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Al igual que los defectos estructurales de la membrana, los defectos enzimáticos del eritrocito se heredan. Hay tres deficiencias enzimáticas que causan anemia hemolítica con mayor frecuencia: las de G6PD, cinasa de piruvato (PK) y la reductasa de metahemoglobina.
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El eritrocito posee dos vías metabólicas principales, una que utiliza glucosa de manera anaerobia, y la segunda que genera glutatión reducido para protegerlo del daño oxidativo. Las alteraciones en la vía de la pentosa-fosfato, la vía de la glucólisis aerobia y el metabolismo del glutatión producen síndromes hemolíticos que tienen en común una menor generación de glutatión reducido y la desnaturalización oxidativa de la hemoglobina, lo que ocasiona estrés oxidativo de los eritrocitos y producción de hemólisis intravascular.
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La deficiencia de G6PD constituye el defecto metabólico del eritrocito más frecuente en el mundo; afecta a 400 millones de personas, aunque sólo una pequeña fracción manifiesta consecuencias clínicas; esta enzima cataliza el primer paso de la glucólisis por la vía de la pentosa fosfato, cuya función esencial es la reducción de NADP a NADPH, necesaria para que el glutatión oxidado pase a su estado reducido, que resulta fundamental para la destoxificación del peróxido de hidrógeno y los peróxidos orgánicos; es la única enzima eritrocitaria que protege contra el estrés oxidativo. La deficiencia de la G6PD confiere una protección del 50% contra el paludismo grave causado por Plasmodium falciparum.
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La deficiencia de esta enzima también se conoce como fabismo, un estado hemolítico grave inducido por el consumo de habas. Por otra parte, se conocen más de 400 variantes de la enzima G6PD que difieren respecto de su actividad enzimática, movilidad electroforética, capacidad para utilizar diferentes sustratos análogos, estabilidad al calor y pH óptimo. Se han identificado más de 120 mutaciones que afectan la enzima.
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El gen de la G6PD se localiza en el cromosoma X y de este modo su deficiencia está ligada a X, y se expresa de manera completa solamente en el varón; por lo anterior, las mujeres son heterocigotas y clínicamente normales. Cuando una mujer expresa el defecto se debe a la herencia de dos genes mutantes, un fenómeno raro.
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Clasificación y mecanismos fisiológicos de la destrucción eritrocitaria en los defectos enzimáticos del eritrocito
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Aunque existe una clasificación basada en defectos genéticos, es más aceptada la que se fundamenta en la medición de la actividad enzimática y la repercusión clínica de ésta. Esta clasificación incluye las clases 1 a 5, con un grado creciente de actividad de la enzima, de tal modo que en la clase 1 hay menos de 10% de la actividad normal de la G6PD acompañada de una anemia hemolítica crónica, y en la clase 5 la actividad está aumentada. La actividad deficiente puede deberse a factores cuantitativos, cualitativos, o ambos, resultantes de la disminución de la síntesis, la alteración de la actividad catalítica o la reducción ...