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SECRECIÓN HIPOTALÁMICA E HIPOFISARIA
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Las neuronas que producen GnRH se desarrollan a partir de células epiteliales localizadas fuera del sistema nervioso central y migran, al inicio a lo largo de las neuronas olfatorias, hasta el hipotálamo medial basal. Los estudios en pacientes con deficiencia de GnRH que no experimentan desarrollo puberal han proporcionado ideas sobre los genes que controlan la ontogenia y la función de las neuronas que producen GnRH (fig. 412-4). Los genes KAL1, FGF8/FGFR1, PROK2/PROKR2, NSMF y CDH7, entre otros (cap. 411), se han implicado en la migración de las neuronas productoras de GnRH hacia el hipotálamo. Cerca de 7 000 de estas células, dispersas en el hipotálamo medial basal, establecen contactos con capilares del sistema portal hipofisario en la eminencia media. La GnRH se secreta en pulsos discontinuos en este sistema vascular para estimular la síntesis y la secreción de LH y FSH por parte de los gonadotropos hipofisarios, que conforman cerca de 10% de las células de la hipófisis (cap. 401e). Las conexiones funcionales entre las neuronas productoras de GnRH y el sistema portal se establecen en el final del tercer trimestre, lo que coincide con la producción de gonadotropinas hipofisarias. En consecuencia, como ocurre en los ovarios, los componentes hipotalámicos e hipofisarios del aparato reproductor están presentes antes del nacimiento. Sin embargo, los niveles altos de estradiol y progesterona producidos por la placenta suprimen la estimulación hipotalámica/hipofisaria de la secreción hormonal ovárica en el feto.
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Después del nacimiento y de la pérdida de los esteroides derivados de la placenta, los niveles de gonadotropinas aumentan. Las concentraciones de FSH son mucho mayores en las niñas que en los niños. Este aumento de FSH activa a los ovarios (un hallazgo evidente en la ecografía) e incrementa los niveles de inhibina B y estradiol. Algunos estudios que han identificado mutaciones en el gen TAC3, que codifica la neurocinina B, y en el gen de su receptor TACR3 en pacientes con deficiencia de GnRH, indican que dichas secuencias participan en el control de la secreción de GnRH y que pueden ser muy importantes en esta etapa temprana del desarrollo. Entre los 12 y los 20 meses de edad, el eje reproductor se suprime de nuevo y persiste un periodo de quiescencia relativa hasta la pubertad (fig. 412-5). Cuando ésta inicia, la secreción pulsátil de GnRH induce la producción de gonadotropinas en la hipófisis. Al inicio de la pubertad, la secreción de FSH y LH es evidente sólo durante el sueño, pero a medida que la pubertad progresa hay secreción pulsátil de gonadotropinas durante el día y la noche.
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Aun no se conocen por completo los mecanismos encargados de la quiescencia durante la niñez y la reactivación puberal del eje reproductor. Las neuronas productoras de GnRH localizadas en el hipotálamo responden a factores tanto inhibidores como estimulantes. Desde hace mucho tiempo se ha implicado el incremento de la sensibilidad a la influencia inhibidora de los esteroides gonadales en la inhibición de la secreción de GnRH durante la niñez, pero no se ha establecido de manera definitiva en el ser humano. Hay señales metabólicas, como la leptina derivada de los adipocitos, que desempeñan una tarea permisiva en la función reproductora (cap. 415e). Estudios de pacientes con deficiencia aislada de GnRH revelan que mutaciones en el gen del receptor 54 acoplado a la proteína G (GPR54, G protein-coupled receptor 54) (ahora conocido como KISS1R) impiden el inicio de la pubertad. El ligando de este receptor, la metastina, proviene del péptido progenitor kisspeptina 1 (KISS1) y es un potente estimulador de la liberación de GnRH. Se ha sugerido la participación potencial de la kisspeptina en el inicio de la pubertad por la sobrerregulación de los transcritos de los genes KISS1 y KISS1R en el hipotálamo durante la pubertad. Los genes TAC3 y Dyn (dinorfina), que parecen tener una función inhibidora en vez de estimuladora sobre el control de la GnRH, se coexpresan con el gen KISS1 en las neuronas KNDy que se proyectan hacia las neuronas productoras de GnRH. Este sistema está muy relacionado con la regulación por retroalimentación negativa que ejercen los estrógenos sobre la secreción de GnRH.
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Las células productoras de esteroides ováricos no almacenan hormonas, pero las producen en respuesta a la FSH y a la LH durante el ciclo menstrual normal. La secuencia de pasos y las enzimas que intervienen en la síntesis de hormonas esteroideas son similares en los ovarios, las glándulas suprarrenales y los testículos. Sin embargo, las enzimas indispensables para catalizar reacciones específicas están compartimentadas y pueden no ser abundantes o ni siquiera estar presentes en todos los tipos celulares. En el interior del folículo ovárico en desarrollo, la síntesis de estrógenos a partir de colesterol exige la integración estrecha entre las células de la teca y las de la granulosa, lo que a veces se denomina modelo de dos células para la esteroidogénesis (fig. 412-6). Los receptores de la FSH están sólo en las células de la granulosa, en tanto que los de la LH se restringen a las células de la teca hasta las etapas tardías del desarrollo folicular, cuando también se encuentran en las células de la granulosa. Las células de la teca que rodean al folículo están muy vascularizadas y utilizan el colesterol, derivado en primera instancia de lipoproteínas circulantes, como materia prima para la síntesis de androstenediona y testosterona bajo el control de la LH. Dichos andrógenos se transfieren a través de la lámina basal hacia las células de la granulosa, las cuales no reciben aporte sanguíneo directo. Las células murales de la granulosa contienen mucha aromatasa y, bajo el control de la FSH, producen estradiol, el esteroide primario que se secreta de los ovarios en fase folicular y el estrógeno más potente. La androstenediona y, en menor grado, la testosterona producidas por las células de la teca también se vierten en la sangre periférica, donde pueden convertirse en dihidrotestosterona en la piel y en estrógenos en el tejido adiposo. Las células intersticiales hiliares de los ovarios tienen funciones similares a las de las células de Leydig y también son capaces de secretar andrógenos. Aunque las células de estroma proliferan en respuesta a dichas hormonas (como ocurre en el síndrome de ovarios poliquísticos [PCOS, polycystic ovarian syndrome]), no secretan andrógenos.
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El desarrollo de una profusa red capilar después de la rotura del folículo durante la ovulación permite que grandes moléculas, como las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins), lleguen a la granulosa luteinizada y a las células luteínicas de la teca. Como ocurre en el folículo, los dos tipos celulares son necesarios para la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo. Las grandes células luteinizadas de la granulosa son la principal fuente de progesterona, en tanto que las células luteínicas de la teca, que son más pequeñas, producen 17-hidroxiprogesterona, un sustrato para la aromatización a estradiol por parte de las células de la granulosa luteinizadas. La LH es fundamental para la estructuración y el funcionamiento normales del cuerpo lúteo. Puesto que la LH y la gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin) se unen a un receptor común, la acción de la LH sobre el soporte del cuerpo lúteo puede sustituirse con hCG en las primeras 10 semanas después de la concepción. La hCG se utiliza de manera regular para mantener la fase lútea en el tratamiento de la esterilidad.
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Acciones de las hormonas esteroideas
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Tanto los estrógenos como la progesterona tienen funciones esenciales en la expresión de las características sexuales secundarias femeninas (cap. 400e). Los estrógenos facilitan la formación del sistema de conductos de las mamas, en tanto que la progesterona se encarga del desarrollo glandular. En el aparato reproductor, los estrógenos crean un ambiente receptivo para la fecundación y sustentan el embarazo y el parto mediante cambios cuidadosamente coordinados en el endometrio, engrosamiento de la mucosa vaginal, adelgazamiento del moco cervicouterino, así como crecimiento y contracciones del útero. La progesterona induce secreción en el endometrio cebado con estrógenos, incrementa la viscosidad del moco cervicouterino e inhibe las contracciones uterinas. Estos dos esteroides gonadales tienen funciones determinantes en los controles de retroalimentación tanto positiva como negativa de la secreción de gonadotropinas. La progesterona también incrementa la temperatura basal del cuerpo y, por tanto, se ha utilizado clínicamente como marcador de la ovulación.
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La vasta mayoría de los estrógenos y los andrógenos circulantes se transporta en la sangre unida a proteínas transportadoras, las cuales restringen su difusión libre al interior de las células y prolongan su eliminación, por lo que sirven como reservorio. Las proteínas de unión con alta afinidad son la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG, sex hormone-binding protein), que se une a los andrógenos con una afinidad un tanto mayor que los estrógenos, y la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, corticosteroid-binding globulin), la cual también se adhiere a la progesterona. El efecto de la insulina, los andrógenos y los estrógenos sobre la modulación de los niveles de proteínas de unión, contribuye al aumento de los niveles de testosterona biodisponible en el PCOS y al aumento de las concentraciones de estrógenos y progesterona circulantes durante el embarazo.
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Los estrógenos actúan en primera instancia al unirse a los receptores nucleares (los receptores de estrógenos [ER, estrogen receptors] α y los β). Los coactivadores y los correpresores de la transcripción modulan la acción de los ER (cap. 400e). Los dos subtipos de ER están presentes en el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el aparato reproductor femenino. Aunque los ER tanto α como β exhiben cierta redundancia funcional, también tienen un nivel alto de especificidad, en particular en la expresión dentro de los tipos celulares. Por ejemplo, los ERα actúan en las células de la teca, en tanto que los ERβ son fundamentales para la función de las células de la granulosa. Asimismo, hay pruebas de señalización que inicia en la membrana mediada por estrógenos. La progesterona tiene mecanismos similares, con evidencias de señalización rápida en la membrana y de regulación transcripcional a través de las isoformas proteínicas A y B de los receptores de progesterona (PR, progesterone receptors).
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La inhibina se aisló en un inicio de líquidos gonadales, con base en su capacidad para inhibir de manera selectiva la secreción de FSH procedente de las células de la hipófisis. La inhibina es un heterodímero formado por una subunidad α y una subunidad βA (inhibina A) o βB (inhibina B), las cuales se secretan en los ovarios. La activina es un homodímero de subunidades de inhibina β que tiene la capacidad de estimular la síntesis y la secreción de FSH. Las inhibinas y las activinas son integrantes de la superfamilia del factor de crecimiento transformador β (TGF-β, transforming growth factor β), un grupo de factores de crecimiento y diferenciación. Durante la purificación de la inhibina se descubrió la foliestatina, una proteína monomérica no relacionada que inhibe la secreción de FSH. En el interior de la hipófisis, la foliestatina inhibe de manera indirecta la secreción de FSH al unirse a la activina y neutralizarla.
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La inhibina B se secreta en las células de la granulosa de folículos antrales pequeños, en tanto que la inhibina A está presente en las células de la granulosa y en las de la teca, y la secretan los folículos dominantes. La inhibina A también se encuentra en células de la granulosa luteinizadas y es un producto de secreción muy importante del cuerpo lúteo. La inhibina B se secreta de manera constitutiva en las células de la granulosa y sus niveles aumentan en el suero junto con la inclusión de folículos secundarios en el acervo de folículos en crecimiento activo bajo el control de la FSH. La inhibina B se ha utilizado de manera clínica como marcador de la reserva ovárica. Esta molécula es un inhibidor importante de la FSH, independiente de estradiol, durante el ciclo menstrual. Si bien la activina también se secreta en los ovarios, el exceso de foliestatina en el suero (combinado con su unión casi irreversible a la activina) hace que sea poco probable que la activina ovárica tenga un efecto endocrino sobre la regulación de la FSH. Sin embargo, hay evidencias de que la activina tiene una función autocrina/paracrina en los ovarios, además de su función intrahipofisaria sobre la modulación de la producción de FSH.
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La AMH (también conocida como sustancia inhibidora mülleriana) tiene importancia en la biología ovárica, además de la función de la cual deriva su nombre (es decir, promoción de la degeneración del sistema mülleriano durante la embriogénesis en el varón). La AMH es producida por las células de la granulosa de folículos pequeños y, al igual que la inhibina B, es un marcador de la reserva ovárica. La AMH inhibe la inclusión de folículos primordiales en el acervo de folículos y contrarresta la estimulación de la FSH sobre la expresión de aromatasa.
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Se cree que la relaxina, una molécula que producen las células luteínicas de la teca del cuerpo lúteo, actúa sobre la decidualización del endometrio y la supresión de la actividad contráctil del miometrio, ambas esenciales para el establecimiento temprano del embarazo.