Capítulo 412: Trastornos del aparato reproductor femenino

El aparato reproductor femenino regula los cambios hormonales encargados de la pubertad y la capacidad reproductiva en la edad adulta. La función reproductora normal en mujeres exige la integración dinámica de señales hormonales provenientes del hipotálamo, la hipófisis y los ovarios, lo que da como resultado ciclos repetitivos de desarrollo folicular, ovulación y preparación del endometrio para la implantación cuando la concepción ocurre. Es muy importante comprender el desarrollo puberal de los adolescentes normales (de ambos sexos) para utilizarlo como criterio a fin de identificar casos de pubertad precoz o tardía.

Para un análisis más detallado de temas relacionados, véanse los siguientes capítulos: trastornos menstruales y dolor pélvico (cap. 69), esterilidad y anticoncepción (cap. 414), menopausia y tratamiento hormonal posmenopáusico (cap. 413), trastornos del desarrollo sexual (cap. 410) y trastornos del aparato reproductor masculino (cap. 411).

Los ovarios regulan el desarrollo y la liberación de ovocitos maduros y también producen hormonas (p. ej., estrógenos, progestágenos, inhibina y relaxina) que son fundamentales para el desarrollo puberal y la preparación del útero para la concepción, la implantación y las etapas tempranas del embarazo. Para llevar a cabo estas funciones en ciclos mensuales repetitivos, los ovarios experimentan algunos de los cambios más dinámicos observados en cualquier órgano del cuerpo. Las células germinales primordiales se identifican en la tercera semana de gestación y su migración al pliegue genital concluye en la sexta semana del embarazo. Las células germinales persisten en el interior del pliegue genital, se les denomina ovogonios y son esenciales para la inducción del desarrollo ovárico. Si bien uno de los cromosomas X se inactiva en las células somáticas, éste se reactiva en los ovogonios, puesto que los genes de ambos cromosomas X son necesarios para el desarrollo normal de los ovarios. Los pacientes con síndrome de Turner 45,X tienen ovarios rudimentarios que sólo contienen células de estroma (cap. 410).

La población de células germinales se expande, y cerca del comienzo de la octava semana de gestación los ovogonios entran en la profase de la primera división meiótica y se transforman en ovocitos primarios. Esto permite que el ovocito se rodee de una sola capa de células planas de la granulosa para formar un folículo primordial (fig. 412-1). Las células de la granulosa derivan de células del mesonefros que invaden a los ovarios en etapas tempranas de su desarrollo y empujan a las células germinales hacia la periferia. Numerosas evidencias sustentan el concepto de que, en gran medida, los ovarios contienen un acervo no renovable de células germinales. Gracias a procesos combinados de mitosis, meiosis y atresia, la población de ovogonios alcanza su nivel máximo (de seis a siete millones) en la semana 20 de la gestación y después ocurre una pérdida progresiva tanto de ovogonios como de folículos primordiales a través del proceso de atresia. Al nacer ya no hay ovogonios en el ovario, y sólo de uno a dos millones de células germinales prevalecen en forma de folículos primordiales (fig. 412-2). Los ovocitos persisten en la profase de la primera división meiótica hasta justo antes de la ovulación, cuando se reactiva la meiosis.

Los folículos primordiales quiescentes son reclutados para después crecer y diferenciarse mediante un proceso muy regulado, que limita el tamaño de la cohorte en desarrollo para garantizar que la foliculogénesis pueda continuar durante toda la vida reproductiva. Este reclutamiento inicial de folículos primordiales para formar folículos primarios (fig. 412-1) se caracteriza por el crecimiento de los ovocitos y la transformación de células de la granulosa, de escamosas a cúbicas. Las células de la teca interna que rodean al folículo en desarrollo comienzan a formarse a medida que el folículo primario crece. La formación de una zona pelúcida en el ovocito y la presencia de numerosas capas de células cúbicas de la granulosa marcan el desarrollo del folículo secundario. En esta etapa es cuando las células producen hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone), estradiol y receptores de andrógenos y se comunican entre sí mediante el desarrollo de uniones de hendidura.

La señalización bidireccional entre las células germinales y las somáticas de los ovarios es necesaria para la maduración del ovocito y la capacidad de secretar hormonas. Por ejemplo, el factor 9 de diferenciación de crecimiento (GDF-9, growth differentiation factor 9) derivado de los ovocitos y las proteínas morfogenéticas óseas 15 (BMP-15, bone morphogenic protein) también conocidas como GDF-9b, son indispensables para la migración de células de la pregranulosa y de la preteca hacia la superficie externa del folículo en desarrollo y, en consecuencia, para la formación inicial del folículo. El GDF-9 también es necesario para la creación de folículos secundarios, igual que el ligando KIT (KITL, KIT ligand) derivado de células y el factor de transcripción forkhead (FOXL2). Todos estos genes son candidatos potenciales para la insuficiencia ovárica prematura en mujeres, y se ha demostrado que las mutaciones en el gen FOXL2 humano ocasionan el síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso, el cual se asocia a insuficiencia ovárica.

Las etapas iniciales del crecimiento folicular están regidas en primera instancia por factores intraováricos y puede transcurrir hasta un año entre el desarrollo del folículo primario y la etapa de folículo dominante. La maduración posterior a la etapa preovulatoria, incluida la reactivación de la meiosis en el ovocito, exige la estimulación combinada de FSH y hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) (fig. 412-1) y puede completarse en semanas. El reclutamiento de folículos secundarios del acervo de folículos en reposo necesita la acción directa de la FSH, en tanto que la hormona antimülleriana (AMH, anti-müllerian hormone) producida en pequeños folículos en crecimiento restringe este efecto. La acumulación de líquido folicular entre las capas de las células de la granulosa crea un antro que divide a éstas en dos grupos con funciones distintas: células murales que revisten la pared del folículo y células del cúmulo oóforo que rodean al ovocito (fig. 412-3). Hay evidencias recientes que sugieren que, además de actuar en el desarrollo normal del sistema mülleriano, la vía de señalización WNT es indispensable para la formación normal del antro folicular y también puede participar en la esteroidogénesis ovárica. Del acervo de folículos en crecimiento emerge un solo folículo dominante en los primeros cinco a siete días posteriores al inicio de la menstruación, y la mayoría de los folículos sale de su trayectoria de crecimiento y experimenta atresia. Las acciones autocrinas de la activina y de la BMP-6 (que derivan de las células de la granulosa) y los efectos paracrinos del GDF-9, la BMP-9, la BMP-6 y el Gpr149 (provenientes del ovocito), tienen que ver en la proliferación de las células de la granulosa y en la modulación de la capacidad de respuesta a la FSH. La exposición diferencial de estos factores puede explicar el mecanismo mediante el cual un folículo determinado se selecciona para seguir creciendo hasta la etapa preovulatoria. El folículo dominante se distingue por su tamaño, la proliferación de células de la granulosa, una gran cantidad de receptores de FSH, actividad alta de la aromatasa y aumento de las concentraciones de estradiol e inhibina A en el líquido folicular.

El folículo dominante se expande con rapidez durante los cinco o seis días previos a la ovulación, lo cual refleja la proliferación de las células de la granulosa y la acumulación de líquido folicular. La FSH induce a los receptores de LH de las células de la granulosa, y el folículo preovulatorio, o de Graaf, se desplaza a la superficie externa del ovario mientras se prepara para la ovulación. El incremento de la concentración de LH activa de nuevo la meiosis, suprime la proliferación de las células de la granulosa e induce la producción de ciclooxigenasa 2 (COX-2), prostaglandinas, receptores de progesterona y factores de crecimiento de tipo factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) anfirregulina, epirregulina, betacelulina y neurorregulina 1, todos los cuales son indispensables para la ovulación. Se cree que los factores de tipo EGF median estas respuestas foliculares a la LH. La ovulación también involucra la producción de matriz extracelular que conduce a la expansión de la población del cúmulo oóforo que rodea al ovocito y la expulsión controlada del óvulo y de líquido folicular. La progesterona y las prostaglandinas (inducidas por el estímulo ovulatorio) son esenciales para este proceso. Después de la ovulación, la luteinización es inducida por la LH en conjunto con la formación de una abundante red vascular en respuesta al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y al factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor) básico. Los reguladores tradicionales del control reproductivo central (hormona liberadora de gonadotropina [GnRH, gonadotropin-releasing hormone] y su receptor [GnRHR]) también se producen en los ovarios y es probable que intervengan en la función del cuerpo lúteo.

SECRECIÓN HIPOTALÁMICA E HIPOFISARIA

Las neuronas que producen GnRH se desarrollan a partir de células epiteliales localizadas fuera del sistema nervioso central y migran, al inicio a lo largo de las neuronas olfatorias, hasta el hipotálamo medial basal. Los estudios en pacientes con deficiencia de GnRH que no experimentan desarrollo puberal han proporcionado ideas sobre los genes que controlan la ontogenia y la función de las neuronas que producen GnRH (fig. 412-4). Los genes KAL1, FGF8/FGFR1, PROK2/PROKR2, NSMF y CDH7, entre otros (cap. 411), se han implicado en la migración de las neuronas productoras de GnRH hacia el hipotálamo. Cerca de 7 000 de estas células, dispersas en el hipotálamo medial basal, establecen contactos con capilares del sistema portal hipofisario en la eminencia media. La GnRH se secreta en pulsos discontinuos en este sistema vascular para estimular la síntesis y la secreción de LH y FSH por parte de los gonadotropos hipofisarios, que conforman cerca de 10% de las células de la hipófisis (cap. 401e). Las conexiones funcionales entre las neuronas productoras de GnRH y el sistema portal se establecen en el final del tercer trimestre, lo que coincide con la producción de gonadotropinas hipofisarias. En consecuencia, como ocurre en los ovarios, los componentes hipotalámicos e hipofisarios del aparato reproductor están presentes antes del nacimiento. Sin embargo, los niveles altos de estradiol y progesterona producidos por la placenta suprimen la estimulación hipotalámica/hipofisaria de la secreción hormonal ovárica en el feto.

Después del nacimiento y de la pérdida de los esteroides derivados de la placenta, los niveles de gonadotropinas aumentan. Las concentraciones de FSH son mucho mayores en las niñas que en los niños. Este aumento de FSH activa a los ovarios (un hallazgo evidente en la ecografía) e incrementa los niveles de inhibina B y estradiol. Algunos estudios que han identificado mutaciones en el gen TAC3, que codifica la neurocinina B, y en el gen de su receptor TACR3 en pacientes con deficiencia de GnRH, indican que dichas secuencias participan en el control de la secreción de GnRH y que pueden ser muy importantes en esta etapa temprana del desarrollo. Entre los 12 y los 20 meses de edad, el eje reproductor se suprime de nuevo y persiste un periodo de quiescencia relativa hasta la pubertad (fig. 412-5). Cuando ésta inicia, la secreción pulsátil de GnRH induce la producción de gonadotropinas en la hipófisis. Al inicio de la pubertad, la secreción de FSH y LH es evidente sólo durante el sueño, pero a medida que la pubertad progresa hay secreción pulsátil de gonadotropinas durante el día y la noche.

Aun no se conocen por completo los mecanismos encargados de la quiescencia durante la niñez y la reactivación puberal del eje reproductor. Las neuronas productoras de GnRH localizadas en el hipotálamo responden a factores tanto inhibidores como estimulantes. Desde hace mucho tiempo se ha implicado el incremento de la sensibilidad a la influencia inhibidora de los esteroides gonadales en la inhibición de la secreción de GnRH durante la niñez, pero no se ha establecido de manera definitiva en el ser humano. Hay señales metabólicas, como la leptina derivada de los adipocitos, que desempeñan una tarea permisiva en la función reproductora (cap. 415e). Estudios de pacientes con deficiencia aislada de GnRH revelan que mutaciones en el gen del receptor 54 acoplado a la proteína G (GPR54, G protein-coupled receptor 54) (ahora conocido como KISS1R) impiden el inicio de la pubertad. El ligando de este receptor, la metastina, proviene del péptido progenitor kisspeptina 1 (KISS1) y es un potente estimulador de la liberación de GnRH. Se ha sugerido la participación potencial de la kisspeptina en el inicio de la pubertad por la sobrerregulación de los transcritos de los genes KISS1 y KISS1R en el hipotálamo durante la pubertad. Los genes TAC3 y Dyn (dinorfina), que parecen tener una función inhibidora en vez de estimuladora sobre el control de la GnRH, se coexpresan con el gen KISS1 en las neuronas KNDy que se proyectan hacia las neuronas productoras de GnRH. Este sistema está muy relacionado con la regulación por retroalimentación negativa que ejercen los estrógenos sobre la secreción de GnRH.

ESTEROIDES OVÁRICOS

Las células productoras de esteroides ováricos no almacenan hormonas, pero las producen en respuesta a la FSH y a la LH durante el ciclo menstrual normal. La secuencia de pasos y las enzimas que intervienen en la síntesis de hormonas esteroideas son similares en los ovarios, las glándulas suprarrenales y los testículos. Sin embargo, las enzimas indispensables para catalizar reacciones específicas están compartimentadas y pueden no ser abundantes o ni siquiera estar presentes en todos los tipos celulares. En el interior del folículo ovárico en desarrollo, la síntesis de estrógenos a partir de colesterol exige la integración estrecha entre las células de la teca y las de la granulosa, lo que a veces se denomina modelo de dos células para la esteroidogénesis (fig. 412-6). Los receptores de la FSH están sólo en las células de la granulosa, en tanto que los de la LH se restringen a las células de la teca hasta las etapas tardías del desarrollo folicular, cuando también se encuentran en las células de la granulosa. Las células de la teca que rodean al folículo están muy vascularizadas y utilizan el colesterol, derivado en primera instancia de lipoproteínas circulantes, como materia prima para la síntesis de androstenediona y testosterona bajo el control de la LH. Dichos andrógenos se transfieren a través de la lámina basal hacia las células de la granulosa, las cuales no reciben aporte sanguíneo directo. Las células murales de la granulosa contienen mucha aromatasa y, bajo el control de la FSH, producen estradiol, el esteroide primario que se secreta de los ovarios en fase folicular y el estrógeno más potente. La androstenediona y, en menor grado, la testosterona producidas por las células de la teca también se vierten en la sangre periférica, donde pueden convertirse en dihidrotestosterona en la piel y en estrógenos en el tejido adiposo. Las células intersticiales hiliares de los ovarios tienen funciones similares a las de las células de Leydig y también son capaces de secretar andrógenos. Aunque las células de estroma proliferan en respuesta a dichas hormonas (como ocurre en el síndrome de ovarios poliquísticos [PCOS, polycystic ovarian syndrome]), no secretan andrógenos.

El desarrollo de una profusa red capilar después de la rotura del folículo durante la ovulación permite que grandes moléculas, como las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins), lleguen a la granulosa luteinizada y a las células luteínicas de la teca. Como ocurre en el folículo, los dos tipos celulares son necesarios para la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo. Las grandes células luteinizadas de la granulosa son la principal fuente de progesterona, en tanto que las células luteínicas de la teca, que son más pequeñas, producen 17-hidroxiprogesterona, un sustrato para la aromatización a estradiol por parte de las células de la granulosa luteinizadas. La LH es fundamental para la estructuración y el funcionamiento normales del cuerpo lúteo. Puesto que la LH y la gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin) se unen a un receptor común, la acción de la LH sobre el soporte del cuerpo lúteo puede sustituirse con hCG en las primeras 10 semanas después de la concepción. La hCG se utiliza de manera regular para mantener la fase lútea en el tratamiento de la esterilidad.

Acciones de las hormonas esteroideas

Tanto los estrógenos como la progesterona tienen funciones esenciales en la expresión de las características sexuales secundarias femeninas (cap. 400e). Los estrógenos facilitan la formación del sistema de conductos de las mamas, en tanto que la progesterona se encarga del desarrollo glandular. En el aparato reproductor, los estrógenos crean un ambiente receptivo para la fecundación y sustentan el embarazo y el parto mediante cambios cuidadosamente coordinados en el endometrio, engrosamiento de la mucosa vaginal, adelgazamiento del moco cervicouterino, así como crecimiento y contracciones del útero. La progesterona induce secreción en el endometrio cebado con estrógenos, incrementa la viscosidad del moco cervicouterino e inhibe las contracciones uterinas. Estos dos esteroides gonadales tienen funciones determinantes en los controles de retroalimentación tanto positiva como negativa de la secreción de gonadotropinas. La progesterona también incrementa la temperatura basal del cuerpo y, por tanto, se ha utilizado clínicamente como marcador de la ovulación.

La vasta mayoría de los estrógenos y los andrógenos circulantes se transporta en la sangre unida a proteínas transportadoras, las cuales restringen su difusión libre al interior de las células y prolongan su eliminación, por lo que sirven como reservorio. Las proteínas de unión con alta afinidad son la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG, sex hormone-binding protein), que se une a los andrógenos con una afinidad un tanto mayor que los estrógenos, y la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, corticosteroid-binding globulin), la cual también se adhiere a la progesterona. El efecto de la insulina, los andrógenos y los estrógenos sobre la modulación de los niveles de proteínas de unión, contribuye al aumento de los niveles de testosterona biodisponible en el PCOS y al aumento de las concentraciones de estrógenos y progesterona circulantes durante el embarazo.

Los estrógenos actúan en primera instancia al unirse a los receptores nucleares (los receptores de estrógenos [ER, estrogen receptors] α y los β). Los coactivadores y los correpresores de la transcripción modulan la acción de los ER (cap. 400e). Los dos subtipos de ER están presentes en el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el aparato reproductor femenino. Aunque los ER tanto α como β exhiben cierta redundancia funcional, también tienen un nivel alto de especificidad, en particular en la expresión dentro de los tipos celulares. Por ejemplo, los ERα actúan en las células de la teca, en tanto que los ERβ son fundamentales para la función de las células de la granulosa. Asimismo, hay pruebas de señalización que inicia en la membrana mediada por estrógenos. La progesterona tiene mecanismos similares, con evidencias de señalización rápida en la membrana y de regulación transcripcional a través de las isoformas proteínicas A y B de los receptores de progesterona (PR, progesterone receptors).

PÉPTIDOS OVÁRICOS

La inhibina se aisló en un inicio de líquidos gonadales, con base en su capacidad para inhibir de manera selectiva la secreción de FSH procedente de las células de la hipófisis. La inhibina es un heterodímero formado por una subunidad α y una subunidad βA (inhibina A) o βB (inhibina B), las cuales se secretan en los ovarios. La activina es un homodímero de subunidades de inhibina β que tiene la capacidad de estimular la síntesis y la secreción de FSH. Las inhibinas y las activinas son integrantes de la superfamilia del factor de crecimiento transformador β (TGF-β, transforming growth factor β), un grupo de factores de crecimiento y diferenciación. Durante la purificación de la inhibina se descubrió la foliestatina, una proteína monomérica no relacionada que inhibe la secreción de FSH. En el interior de la hipófisis, la foliestatina inhibe de manera indirecta la secreción de FSH al unirse a la activina y neutralizarla.

La inhibina B se secreta en las células de la granulosa de folículos antrales pequeños, en tanto que la inhibina A está presente en las células de la granulosa y en las de la teca, y la secretan los folículos dominantes. La inhibina A también se encuentra en células de la granulosa luteinizadas y es un producto de secreción muy importante del cuerpo lúteo. La inhibina B se secreta de manera constitutiva en las células de la granulosa y sus niveles aumentan en el suero junto con la inclusión de folículos secundarios en el acervo de folículos en crecimiento activo bajo el control de la FSH. La inhibina B se ha utilizado de manera clínica como marcador de la reserva ovárica. Esta molécula es un inhibidor importante de la FSH, independiente de estradiol, durante el ciclo menstrual. Si bien la activina también se secreta en los ovarios, el exceso de foliestatina en el suero (combinado con su unión casi irreversible a la activina) hace que sea poco probable que la activina ovárica tenga un efecto endocrino sobre la regulación de la FSH. Sin embargo, hay evidencias de que la activina tiene una función autocrina/paracrina en los ovarios, además de su función intrahipofisaria sobre la modulación de la producción de FSH.

La AMH (también conocida como sustancia inhibidora mülleriana) tiene importancia en la biología ovárica, además de la función de la cual deriva su nombre (es decir, promoción de la degeneración del sistema mülleriano durante la embriogénesis en el varón). La AMH es producida por las células de la granulosa de folículos pequeños y, al igual que la inhibina B, es un marcador de la reserva ovárica. La AMH inhibe la inclusión de folículos primordiales en el acervo de folículos y contrarresta la estimulación de la FSH sobre la expresión de aromatasa.

Se cree que la relaxina, una molécula que producen las células luteínicas de la teca del cuerpo lúteo, actúa sobre la decidualización del endometrio y la supresión de la actividad contráctil del miometrio, ambas esenciales para el establecimiento temprano del embarazo.

La secuencia de los cambios encargados de la función reproductora madura se coordina mediante una serie de circuitos de retroalimentación tanto negativa como positiva que alteran la secreción pulsátil de GnRH, la respuesta de la hipófisis a dicha hormona y la secreción relativa de LH y FSH desde el gonadotropo. La frecuencia y la amplitud de los pulsos de secreción de GnRH modulan de manera diferencial la síntesis y la secreción de LH y FSH, donde las frecuencias lentas favorecen la síntesis de FSH y las amplitudes largas favorecen la síntesis de LH. La activina se produce en los gonadotropos de la hipófisis y en las células foliculoestrelladas y estimula la síntesis y la secreción de FSH. Las inhibinas funcionan como antagonistas potentes de las activinas mediante el secuestro de sus receptores. Si bien la inhibina se expresa en la hipófisis, la inhibina gonadal es la fuente principal de inhibición de la retroalimentación de la FSH.

Durante la mayor parte del ciclo, el aparato reproductor funciona como un sistema clásico de retroalimentación negativa endocrina. El estradiol y la progesterona inhiben la secreción de GnRH y las inhibinas actúan en la hipófisis para impedir de manera selectiva la síntesis y la secreción de FSH (fig. 412-7). Este control de retroalimentación negativa de la FSH es indispensable para el desarrollo de un solo ovocito maduro que caracteriza el funcionamiento reproductor normal en las mujeres. Además de estos controles de retroalimentación negativa, el ciclo menstrual depende de manera exclusiva de la retroalimentación positiva inducida por estrógenos para producir un aumento repentino de LH, que es fundamental para la ovulación de un folículo maduro. En las mujeres, la retroalimentación negativa de los estrógenos ocurre en primera instancia en el hipotálamo, con una pequeña contribución de la hipófisis, en tanto que la retroalimentación positiva de dichas hormonas ocurre en la hipófisis, donde la secreción de GnRH tiene una función permisiva.

FASE FOLICULAR

La fase folicular se caracteriza por el reclutamiento de una cohorte de folículos secundarios y la selección ulterior de un folículo preovulatorio dominante (fig. 412-8). Esta etapa empieza, por convención, el primer día de la menstruación. Sin embargo, el reclutamiento de los folículos inicia con el aumento de FSH que comienza en la fase lútea tardía del ciclo previo, en conjunto con la pérdida de la retroalimentación negativa conferida por los esteroides gonadales y quizá por la inhibina A. El hecho de que un incremento de FSH de 20 a 30% sea suficiente para el reclutamiento folicular indica la pronunciada sensibilidad del acervo de folículos en reposo a la FSH. La resultante proliferación de las células de la granulosa ocasiona el incremento de los niveles de inhibina B durante la fase folicular temprana. La inhibina B, junto con el aumento de los niveles de estradiol (y quizá de inhibina A), restringen la secreción de FSH durante este periodo crucial, de tal manera que sólo un folículo madura en casi todos los ciclos. El mayor riesgo de experimentar gestaciones múltiples relacionado con los niveles altos de FSH característicos de la edad materna avanzada, o con la administración exógena de gonadotropinas en el tratamiento de la esterilidad, confirman la importancia de la regulación de la retroalimentación negativa de la FSH. A medida que crece el folículo dominante, éste adquiere receptores de LH y las concentraciones de estradiol e inhibina A incrementan de manera exponencial. Los niveles crecientes de estradiol ocasionan los cambios proliferativos en el endometrio. El aumento exponencial de dicha hormona ejerce retroalimentación positiva en la hipófisis, lo que genera una liberación súbita de LH (y en menor magnitud de FSH) y desencadena así la ovulación y la luteinización de las células de la granulosa.

FASE LÚTEA

La fase lútea comienza con la formación del cuerpo lúteo en el sitio donde se rompió el folículo (fig. 412-8). La progesterona y la inhibina A se producen en las células de la granulosa luteinizadas, las cuales continúan aromatizando a los precursores de andrógenos derivados de la teca para producir estradiol. Las acciones combinadas de los estrógenos y la progesterona ocasionan los cambios secretores del endometrio, indispensables para la implantación. El cuerpo lúteo prevalece por la acción de la LH, pero su vida es finita debido a la disminución de la sensibilidad a la LH. La degeneración del cuerpo lúteo tiene como resultado una disminución progresiva del soporte hormonal del endometrio. La inflamación o la hipoxia y la isquemia locales provocan cambios vasculares en el endometrio, lo cual induce liberación de citoquinas, muerte celular y descamación del tejido.

Si hay concepción, la hCG producida por el trofoblasto se une a los receptores de LH ubicados en el cuerpo lúteo, lo que mantiene la producción de hormonas esteroideas e impide la involución del cuerpo lúteo. Esta estructura es esencial para el mantenimiento hormonal del endometrio durante las primeras seis a 10 semanas de gestación, hasta que su función es asumida por la placenta.

El sangrado menstrual debe regularizarse en dos a cuatro años después de la menarquia; en este lapso los ciclos anovulatorios e irregulares son comunes. Durante el resto de la vida reproductiva adulta, la duración de los ciclos desde el primer día de sangrado hasta el primer día de la menstruación siguiente es de alrededor de 28 días, con límites de 25 a 35 días. Sin embargo, la variabilidad entre ciclos es ±2 días. La duración de la fase lútea es relativamente constante, entre 12 y 14 días en ciclos normales; en consecuencia, la mayor parte de la inconstancia en la duración de los ciclos se debe a variaciones en la fase folicular. La duración del sangrado menstrual en los ciclos ovulatorios oscila entre cuatro y seis días. Los ciclos se acortan de forma gradual con la edad, de tal manera que las mujeres >35 años tienen ciclos más cortos que en su juventud. Los ciclos anovulatorios son más frecuentes en mujeres que se aproximan a la menopausia y los patrones de sangrado pueden ser erráticos.

Por lo general las mujeres que presentan sangrado menstrual regular con ciclos que no varían >4 días tienen ciclos ovulatorios, pero hay muchos otros signos clínicos que sirven para valorar la probabilidad de ovulación. Algunas mujeres experimentan mittelschmerz, un evento que se describe como malestar pélvico en la mitad del ciclo quizá por la rápida expansión del folículo dominante en el momento de la ovulación. A menudo se presentan numerosos síntomas premenstruales algunos días antes de la menstruación en ciclos ovulatorios, como distensión abdominal, hipersensibilidad mamaria y antojos, pero su ausencia no significa que no haya habido ovulación. Los métodos que pueden utilizarse para determinar si la ovulación es probable incluyen un nivel de progesterona sérica >5 ng/mL cerca de una semana antes del día que se espera la menstruación, un incremento de la temperatura basal de 0.24°C en la segunda mitad del ciclo debido al efecto termorregulador de la progesterona o la detección del aumento súbito de LH en la orina con kits que predicen la ovulación. Puesto que ésta ocurre unas 36 h después del aumento de LH, las concentraciones de dicha hormona en la orina ayudan a programar que las relaciones sexuales coincidan con la ovulación.

La ecografía permite detectar la acumulación de líquido en el antro del folículo en desarrollo y valorar la proliferación del endometrio en respuesta a niveles crecientes de estradiol en la fase folicular, así como la ecogenicidad característica del endometrio secretor en la fase lútea.

DESARROLLO NORMAL DE LA PUBERTAD EN LAS ADOLESCENTES

El primer periodo menstrual (menarquia) ocurre relativamente tarde en la serie de eventos del desarrollo que caracterizan el transcurso de la pubertad normal (cuadro 412-1). La menarquia ocurre después de la aparición de vello púbico que precede al crecimiento de vello axilar (adrenarquia), como resultado de la maduración de la zona reticular de las glándulas suprarrenales y del incremento de la secreción suprarrenal de andrógenos, en particular de dehidroepiandrosterona (DHEA). Aún se desconocen los eventos que desencadenan la adrenarquia, pero es posible que participen el incremento del índice de masa corporal y factores in utero o neonatales. La menarquia también es precedida por el desarrollo mamario (telarquia). Las mamas son en extremo sensibles a los muy bajos niveles de estrógenos que provienen de la conversión periférica de andrógenos suprarrenales y que se secretan en los ovarios en las etapas tempranas de la maduración puberal. El desarrollo de las mamas precede a la aparición de vello púbico y axilar en cerca de 60% de las adolescentes. El intervalo comprendido entre el inicio del desarrollo mamario y la menarquia es de alrededor de dos años. Durante el último siglo ha habido un descenso gradual de la edad de la menarquia, atribuido en gran medida a una mejor nutrición. Asimismo, hay una relación entre la adiposidad y la maduración sexual precoz en las adolescentes. En Estados Unidos, la menarquia ocurre a una edad promedio de 12.5 años (cuadro 412-1). Gran parte de la variación en el inicio de la pubertad se debe a factores genéticos, con una heredabilidad de 50 a 80%. Tanto la adrenarquia como la telarquia ocurren más o menos un año antes en adolescentes de raza negra que en mujeres caucásicas, aunque la edad a la que ocurre la menarquia difiere sólo por seis meses entre estos grupos étnicos.

Durante la pubertad también ocurren otros cambios hormonales importantes. Los niveles de hormona del crecimiento (GH, growth hormone) incrementan en el inicio del desarrollo puberal, lo cual en parte es consecuencia de la mayor secreción de estrógenos. La GH aumenta las concentraciones del factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-I, insulin-like growth factor I), lo cual intensifica el crecimiento lineal. Por lo general, la aceleración del crecimiento es menos pronunciada en mujeres que en varones durante la adolescencia, con una velocidad máxima de crecimiento cercana a 7 cm por año. El cierre de las epífisis de los huesos largos establece la culminación del crecimiento lineal y es resultado de la exposición prolongada a los estrógenos. La pubertad también está vinculada con resistencia leve a la insulina.

TRASTORNOS DE LA PUBERTAD

El diagnóstico diferencial de la pubertad precoz o tardía es similar en los adolescentes de ambos sexos (cap. 411). Sin embargo, hay diferencias en la edad de inicio de la pubertad normal y discrepancias en la frecuencia relativa de trastornos específicos entre mujeres y varones adolescentes.

Pubertad precoz

De manera tradicional, la pubertad precoz femenina se define como el desarrollo de características sexuales secundarias antes de los ocho años de edad, con base en datos obtenidos de niñas británicas en un estudio realizado en la década de 1960 por Marshall y Tanner. Estudios más recientes recomiendan descartar pubertad precoz si la telarquia o la adrenarquia se presentan <7 años de edad en niñas caucásicas o <6 años de edad en niñas de raza negra.

La pubertad precoz femenina por lo general está regulada de manera central (cuadro 412-2) y es consecuencia de la activación temprana del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios. Se caracteriza por la secreción pulsátil de LH (que en etapas iniciales está relacionada con el sueño profundo) y la potenciación de la respuesta de la LH y la FSH a GnRH exógena (que ejerce una estimulación doble o triple) (cuadro 412-3). Un proceso de precocidad auténtica se determina por el avance de la edad ósea >2 desviaciones estándar, la aceleración reciente del crecimiento y la progresión de los caracteres sexuales secundarios. En las adolescentes, la pubertad precoz de origen central es idiopática en cerca de 85% de los casos; sin embargo, deben considerarse posibles causas neurogénicas. En un pequeño número de pacientes con pubertad precoz idiopática se han informado mutaciones en genes relacionados con la deficiencia de GnRH (KISS, KISS1R, TAC3, TAC3R y DAX-1), pero su frecuencia es insuficiente para justificar su uso en exámenes clínicos. Los agonistas de la GnRH que inducen desensibilización hipofisaria son fundamentales para prevenir el cierre temprano de las epífisis, conservar la altura en la edad adulta y evitar que la pubertad precoz tenga repercusiones psicosociales.

La pubertad precoz mediada por factores periféricos no involucra la activación del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios y se caracteriza por la supresión de gonadotropinas en presencia de niveles altos de estradiol. El manejo de esta condición consiste en tratar el trastorno subyacente (cuadro 412-2) y limitar los efectos de los esteroides gonadales mediante inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la esteroidogénesis y bloqueadores de los ER. Es importante considerar que también puede ocurrir pubertad precoz central en niñas en las que hubo un inicio de origen periférico, como ocurre en el síndrome de McCune-Albright y en la hiperplasia suprarrenal congénita.

Asimismo, hay casos de pubertad precoz incompleta o intermitente. Por ejemplo, puede haber desarrollo prematuro de las mamas en niñas <2 años de edad, sin progresión posterior y sin avance significativo de la edad ósea, producción de estrógenos o compromiso de la talla. También es posible que haya adrenarquia prematura en ausencia de desarrollo puberal progresivo (en estos casos deben descartarse hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío y tumores secretores de andrógenos), conocida como precocidad heterosexual. La adrenarquia prematura se relaciona con obesidad, hiperinsulinemia y la predisposición subsiguiente a padecer PCOS.

Pubertad tardía

La pubertad femenina tardía (cuadro 412-4) se define como ausencia de características sexuales secundarias a los 13 años de edad. Las consideraciones diagnósticas son muy similares a las de la amenorrea primaria (cap. 69). Entre 25 y 40% de los casos tiene un origen ovárico, y el síndrome de Turner es la condición más prevalente. El hipogonadismo hipogonadotrópico funcional tiene diversas etiologías, como enfermedades sistémicas (p. ej., celiaquía y nefropatía crónica) y endocrinopatías (como diabetes e hipotiroidismo). Además, parece que las pacientes de sexo femenino son particularmente susceptibles a experimentar efectos adversos por alteraciones del balance energético provocadas por ejercicio, dieta o trastornos alimenticios. En conjunto, estas condiciones reversibles representan cerca de 25% de los casos de pubertad tardía en niñas. El hipogonadismo hipogonadotrópico congénito en pacientes de ambos sexos puede ser consecuencia de mutaciones en numerosos genes distintos o en combinaciones de éstos (fig. 412-4, cap. 411, cuadro 411-2). Cerca de la mitad de las niñas con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, con o sin anosmia, tienen cierto grado de desarrollo mamario y 10% refiere haber experimentado uno o dos episodios de sangrado vaginal. Estudios familiares sugieren que los genes relacionados con la ausencia de la pubertad también pueden causar pubertad tardía. Por otra parte, informes recientes insinúan que hay susceptibilidad genética a factores de estrés ambiental (como la dieta y el ejercicio) que podría ser la causa de al menos algunos casos de amenorrea hipotalámica funcional. Si bien las causas neuroanatómicas de la pubertad tardía son mucho menos comunes en niñas que en niños, siempre es importante descartarlas en presencia de hipogonadismo hipogonadotrópico.