Capítulo 429: Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones del gen ATP7B, cuyo producto es una adenosina trifosfatasa (ATPasa, adenosine triphosphatase) ligada a la membrana transportadora de cobre. Las manifestaciones clínicas se deben a los efectos tóxicos del cobre, que dañan principalmente al hígado y el encéfalo. Dado que se cuenta con un tratamiento eficaz, es importante establecer este diagnóstico en una etapa temprana.

La frecuencia de la enfermedad de Wilson en casi todas las poblaciones se aproxima a uno por 30 000 a 40 000 y la frecuencia de los portadores de mutaciones del gen ATP7B es cercana a 1%. Los hermanos de un enfermo diagnosticado tienen un riesgo de uno de cada cuatro de padecer enfermedad de Wilson, en tanto que los hijos de un paciente tienen un riesgo de 1:200. Puesto que se han observado numerosas mutaciones inactivadoras en el gen ATP7B, la detección de mutaciones para el diagnóstico no se realiza de rutina, no obstante esto pudiera resultar práctico en el futuro. El análisis del haplotipo de DNA se utiliza para elaborar el genotipo de los hermanos de los pacientes.

Se han publicado casos de una enfermedad rara multisistémica del metabolismo del cobre con características de enfermedades de Menke y Wilson. Se le llama síndrome MEDNIK (retraso mental, enteropatía, sordera, neuropatía, ictiosis, queratodermia) (por sus siglas en inglés, Mental retardation, Enteropathy, Deafness, Neuropathy, Ichthyosis, Keratodermia) y es producida por mutaciones en el gen AP1S1, que codifica una proteína adaptadora necesaria para el tráfico intracelular de las proteínas de la bomba de cobre ATP7A (enfermedad de Menke) y ATP7B (enfermedad de Wilson).

La deficiencia de proteína ATP7B altera la excreción biliar de cobre, dando por resultado un balance positivo de este elemento, acumulación del mismo en el hígado y efectos tóxicos por daño oxidante. El excedente de cobre en el hígado al principio se une a la metalotioneína, pero a medida que excede su capacidad de almacenamiento el daño hepático comienza ya desde los tres años de edad. La incorporación defectuosa de cobre en la apoceruloplasmina origina un catabolismo excesivo y una concentración sanguínea reducida de ceruloplasmina. La concentración sérica de cobre suele ser menor que lo normal en virtud de la cifra reducida de ceruloplasmina en la sangre, la cual normalmente fija >90% del cobre sérico. A medida que avanza la enfermedad, la concentración sérica de cobre separado de la ceruloplasmina (cobre “libre”) se eleva, lo cual ocasiona la acumulación de este elemento en otras partes del organismo, como el cerebro, con los consecuentes trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Hepáticas

La enfermedad de Wilson se manifiesta por hepatitis, cirrosis o descompensación hepática. En los países occidentales, los pacientes son típicamente adolescentes, pero la edad en que se manifiesta por primera vez es amplia y se extiende hasta la quinta década de la vida. Algunas veces se acompaña de un episodio de hepatitis, aminotransferasas (transaminasas) séricas elevadas, con o sin ictericia, y luego mejora en forma espontánea.

La hepatitis a menudo recidiva y la mayoría de estos pacientes eventualmente desarrolla cirrosis. La descompensación hepática origina elevación de la bilirrubina sérica, reducción en la albúmina sérica y de los factores de la coagulación, ascitis, edema periférico y encefalopatía hepática. La insuficiencia hepática grave a menudo se acompaña de anemia hemolítica por la gran cantidad de cobre que se libera hacia el torrente sanguíneo. La presencia simultánea de hemólisis y hepatopatía despierta la sospecha de enfermedad de Wilson.

Manifestaciones neurológicas

Las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson por lo general aparecen entre los 20 y 25 años de edad, si bien la edad de inicio va desde el segundo hasta el quinto decenios de vida. La MRI y la CT revelan daño en los ganglios basales y, en ocasiones, en la protuberancia anular, el bulbo raquídeo, el tálamo, el cerebelo y las zonas subcorticales. Los tres principales trastornos del movimiento son distonía, incoordinación y temblores. Con frecuencia aparecen disartria y disfagia. En algunos pacientes el cuadro clínico es similar al de la enfermedad de Parkinson. La distonía se ubica en cualquier parte del cuerpo y de forma eventual origina posturas grotescas de las extremidades, el cuello y el tronco. Los trastornos del sistema nervioso autónomo comprenden hipotensión ortostática, anormalidades de la sudación, disfunción intestinal, vesical y sexual. Otras veces se acompaña de pérdida de la memoria, cefalalgias tipo jaqueca y convulsiones. Los pacientes tienen dificultad para concentrarse en sus tareas, pero el estado mental no suele alterarse notablemente. Las anormalidades sensitivas y la debilidad muscular no son manifestaciones de la enfermedad.

Manifestaciones psiquiátricas

Casi 50% de los pacientes con problemas neurológicos tiene antecedentes de alteraciones conductuales que empezaron cinco años antes del diagnóstico. Las manifestaciones son diversas y comprenden desinhibición emocional (rabietas, accesos de llanto), depresión, hiperactividad o desinhibición sexual.

Otras manifestaciones

Algunas pacientes sufren abortos espontáneos repetidos y la mayoría manifiesta amenorrea antes del diagnóstico. También son más frecuentes la colelitiasis y la nefrolitiasis. Algunos pacientes presentan osteoartritis, en particular de la rodilla. La hematuria microscópica es frecuente y algunas veces se observa excreción urinaria de fosfatos, aminoácidos, glucosa o uratos; sin embargo, es raro un síndrome de Fanconi con todas sus características. Otras veces se acompaña de cataratas en girasol y anillos de Kayser-Fleischer (depósitos de cobre en el borde externo de la córnea). Se han publicado varias anormalidades electrocardiográficas y otras anomalías cardiacas, pero no son comunes.

En el cuadro 429-1 se numeran los métodos utilizados para el diagnóstico de enfermedad de Wilson. No se recomienda medir la concentración sérica de ceruloplasmina para el diagnóstico definitivo puesto que es normal hasta en 10% de los pacientes y sólo disminuye en 20% de los portadores. El único profesional que puede diagnosticar de manera definitiva los anillos de Kayser-Fleischer (fig. 429-1) es el oftalmólogo utilizando una lámpara de hendidura. Estos fenómenos aparecen en >99% de los pacientes con la variedad neurológica/psiquiátrica de la enfermedad y se han descrito rara vez en ausencia de enfermedad de Wilson. Los anillos de Kayser-Fleischer aparecen únicamente en 30 a 50% de los pacientes diagnosticados en fase hepática o presintomática; por consiguiente, la ausencia de anillos no descarta el diagnóstico.

La medición del cobre en la orina es un método importante para el diagnóstico, pero la muestra se debe obtener con gran cuidado para evitar la contaminación. La concentración urinaria de cobre en los enfermos con síntomas es >1.6 μmol (>100 μg) en 24 h. Los heterocigotos tienen cifras <1.3 μmol (<80 μg) en 24 h. Cerca de 50% de los pacientes presintomáticos a los que finalmente se les diagnostica el problema tiene una concentración urinaria de cobre intermedia de 0.9 a 1.6 μmol (60 a 100 μg) en 24 h. Dado que los heterocigotos pueden tener valores hasta de 1.3 μmol (80 μg) en 24 h, algunos de estos pacientes necesitan una biopsia hepática para el diagnóstico definitivo.

El recurso diagnóstico por excelencia sigue siendo la biopsia hepática con análisis cuantitativos de cobre. Los pacientes tienen concentraciones mayores de 3.1 μmol/g (>200 μg/g, de peso seco hepático). Las tinciones de cobre no son fiables. Pueden ocurrir resultados falsos positivos en los pacientes con hepatopatía obstructiva crónica, la cual eleva el cobre hepático y urinario y rara vez ocasiona anillos de Kayser-Fleischer.

Cuando se utiliza por primera vez trientina o penicilamina es necesario vigilar sus efectos adversos, especialmente la supresión de la médula ósea y la proteinuria. Se deben realizar hemogramas completos, perfiles bioquímicos estándar y análisis de orina a intervalos semanales durante un mes, luego cada dos semanas durante dos o tres meses, después a intervalos de un mes durante tres o cuatro meses, y a partir de entonces a intervalos de cuatro a seis meses.

Los efectos anticúpricos de la trientina y la penicilamina se vigilan midiendo el cobre sérico “libre” en 24 h. Los cambios del cobre urinario son más difíciles de interpretar puesto que la excreción refleja tanto el efecto del fármaco como el contenido corporal de cobre. El cobre sérico libre se calcula sustrayendo el cobre unido a la ceruloplasmina del cobre sérico total. Cada 10 mg/L (mg/100 mL) de ceruloplasmina aporta 0.5 μmol/L (3 μg/100 mL) de cobre sérico. El valor normal de cobre libre es de 1.6 a 2.4 μmol/L (10 a 15 μg/100 mL) y en la enfermedad de Wilson no tratada con frecuencia alcanza 7.9 μmol/L (50 μg/100 mL). Con tratamiento, el cobre libre debe alcanzar cifras <3.9 μmol/L (<25 μg/100 mL).

El tratamiento con cinc no requiere de exámenes de sangre ni orina para identificar reacciones adversas. Su único efecto secundario importante es la pirosis o náuseas en casi 10% de los pacientes, por lo general con la primera dosis matutina. Este efecto disminuye al ingerir la primera dosis una hora después del desayuno o con una pequeña cantidad de proteínas.

El cinc modifica principalmente el cobre de las heces fecales, de manera que el cobre en orina de 24 h sirve sólo como aproximación del contenido corporal de cobre. El valor típico en los pacientes sintomáticos sin tratamiento es >3.1 μmol (>200 μg) en 24 h. Esta concentración se debe reducir durante los primeros dos años de tratamiento por debajo de 2.0 μmol (<125 μg) en 24 h. Rara vez se alcanza un valor normal (0.3 a 0.8 μmol [20 a 50 μg]) durante el primer decenio de tratamiento; si ocurre, significa que quizá el tratamiento ha sido excesivo (deficiencia de cobre) y su primer signo es anemia o leucopenia y a veces ambas.

La edad de inicio es mucho menor en India y en otros países del Lejano Oriente, donde aparece desde los cinco o seis años de edad. Su frecuencia aumenta en ciertas poblaciones por los efectos de los procesos de fundición. Por ejemplo, en Cerdeña la frecuencia es de uno en 3 000. En los países que carecen de penicilamina, trientina y acetato de cinc (p. ej., Galzin) la alternativa terapéutica es utilizar sales de dicho metal, como gluconato o sulfato.