de TNF de 75 kDa ligado a IgG1 humano, no se observó conservación de la remisión cuando se utilizó como complemento de los fármacos corrientes y es mejor no utilizarlo en el tratamiento de la granulomatosis y la poliangitis (Wegener).
INDUCCIÓN CON METOTREXATO EN ENFERMEDAD NO INTENSA En sujetos escogidos cuya enfermedad no impone una amenaza inmediata para la vida, cabe considerar el uso de metotrexato junto con glucocorticoides en las dosis descritas en párrafos anteriores, como una alternativa para la fase de inducción, que después se continuará con la de sostén o mantenimiento.
TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL Algunas pubicaciones han indicado que TMP-SMX puede ser beneficioso en el tratamiento de la granulomatosis con poliangitis (Wegener) aislada y circunscrita a tejidos sinonasales, pero no debe utilizarse solo para tratar la granulomatosis activa con poliangitis (Wegener) fuera de las vías respiratorias altas, como ocurre en pacientes de nefropatía o neumopatía. En un estudio que exploró el efecto de TMP-SMX en la recidiva, se demostró disminución de este último sólo en la enfermedad de vías respiratorias altas y no se detectaron diferencias en la recidiva de grandes órganos.
TRATAMIENTO CON ESPECIFICIDAD DE ÓRGANOS No todas las manifestaciones de granulomatosis con poliangitis (Wegener) necesitan de productos inmunodepresores o que respondan a ellos. Al tratar la enfermedad fuera de órganos mayores como la circunscrita en los senos paranasales, articulaciones o piel, hay que comparar con gran cautela los riesgos del tratamiento, con sus beneficios. La administración de ciclofosfamida rara vez está justificada (si es que lo está) para tratar afectación aislada de senos paranasales en la granulomatosis con poliangitis (Wegener). Los pacientes con la entidad en que no hay afectación de órganos mayores pueden ser tratados eficazmente sin productos inmunodepresores, pero deben ser vigilados minuciosamente en cuanto a la aparición de la actividad de la enfermedad que afecta los pulmones, los riñones y otros órganos mayores. La estenosis subglótica o la endobronquial son ejemplos de manifestaciones patológicas que no reaccionan típicamente al tratamiento inmunodepresor sistémico.