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Manifestaciones clínicas
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La MEN tipo 1 (MEN 1), conocida también como síndrome de Wermer, se caracteriza por la tríada de tumores que atacan las paratiroides, los islotes de Langerhans y la adenohipófisis. Además, en algunos pacientes con MEN 1 se desarrollan neoplasias corticosuprarrenales, carcinoides en el intestino anterior, meningiomas, angiomas faciales, colagenomas y lipomas. Las combinaciones de las glándulas afectadas y sus signos patológicos (p. ej., adenomas hiperplásicos de las glándulas paratiroides) pueden diferir en miembros de la misma familia e incluso entre gemelos idénticos. Además, 8 a 14% de los pacientes con MEN 1 presentan una forma no familiar (esporádica); estudios de genética molecular han confirmado la presencia de mutaciones de novo del gen MEN 1 aproximadamente en 10% de los sujetos con MEN 1. La prevalencia de MEN 1 es cercana a 0.25% de la que se conoce con base en estudios de necropsia escogidos al azar, pero es de 1 a 18% en individuos con hiperparatiroidismo primario, 16 a 38% en pacientes con tumores de islotes de Langerhans y <3% en personas con tumores hipofisarios. El trastorno afecta a cualquier grupo de edad con límites notificados de 5 a 81 años y las manifestaciones clínicas y bioquímicas surgen en la mayor parte de los pacientes en el quinto decenio de la vida. Las manifestaciones clínicas de MEN 1 dependen del sitio de los tumores y de sus productos hormonales. En caso de no hacer el tratamiento, los tumores endocrinos originan mortalidad más precoz en pacientes con MEN 1, con una probabilidad de 50% de morir a los 50 años. La muerte suele originarse por una neoplasia maligna, a menudo un tumor neuroendocrino pancreático (NET, pancreatic neuroendocrine tumor) o un carcinoide de intestino anterior. Además, los resultados del tratamiento en personas con tumores que forman parte de MEN 1 no son tan satisfactorios como los obtenidos en individuos con neoplasias que no corresponden a MEN 1; ello se debe a que los tumores propios de dicha entidad con excepción de NET hipofisarios, suelen ser múltiples y con ello dificultan en grado sumo la obtención de una cura quirúrgica lograda. Las metástasis ocultas son más prevalentes en MEN 1 y los tumores pueden ser de mayor tamaño, más lesivos y resistentes al tratamiento.
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Tumores paratiroideos
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(Véase también el cap. 424) El hiperparatiroidismo primario afecta alrededor de 90% de los pacientes y es el signo más común de MEN 1. Las personas pueden mostrar hipercalcemia asintomática o síntomas imprecisos que surgen con esta última (p. ej., poliuria, polidipsia, estreñimiento, malestar general o dispepsia). También surgen en ocasiones nefrolitiasis y osteítis fibrosa quística (con menor frecuencia). En los estudios bioquímicos se identifica hipercalcemia, por lo común acompañada de incremento de las concentraciones circulantes de hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone) (cuadro 408-3). La hipercalcemia por lo común es poco intensa y rara vez es intensa o se presenta cáncer paratiroideo. Entre las diferencias adicionales en el hiperparatiroidismo primario en personas con MEN 1, a diferencia de las que no tienen dicho tipo de neoplasia, están edad más temprana de comienzo (20 a 25 años, en comparación con 55 años) y una proporción igual varones/mujeres (1:1 en comparación con 1:3). Brindan escasos beneficios los estudios de imágenes en el preoperatorio, como la ecografía del cuello con gammagrafía paratiroidea con 99mTc-sestamibi, porque las glándulas paratiroideas pueden estar afectadas y se necesita la exploración quirúrgica del cuello, independientemente de estudios de localización preoperatoria.
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TRATAMIENTO: TUMORES PARATIROIDEOS
El tratamiento definitivo es la extirpación quirúrgica de las glándulas paratiroideas con hiperactividad anómala en personas con MEN 1. No obstante, no hay consenso en cuanto a realizar paratiroidectomía subtotal (p. ej., extirpar 3.5 partes de la glándula), o total, con autotrasplante del tejido paratiroideo en el antebrazo o sin esta variante, o si se realiza la cirugía en etapa temprana o tardía. No se recomienda la paratiroidectomía con penetración mínima, porque en el caso de adenomas o hiperplasia múltiples hay afectación de las cuatro glándulas paratiroideas. Es importante tomar en consideración la experiencia quirúrgica, ante la gran variación del cuadro histopatológico de MEN 1. Se han utilizado productos calcimiméticos (como cinacalcet) que actúan a través del receptor que percibe calcio para tratar el hiperparatiroidismo primario en algunos pacientes si no se obtienen resultados satisfactorios con la cirugía, o está contraindicada.
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(Véase también el cap. 113) La incidencia de tumores de células de islotes de Langerhans que son neuroendocrinos (NET) en personas con MEN 1 varía de 30 a 80% en series diferentes. Muchas de tales neoplasias (cuadro 408-1) generan cantidades excesivas de hormonas (como gastrina, insulina, glucagón, péptido intestinal vasoactivo [VIP, vasoactive intestinal polipeptide]) y ocasionan síndromes clínicos peculiares, aunque algunos no son funcionales ni secretores. Los tumores de islotes de Langerhans mencionados se presentan en edad más temprana en sujetos con MEN 1, que en pacientes sin este tipo de neoplasias.
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Los tumores secretores de gastrina (gastrinomas) se acompañan de una extraordinaria producción de ácido estomacal y úlceras pépticas repetitivas, combinación conocida como síndrome de Zollinger-Ellison. Los gastrinomas se desarrollan más a menudo en sujetos con MEN 1 que tienen más de 30 años de vida. Factores que contribuyen importantemente a la elevada mortalidad son úlceras pépticas graves recidivantes que pueden ocasionar perforaciones y caquexia. Las personas con el síndrome de Zollinger-Ellison también pueden presentar diarrea y estatorrea. El diagnóstico se confirma al demostrar mayor concentración de gastrina sérica en el ayuno, acompañada de una mayor secreción basal de ácido estomacal (cuadro 408-3). Sin embargo, el diagnóstico del síndrome de Zollinger-Ellison puede ser difícil en pacientes hipercalcémicos con MEN 1 porque el exceso de calcio también puede ocasionar hipergastrinemia. Estudios útiles para localizar el tumor antes de la intervención quirúrgica incluyen ecografía, ecografía endoscópica, CT, MRI nuclear, angiografía abdominal selectiva, muestreo de sangre venosa y gammagramas con receptor de somatostatina. Los gastrinomas comprenden más de 50% de todos los tumores neuroendocrinos de páncreas en sujetos con MEN 1; al final se confirmará que cerca de 20% de los pacientes de gastrinomas tiene MEN 1. Los gastrinomas que también pueden presentarse en la mucosa duodenal, constituyen la causa principal de complicaciones y muerte en sujetos con MEN 1, y casi todos los gastrinomas que se desarrollan en dicho síndrome son cancerosos y envían metástasis antes de que se confirme el diagnóstico.
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TRATAMIENTO: GASTRINOMA
El tratamiento médico de personas con MEN 1 y síndrome de Zollinger-Ellison se orienta a disminuir la producción basal de ácido estomacal a <10 mmol/L. Los inhibidores de H+-K+-adenosina trifosfatasa (ATPasa) de células parietales (como el omeprazol o el lansoprazol) disminuyen la producción de ácido y son los medicamentos más indicados contra los gastrinomas. Algunas personas necesitan más fármacos como serían la cimetidina o la ranitidina, antagonistas del receptor H2 histamínico. No hay certidumbre en cuanto a la utilidad de la cirugía en el tratamiento de los gastrinomas en personas con MEN 1. Con ello se intenta disminuir el riesgo de metástasis a distancia y prolongar la supervivencia. En el caso de un gastrinoma no metastásico situado en el páncreas, suele ser eficaz la extirpación quirúrgica. Sin embargo, el riesgo de que haya surgido metástasis en el hígado aumenta con el tamaño del tumor, de modo que 25 a 40% de pacientes con NET pancreático >4 cm termina por presentar metástasis en el hígado, y 50 a 70% de pacientes con tumores de 2 a 3 cm de diámetro tiene metástasis en ganglios linfáticos. La supervivencia en individuos con MEN 1 y gastrinomas <2.5 cm de diámetro es de 100% a los 15 años, pero es de 52% en ese mismo lapso en caso de haber metástasis. La presencia de metástasis en ganglios linfáticos al parecer no afecta de manera adversa la supervivencia. Se ha recomendado la cirugía contra gastrinomas que tienen >2 a 2.5 cm de diámetro, porque en tales pacientes la supervivencia vinculada con la enfermedad mejora después de la cirugía. Además, se han tratado con buenos resultados posquirúrgicos los gastrinomas duodenales que se presentan más a menudo en personas con MEN 1. Sin embargo, en muchos sujetos con dicha neoplasia los gastrinomas son múltiples o extrapancreáticos, y con excepción de los gastrinomas duodenales, rara vez se obtienen buenos resultados con la cirugía. Por ejemplo, los resultados de la investigación indicaron que solamente en promedio 15% de los pacientes con MEN 1, no tuvieron enfermedad inmediatamente después de la intervención quirúrgica, y a los cinco años, tal cifra había disminuido alrededor de 5%; los resultados respectivos en individuos sin MEN 1 fueron mejores y se situaron entre 45 y 40%. Ante los datos mencionados, muchos especialistas recomiendan medidas no quirúrgicas en el caso de gastrinomas en MEN 1, salvo, como se indicó en párrafos anteriores, en el caso de lesiones de menor tamaño y aisladas. El tratamiento de gastrinomas diseminados es difícil. Se han obtenido buenos resultados en algunos pacientes con métodos como quimioterapia con estreptozotocina y 5-fluorouracilo, hormonoterapia con octreótido o lanreótido que son análogos somatostatínicos humanos; embolización de arteria hepática, administración de interferón de leucocitos humanos y eliminación de todo el tumor extirpable.
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Los tumores secretores de insulina de células de islotes β comprenden 10 a 30% de todas las neoplasias pancreáticas en personas con MEN 1. Los individuos con un insulinoma muestran al inicio manifestaciones de hipoglucemia (como debilidad, cefaleas, hiperhidrosis, lipotimias, convulsiones, alteraciones conductuales, incrementos ponderales) que surgen de forma típica después del ayuno o el ejercicio, y mejoran después de la ingestión de glucosa. El método más fiable es el ayuno supervisado durante 72 h. Los estudios bioquímicos indican mayores concentraciones de insulina plasmática como dato relacionado con la hipoglucemia (cuadro 408-3). Para confirmar el diagnóstico son útiles las concentraciones circulantes de péptido C y proinsulina, que también aumentan. También asume importancia la demostración de la ausencia de sulfonilureas en el plasma y en las muestras de orina obtenidas durante el estudio de la hipoglucemia (cuadro 408-3). Los buenos resultados de la cirugía aumentan de manera notable si antes de ella se localiza el trastorno por medio de ecografía endoscópica, CT o angiografía del tronco celiaco. Métodos adicionales de localización pueden incluir la obtención de sangre venosa porta transhepática por vía percutánea en el perioperatorio o el preoperatorio; estimulación endoarterial selectiva con obtención de muestras de sangre venosa porta de hígado y ecografía pancreática transoperatoria directa. Los insulinomas se desarrollan vinculados con gastrinomas en 10% de personas con MEN 1 y los dos tumores pueden surgir en fechas diferentes. Los insulinomas se presentan con mayor frecuencia en individuos con MEN 1 que tienen menos de 40 años y algunos se observan en personas menores de 20 años. A diferencia de lo señalado, en individuos sin MEN 1, los insulinomas por lo común se presentan en personas >40 años de edad. Los insulinomas pueden ser la primera manifestación de MEN 1 en 10% de los pacientes; cerca de 4% de individuos con insulinoma también tendrá MEN 1.
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TRATAMIENTO: INSULINOMA
El tratamiento médico que comprende la ingestión frecuente de raciones de carbohidratos acompañados de diazóxido u octreótido no siempre producen buenos resultados, y el tratamiento óptimo es la cirugía. Las medidas quirúrgicas que van desde la enucleación de un tumor aislado hasta la pancreatectomía distal o parcial, han logrado la curación en muchos enfermos. La quimioterapia puede abarcar estreptozotocina, 5-fluorouracilo y la doxorrubicina. Para tratar las metástasis se ha recurrido a la embolización de la arteria hepática.
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Estos NET pancreáticos secretores de glucagón se observan en <3% de personas con MEN 1. Es posible que no se produzcan las manifestaciones características como erupción cutánea (eritema migratorio necrolítico), pérdida de peso, anemia y estomatitis. A veces se detecta el tumor en una persona sintomática con MEN 1 a la cual se practican estudios de imágenes en páncreas o la detección de la intolerancia a la glucosa e hiperglucagonemia.
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TRATAMIENTO: GLUCAGONOMA
El tratamiento más indicado es la extirpación quirúrgica del glucagonoma, aunque puede ser difícil porque 50 a 80% de los pacientes tiene ya metástasis para la fecha en que se hace el diagnóstico. En algunos enfermos se han obtenido buenos resultados con el tratamiento médico a base de análogos de somatostatina (como octreótido o lanreótido) o quimioterapia con estreptozotocina y 5-fluorouracilo; también para tratar la enfermedad metastásica se ha recurrido a la embolización de arteria hepática.
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Tumores de péptido intestinal vasoactivo (VIP) (VIPomas)
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Se han señalado casos de VIPomas en unos cuantos pacientes con MEN 1, y este síndrome clínico se caracteriza por diarrea líquida, hipopotasemia y aclorhidria, y se le conoce también como síndrome de Verner-Morrison, o de WDHA (diarrea líquida, hipopotasemia y aclorhidria) o el síndrome de VIPoma. El diagnóstico se confirma al descartar el abuso de laxantes y diuréticos, y confirmar que el volumen de heces rebasa los 0.5 a 1.0 L/día durante ayuno, y al corroborar incremento extraordinario de la concentración de VIP en plasma.
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TRATAMIENTO: VIPOMAS
Con el tratamiento quirúrgico de los VIPomas situados predominantemente en la cola del páncreas, se logra la curación. Sin embargo, en individuos con una masa no extirpable pueden ser eficaces los análogos de somatostatina como el octreótido y el lanreótido. También se obtienen beneficios a veces con la estreptozotocina y el 5-fluorouracilo junto con la embolización de arteria hepática para tratar las metástasis.
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Tumores secretores de polipéptido pancreático (PPomas) y NET pancreáticos no funcionales
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Los PPomas se desarrollan en un gran número de personas con MEN 1. No se advierten secuelas patológicas del exceso de la secreción de polipéptido (PP) y se desconoce la importancia clínica de este último. Muchos PPomas pasan inadvertidos o se les clasifica como NET pancreáticos no funcionales, lo cual quizá representa el NET enteropático más frecuente que surge junto con MEN 1 (fig. 408-1). El hecho de no manifestarse el síndrome clínico, ni haber alteraciones bioquímicas específicas puede ocasionar retraso en el diagnóstico de NET pancreáticos no funcionales que conllevan un pronóstico peor que el de otros tumores funcionales, incluidos el insulinoma y el gastrinoma. No se conoce algún método óptimo de detección sistemática ni el intervalo que corresponde a NET pancreáticos no funcionales. En la actualidad el método más sensible de detección de tumores pancreáticos pequeños posiblemente sea la ecografía endoscópica, pero el gammagrama con receptores somatostatínicos es la técnica más fiable para identificar enfermedad metastásica (cuadro 408-3).
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TRATAMIENTO: PPOMAS Y NET PANCREÁTICOS NO FUNCIONALES
Subsisten las polémicas en cuanto al tratamiento de NET pancreáticos no funcionales. Una recomendación sería emprender la cirugía independientemente del tamaño del tumor, una vez completada la valoración bioquímica. Como otra posibilidad, otros expertos recomiendan operar con base en el tamaño del tumor, y para ello utilizan cifras >1 cm o >3 cm, en diferentes centros. Con la cirugía pancreaticoduodenal se obtienen buenos resultados para extirpar los tumores en 80% de los pacientes, pero más de 40% de ellos termina por mostrar complicaciones que incluyen diabetes mellitus, esteatorrea frecuente, síndromes de vaciamiento rápido temprano y tardío, y otras alteraciones del tubo digestivo. Sin embargo, cerca de 50 a 60% de los pacientes intervenidos quirúrgicamente vive >5 años. Después de considerar las recomendaciones anteriores es importante pensar en las metástasis ocultas (p. ej., tumores no detectados por estudios de imágenes) que posiblemente se desarrollen en una proporción sustancial de los pacientes para la fecha en que acuden por primera vez al médico. Se ha señalado que los inhibidores de los receptores de tirosina cinasa (TKR, tyrosine kinase receptor), y el blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin) son eficaces para tratar NET pancreáticos y para duplicar el lapso de supervivencia sin evolución de la enfermedad.
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Otros NET pancreáticos
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En algunos señalamientos ocasionales de pacientes con MEN 1 se han señalado NET que secretan hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH, growth hormone-releasing hormone), GHRHomas y se calcula que cerca de 33% de los pacientes con tales neoplasias tiene otros tumores similares a MEN 1. Se pueden diagnosticar los GHRHomas al demostrar mayores concentraciones séricas de hormona de crecimiento y de GHRH. Más de la mitad de los GHRHomas se desarrollan en los pulmones; 30% en el páncreas, y 10% en el intestino delgado. Los somatostatinomas secretan somatostatina, péptido que inhibe la secreción de diversas hormonas, todo lo cual termina en hiperglucemia, colelitiasis, producción menor de ácido estomacal, esteatorrea, diarrea, dolor abdominal, anemia y pérdida de peso. A pesar de que 7% de los NET pancreáticos secretan somatostatina, son comunes las manifestaciones clínicas del síndrome de somatostatinoma en personas con MEN 1.
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(Véase también el cap. 403) Los tumores hipofisarios se observan en 15 a 50% de los pacientes con MEN 1 (cuadro 408-1); se presentan incluso a los cinco años de vida o en el noveno decenio de la existencia. Los adenomas hipofisarios de tipo MEN 1 son más frecuentes en mujeres que en varones, y en grado significativo, son macroadenomas (tienen >1 cm de diámetro). Aún más, en promedio, 33% de los tumores hipofisarios en cuestión tienen características invasoras, como infiltrar con células tumorales el tejido hipofisario yuxtatumoral normal. Sin embargo, no se cuenta con parámetros histológicos específicos para diferenciar entre tumores hipofisarios de tipo MEN 1 y los que no corresponden a ese tipo (no MEN 1). En promedio, 60% de los tumores hipofisarios que forman parte de MEN 1 secretan prolactina; <25% secretan hormona de crecimiento; 5% secretan hormona adrenocorticotrópica (ACTH), y el resto al parecer no es funcional, y algunos secretan subunidades de glucoproteína (cuadro 408-1). Sin embargo, los tumores hipofisarios derivados de pacientes de MEN 1 pueden presentar inmunorreactividad a varias hormonas. En particular se advierte una mayor frecuencia de tumores somatolactotrópicos. Los prolactinomas constituyen la primera manifestación de MEN 1 en cerca de 15% de los pacientes, en tanto que los tumores somatotrópicos se presentan más a menudo en personas mayores de 40 años de edad. Menos de 3% de los pacientes con tumores adenohipofisarios tendrá MEN 1, y sus manifestaciones clínicas son similares a las observadas en pacientes con tumores hipofisarios esporádicos sin MEN 1, y dependen de la hormona secretada y el volumen del tumor hipofisario. De ese modo, los pacientes pueden tener síntomas de hiperprolactinemia (como amenorrea, infecundidad y galactorrea en mujeres o impotencia e infecundidad en varones) o presentar manifestaciones de acromegalia o enfermedad de Cushing. Además, los tumores hipofisarios en fase de agrandamiento pueden comprimir estructuras vecinas como el quiasma óptico o el tejido hipofisario normal, y originar disfunciones de la vista, hipopituitarismo o ambas entidades. En sujetos asintomáticos con MEN 1, por medio de la vigilancia periódica bioquímica de las concentraciones de prolactina sérica y del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1) y la práctica de MRI de la hipófisis, se pueden identificar tempranamente los tumores de dicha glándula (cuadro 408-3). En sujetos con resultados anómalos, por medio de estudios de hipotálamo/hipófisis se definirá la naturaleza de la lesión hipofisaria y sus efectos en la secreción de otras hormonas pituitarias.
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TRATAMIENTO: TUMORES HIPOFISARIOS
El tratamiento de los tumores hipofisarios en personas con MEN 1 consiste en las medidas similares a las utilizadas en individuos sin tales neoplasias e incluyen productos médicos apropiados (p. ej., bromocriptina o cabergolina contra el prolactinoma, u octreótido o lanreótido en el caso de los tumores somatotrópicos), o adenomectomía transesfenoidal selectiva, en caso de ser factible, y se reserva la radioterapia para eliminar el tejido tumoral residual no extirpable. Los tumores hipofisarios en pacientes con MEN 1 pueden ser más activos en su ataque y reaccionar menos a tratamientos médicos o quirúrgicos.
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Las personas con MEN 1 también pueden mostrar tumores carcinoides o corticosuprarrenales, angiofibromas faciales, colagenomas, tumores de tiroides y los lipomatosos.
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(Véase también el cap. 113) Los tumores carcinoides se presentan en más de 3% de los sujetos con MEN 1 (cuadro 408-1) y pueden localizarse en bronquios, tubo digestivo, páncreas o timo. Para la fecha del diagnóstico, casi todos los pacientes están asintomáticos y no muestran signos clínicos del síndrome carcinoide. Como dato importante, no se observa irregularidad hormonal o bioquímica alguna (p. ej., cromogranina A plasmática) indefectiblemente en individuos con tumores carcinoides de timo y bronquios. Por tanto, la identificación sistemática de tales neoplasias depende de estudios radiológicos de imagen. No se ha definido el método óptimo de detección sistemática. La CT y la MRI son sensibles para la detección de tumores tímicos y bronquiales (cuadro 408-3), aunque la repetición de CT plantea dudas en cuanto a la exposición a dosis repetidas de radiación ionizante. La gammagrafía con octreótido también puede identificar algunos carcinoides tímicos y bronquiales, aunque no hay suficientes pruebas para recomendar su uso sistemático. Los carcinoides gástricos, de los cuales los carcinoides similares a células enterocromafínicas gástricas de tipo II (ECL, enterochromaffin-like cells) (ECLomas, enterochromaffin-cells carcinoids) acompañan a MEN 1 y al síndrome de Zollinger-Ellison, se pueden detectar de forma casual en el momento de la endoscopia gástrica, para esclarecer síntomas dispépticos en pacientes con MEN 1. Los tumores en cuestión, que a veces se detectan en >10% de pacientes con MEN 1, por lo regular son múltiples y tienen menos de 1.5 cm de diámetro. Los carcinoides bronquiales en pacientes con MEN 1 afectan predominantemente mujeres (proporción varones/mujeres, 1:4). A diferencia de ello, los carcinoides tímicos en sujetos europeos con MEN 1 afectan predominantemente varones (proporción varones/mujeres 20:1) y los fumadores están expuestos a un mayor riesgo de presentarlos; los carcinomas tímicos en japoneses con MEN 1 tienen una diferenciación sexual menos intensa (proporción varones/mujeres 2:1). La evolución de los carcinoides tímicos en personas con MEN 1 al parecer es particularmente acelerada y conlleva una mediana de supervivencia después del diagnóstico, de 9.5 años, aproximadamente, y 70% de los pacientes fallece como consecuencia directa de la presencia del tumor.
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TRATAMIENTO: TUMORES CARCINOIDES
Si los tumores carcinoides son extirpables, el tratamiento más indicado es su resección quirúrgica. Si no son extirpables en el caso de neoplasias con metástasis a distancia, cabe recurrir al tratamiento con radioterapia o quimioterapéuticos (como cisplatino, etopósido). Además, se ha obtenido mejoría sintomática y regresión en unos pocos tumores, con análogos somatostatínicos, como el octreótido o el lanreótido. Son pocos los conocimientos en cuanto al potencial maligno de ECLomas gástricos de tipo II, pero la administración de análogos somatostatínicos como el octreótido o el lanreótido ha logrado la regresión de tales neoplasias.
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Tumores corticosuprarrenales
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(Véase también el cap. 406) Los tumores corticosuprarrenales asintomáticos se detectan en 20 a 70% de personas con MEN 1, de acuerdo con los métodos radiológicos de detección sistemática utilizados (cuadro 408-1). Casi todos los tumores de esta índole, que incluyen los de la corteza suprarrenal, adenomas, hiperplasia, adenomas múltiples, hiperplasia nodular, quistes y carcinomas, no son funcionales. En consecuencia, <10% de pacientes con agrandamiento de las glándulas suprarrenales tiene hipersecreción hormonal, y los cuadros más comunes son el hiperaldosteronismo primario y el síndrome de Cushing independiente de ACTH. En ocasiones surge hiperandrogenemia con el carcinoma corticosuprarrenal. En contadas ocasiones se identifica un feocromocitoma como parte de MEN 1. Es necesario emprender los estudios bioquímicos (p. ej., medición de concentraciones de renina y aldosterona en plasma; práctica de la prueba de supresión con dosis pequeñas de dexametasona, medición de catecolaminas en orina, metanefrina o ambas sustancias), en pacientes con signos y síntomas que sugieran tumores suprarrenales funcionales o quienes tienen neoplasias >1 cm de diámetro. El carcinoma corticosuprarrenal se desarrolla en cerca de 1% de pacientes con MEN 1, pero tal cifra llega a >10% si los tumores en cuestión tienen más de 1 cm de diámetro.
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TRATAMIENTO: TUMORES CORTICOSUPRARRENALES
No se ha logrado consenso respecto al tratamiento de tumores suprarrenales no funcionales como parte de MEN 1, porque la mayor parte de ellos son benignos. Sin embargo, el riesgo de cáncer aumenta con el tamaño, particularmente en caso de masas que tienen >4 cm de diámetro. Las indicaciones para intervención quirúrgica de los tumores suprarrenales incluyen: tamaño >4 cm de diámetro; características radiológicas atípicas o sospechosas (p. ej., incremento de la unidad Hounsfield en CT sin medio de contraste), y diámetro de 1 a 4 cm; o notable crecimiento mensurable en un lapso de seis meses. El tratamiento de tumores suprarrenales funcionales (p. ej., los que secretan hormonas), es semejante al que se hace en neoplasias que se producen en pacientes que no tienen el síndrome MEN 1.
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En pacientes con MEN 1, se ha señalado el desarrollo de tumores del sistema nervioso central (SNC) que incluyen ependimomas, schwannomas y meningiomas, y estos últimos se presentan en <10% de personas con otras manifestaciones clínicas de MEN 1 (como hiperparatiroidismo primario) durante >15 años. La mayor parte de los meningiomas no ocasionan síntomas, pero 60% tampoco se agrandan. El tratamiento de meningiomas que acompañan a MEN 1 es semejante al que se hace en pacientes sin dicho síndrome.
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Los lipomas subcutáneos se producen en >33% de pacientes con MEN 1 (cuadro 408-1) y suelen ser múltiples. Además en personas con MEN 1 pueden surgir lipomas en planos viscerales, pleural o retroperitoneal. El tratamiento es conservador; sin embargo, si por razones estéticas se les extirpa quirúrgicamente, de manera típica no reaparecen.
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Angiofibromas y colagenomas faciales
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La presencia de angiofibromas faciales múltiples en personas con MEN 1 puede variar >20 a >90% y la coexistencia de colagenomas ser de 0 a 70% (cuadro 408-1). Los signos subcutáneos mencionados permiten a veces el diagnóstico presintomático de MEN 1 en familiares de un sujeto con MEN 1. Por lo común, no se necesita tratar estas lesiones cutáneas.
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Los tumores de dicha glándula que incluyen adenomas, bocios coloides y carcinomas, según señalamientos, se presentan en >25% de pacientes con MEN 1. No obstante, es mayor la prevalencia de tiroidopatías en la población general, y se ha sugerido que pudiera ser casual la coexistencia de anomalías tiroideas en sujetos con MEN 1. El tratamiento de los tumores tiroideos en pacientes con MEN 1 es semejante al que se hace en sujetos sin dicho tipo de síndrome.
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Genética y detección sistemática
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El gen MEN1 está situado en el cromosoma 11q13 y está compuesto de 10 exones que codifican la menina, proteína de 610 aminoácidos que regula la transcripción, la estabilidad del genoma, la división celular y la proliferación. La fisiopatología del síndrome MEN 1 cumple con la hipótesis de Knudson de doble inactivación en que la menina desempeña una función oncosupresora. Haber heredado una mutación de MEN1 en la línea germinativa predispone a la persona al desarrollo de un tumor que surge después de una mutación somática que pudiera ser una mutación puntual o más a menudo una deleción, con lo cual se pierde la heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity) en el DNA tumoral. Las mutaciones germinativas del gen MEN1 están dispersas durante toda la región codificadora 1 830 bp y sitios de empalme, y no hay una correlación manifiesta entre el sitio de las mutaciones del gen mencionado y las manifestaciones clínicas del trastorno, a diferencia de lo que ocurre con la situación de pacientes con MEN 2 (cuadro 408-1). Más de 10% de las mutaciones de líneas germinativas de MEN1 surgen de novo y pueden ser transmitidas a nuevas generaciones. Algunas familias con las mutaciones en MEN 1 terminan por mostrar tumores paratiroideos como única endocrinopatía y se conoce al cuadro como hiperparatiroidismo aislado familiar no sindromático (FIHP, familial isolated hyperparathyroidism). Sin embargo, 5 a 25% de los sujetos con MEN 1 no posee mutaciones ni deleciones de línea germinativa del gen MEN1. Los pacientes con tumores que forman parte del síndrome MEN 1, pero sin mutaciones del gen MEN1, pueden representar fenocopias o tienen mutaciones de distintos genes. Otros genes que comparten características similares a MEN 1 comprenden: CDC73, que codifica la parafibromina, cuyas mutaciones originan el síndrome de hiperparatiroidismo/tumor mandibular; el gen del receptor sensible al calcio (CaSR, calcium-sensing receptor gene), cuyas mutaciones originan la hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar (FBHH, familial benign hypocalciuric hypercalcemia), y el gen de la proteína de interacción con el receptor de carbohidratos arilo (AIP, aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene), oncosupresor, situado en el cromosoma 11q13, cuyas mutaciones acompañan a los adenomas hipofisarios aislados familiares (FIPA, familial isolated pituitary adenoma). Es recomendable la práctica de métodos genéticos de estudio para saber el estado de la mutación del MEN1 en miembros sintomáticos de la familia, dentro de los cuales está una persona con MEN 1 y también de todos los casos iniciales (p. ej., pacientes con dos o más tumores endocrinos). Si no se identifica una mutación en el gen MEN1 en el caso inicial con dos o más tumores endocrinos, habrá que considerar la práctica de estudios clínicos o genéticos en busca de otros trastornos, como el síndrome de hiperparatiroidismo/tumor mandibular, FBHH, FIPA, MEN 2 o MEN 4, porque los pacientes en cuestión pueden representar fenocopias de MEN 1.
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Las guías actuales recomiendan emprender el análisis de mutaciones del gen MEN1 en: 1) en el caso índice que tenga dos o más tumores endocrinos como parte de MEN 1 (como tumores paratiroideos, pancreáticos e hipofisarios); 2) parientes asintomáticos de primer grado, de un portador identificado con mutación de MEN1, y 3) familiares de primer grado de un portador de una mutación en MEN1 con síntomas, signos o datos bioquímicos radiológicos de uno o más tumores que son parte de MEN 1. Además, hay que pensar en la práctica del análisis en busca de mutaciones de MEN1 en individuos en quienes se sospecha MEN 1 o constituye un cuadro atípico; tal situación incluiría personas con adenomas paratiroideos antes de los 30 años de edad o enfermedad paratiroidea multiglandular; sujetos con gastrinoma o múltiples NET pancreáticos y de cualquier edad o individuos que han tenido dos o más tumores que forman parte de MEN 1, pero que no constituyen una parte de la tríada clásica de tumores paratiroideos, de islotes de Langerhans y adenohipófisis (p. ej., un tumor paratiroideo y además un tumor suprarrenal). Se necesitarán métodos de detección sistemática de tipo bioquímico y radiológico (cuadro 408-3) en miembros de la familia, que incluyan personas asintomáticas en quienes se identificó la presencia de una mutación de MEN1. A diferencia de ellos, familiares que no poseen la mutación de dicho gen están expuestos al riesgo de presentar tumores endocrinos que son parte de MEN 1, situación similar a la de la población general; por lo expuesto, los parientes sin mutación de MEN1 no necesitan la repetición de los métodos de detección sistemática.
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Se emprenderá el análisis en busca de mutaciones en sujetos asintomáticos, en la primera oportunidad que se presente y de ser posible, en el primer decenio de la vida, porque se sabe de algunos tumores que surgieron en niños a los cinco años de edad. Habrá que emprender estudios bioquímicos y radiológicos apropiados (cuadro 408-3) destinados a detectar el desarrollo y evolución de tumores. Los portadores de genes mutantes deben someterse a estudios de detección bioquímica sistemática cuando menos una vez al año, y también a estudios de imagen iniciales de hipófisis y abdomen (como MRI o CT), y a partir de esa fecha se repetirán a intervalos de uno a tres años (cuadro 408-3). Las sesiones de detección sistemática deben comenzar después de los cinco años de vida y continuar de forma permanente, porque la enfermedad puede presentarse incluso en el octavo decenio de la vida. Los antecedentes de detección y la exploración física permiten identificar signos y síntomas de hipercalcemia, nefrolitiasis, ulceropatía péptica, neuroglucopenia, hipopituitarismo, galactorrea y amenorrea en las mujeres, acromegalia, enfermedad de Cushing y pérdida campimétrica, así como la presencia de lipomas subcutáneos, angiofibromas y colagenomas. La detección bioquímica también incluirá mediciones de calcio en suero, PTH, hormonas gastrointestinales (como gastrina, insulina con medición de glucemia en el ayuno, glucagón, VIP, PP), cromogranina A, prolactina e IGF-I en todos los individuos. Se emprenderán métodos para valorar la función endocrina más específicos en personas que han tenido signos o síntomas que sugieren un síndrome clínico específico. Asume enorme importancia la detección bioquímica sistemática en busca de tumores de MEN 1 en miembros asintomáticos de familias con MEN 1, para disminuir la morbilidad y la mortalidad por los tumores relacionados.