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Desde el punto de vista anatómico, el músculo liso se distingue del músculo estriado y del cardiaco porque carece de estriaciones visibles. Tiene actina y miosina II y se deslizan una sobre otra para producir la contracción. Sin embargo, no están dispuestas en patrones regulares, como en el músculo estriado o el cardiaco, por lo que no existen estriaciones. En lugar de líneas Z, existen cuerpos densos en el citoplasma y unidos a la membrana celular y están unidos a los filamentos de actina mediante actinina α. El músculo liso también contiene tropomiosina, pero al parecer no cuenta con troponina. Las isoformas de actina y miosina difieren de las del músculo estriado. Las células tienen retículo sarcoplásmico, pero es menos extenso que el del músculo estriado o el cardiaco. En general, el músculo liso contiene pocas mitocondrias y dependen en gran medida de la glucólisis para cubrir sus necesidades metabólicas.
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Existe una variación considerable en la estructura y función del músculo liso en distintas partes del cuerpo. En general, el músculo liso puede dividirse en músculo liso unitario (o visceral) y múscu- lo liso multiunitario. El músculo liso unitario se dispone en grandes láminas, tiene muchas conexiones de baja resistencia por uniones comunicantes entre las células musculares individuales y funcio- na como sincitio. El músculo liso unitario se encuentra sobre todo en las paredes de las vísceras huecas. Los ejemplos incluyen la muscu- latura del intestino, útero y ureteros. El músculo liso multiunitario está compuesto por unidades individuales con pocas (o ninguna) uniones comunicantes. Se encuentra en estructuras como el iris del ojo, en el que hay contracciones finas y graduadas. No está bajo control voluntario, pero tiene muchas similitudes funcionales con el músculo estriado. Cada célula muscular lisa multiunitaria tiene terminaciones de fibras nerviosas interpuestas, pero en el músculo liso unitario hay uniones interpuestas con menos células, la excitación se disemina a otras células por uniones comunicantes. Además, estas células responden a hormonas y otras sustancias circulantes. Las paredes de los vasos sanguíneos tienen músculo liso unitario y multiunitario.
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ACTIVIDAD ELÉCTRICA Y MECÁNICA
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El músculo liso unitario se caracteriza por la inestabilidad de su potencial de membrana y por el hecho de mostrar contracciones irregulares continuas independientes de su inervación. Este estado sostenido de contracción parcial se llama tono. El potencial de membrana no tiene un valor de reposo real, es relativamente bajo cuando el tejido está activo y más alto cuando está inhibido, pero en periodos de relativa quiescencia, los valores del potencial de reposo están entre −20 y −65 mV. Las células de músculo liso pueden presentar actividad eléctrica divergente (p. ej., fig. 5-18). Hay fluctuaciones lentas con ondas sinusoidales de unos cuantos milivoltios de magnitud y espigas que a veces rebasan la línea de potencial cero y a veces no. En muchos tejidos, las espigas tienen una duración aproximada de 50 ms, mientras que en otros los potenciales de acción tienen una meseta prolongada durante la repolarización, como los potenciales de acción del músculo cardiaco. Como en los otros tipos de múscu- lo, existen contribuciones significativas de los conductos de K+, Na+ y Ca2+, así como de la Na, K ATPasa a la actividad eléctrica. Sin embargo, la discusión de las contribuciones a los tipos individuales del músculo liso rebasa el alcance de este texto.
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A causa de la actividad continua, es difícil estudiar la relación entre los fenómenos eléctricos y mecánicos en el músculo liso multiunitario, pero en algunas preparaciones relativamente inactivas puede generarse una sola espiga. En tales preparaciones, el acoplamiento de excitación-contracción en el músculo liso unitario puede ocurrir hasta con un retraso de 500 ms. Por tanto, es un proceso muy lento en comparación con el del músculo estriado y el cardiaco, en los que el tiempo desde el principio de la despolarización hasta el inicio de la contracción es menor de 10 ms. A diferencia del múscu- lo liso unitario, el músculo liso multiunitario no es un sincitio y la contracción no se disemina ampliamente en él. Por esto, las contracciones del músculo liso multiunitario son más finas, localizadas y aisladas que las del músculo liso unitario.
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BASES MOLECULARES DE LA CONTRACCIÓN
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Como en el músculo estriado y cardiaco, el Ca2+ tiene un papel prominente en el inicio de la contracción del músculo liso. Sin embargo, la fuente del aumento de Ca2+ puede ser muy diferente en el músculo liso unitario. Según el estímulo activador, el aumento de Ca2+ puede ser resultado del ingreso por los conductos de la membrana plasmática activados por voltaje o por ligando, de la salida de reservas intracelulares mediante el receptor de rianodina (RyR), salida de las reservas intracelulares mediante el conducto de Ca2+ receptor de trifosfato de inositol (IP3R) o de una combinación de estos conductos. Además, la falta de troponina en el músculo liso impide la activación de Ca2+ mediante la unión con troponina. En lugar de eso, la miosina del músculo liso debe fosforilarse para la activación de la ATPasa de miosina. La fosforilación y desfosforilación de la miosina también ocurren en el músculo estriado, pero la fosforilación no es necesaria para la activación de la ATPasa. En el músculo liso, el Ca2+ se une con calmodulina y el complejo resultante activa la cinasa de la cadena ligera de miosina dependiente de calmodulina. Esta enzima cataliza la fosforilación de la cadena ligera de la miosina en la serina de la posición 19. La fosforilación aumenta la actividad de la ATPasa.
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La miosina se desfosforila por acción de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina en la célula. Sin embargo, la desfosforilación de la cinasa de la cadena ligera de la miosina no siempre conduce a la relajación del músculo liso. Hay varios mecanismos implicados. Parece que uno es un mecanismo de puente con pestillo mediante el cual los puentes cruzados de la miosina permanecen unidos con la actina durante cierto tiempo después del descenso en la concentración citoplásmica de Ca2+. Esto produce contracción sos- tenida con poco gasto de energía, lo cual es muy importante en el músculo liso vascular. Se supone que la relajación del músculo ocurre cuando el complejo Ca2+-calmodulina finalmente se disocia o cuando otros mecanismos entran en juego. Los fenómenos que conducen a la contracción y relajación del músculo liso unitario se resumen en la figura 5-19. En general, los fenómenos en el músculo liso multiunitario son similares.
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El músculo liso unitario es único porque, a diferencia de otros tipos de músculo, se contrae cuando se estira en ausencia de cualquier inervación extrínseca. El estiramiento va seguido por un descenso en el potencial de membrana, aumento en la frecuencia de las espigas y aumento general en el tono.
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Si se agregan adrenalina o noradrenalina a una preparación de músculo liso intestinal dispuesto para registrar los potenciales intracelulares in vitro, el potencial de membrana casi siempre aumenta, la frecuencia de las espigas disminuye y el músculo se relaja (fig. 5-20). La noradrenalina es el mediador químico liberado en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas y la estimulación de los nervios noradrenérgicos de la preparación produce potenciales inhibidores. La acetilcolina tiene un efecto contrario al de la noradrenalina en el potencial de membrana y la actividad contráctil del músculo liso. Si se agrega acetilcolina al líquido en el cual se sumerge una preparación de músculo liso in vitro, el potencial de membrana disminuye y las espigas se vuelven más frecuentes. El músculo mantiene mayor actividad, con aumento en la tensión tónica y el número de contracciones rítmicas. El efecto está mediado por la fosfolipasa C, la cual produce IP3 y permite la liberación de Ca2+ mediante los receptores IP3. En el animal intacto, la estimulación de los nervios colinérgicos induce liberación de acetilcolina, potenciales excitadores y aumento de las contracciones intestinales.
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Al igual que el músculo liso unitario, el multiunitario es muy sensible a las sustancias químicas circulantes y en condiciones normales se activa por mediadores químicos (acetilcolina y noradrenalina) que se liberan en las terminaciones de sus nervios motores. En particular, la noradrenalina tiende a persistir en el músculo y a causar activaciones repetidas del músculo después de un solo estímulo, en lugar de un solo potencial de acción. Por tanto, la respuesta contráctil producida casi siempre es una tetania irregular y no una sacudida individual. Cuando se obtiene una respuesta de sacudida única, se parece a la contracción de sacudida del músculo estriado, salvo que su duración es 10 veces mayor.
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Además de los mecanismos celulares que aumentan la contracción del músculo liso, existen mecanismos celulares que conducen a su relajación (recuadro clínico 5-7). Esto adquiere importancia especial en el músculo liso que rodea a los vasos sanguíneos para aumentar el flujo sanguíneo. Desde hace tiempo se sabe que las células endoteliales que recubren el interior de los vasos sanguíneos pueden liberar una sustancia que relaja el músculo liso (factor de relajación derivado del endotelio, EDRF). Más tarde, el EDRF se identificó como la molécula gaseosa que actúa como segundo mensajero, el óxido nítrico (NO). El NO producido en las células endoteliales se difunde con libertad hacia el músculo liso para ejercer sus efectos. Una vez en el músculo, el NO activa en forma directa una guanilil ciclasa soluble para producir otra molécula que es un segundo mensajero, el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Esta molécula activa cinasas de proteína específicas para cGMP que influyen en los conductos iónicos, la homeostasis del Ca2+, las fosfatasas o en todos ellos, lo cual induce la relajación del músculo liso (véanse caps. 7 y 32).
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RECUADRO CLÍNICO 5-7 Fármacos de uso frecuente que actúan sobre el músculo liso
La excitación excesiva del músculo liso en las vías respiratorias, como la que se observa durante una crisis asmática, puede causar broncoconstricción. A menudo se usan inhaladores que emiten fármacos a las vías respiratorias de conducción para contrarrestar esta constricción del músculo liso, además de otros síntomas de las vías respiratorias asmáticas. Los efectos rápidos de los fármacos en los inhaladores se deben a la relajación del músculo liso. Los fármacos de los inhaladores con respuesta rápida (p. ej., salbutamol) a menudo se dirigen a los receptores adrenérgicos β en el músculo liso de las vías respiratorias para inducir la relajación. Aunque estos agonistas del receptor adrenérgico β dirigidos al músculo liso no corrigen todos los síntomas relacionados con asma (p. ej., inflamación y aumento de moco), tienen efecto rápido y a menudo permiten la abertura suficiente de las vías respiratorias de conducción para restaurar el flujo aéreo y así permitir el uso de otros tratamientos que reduzcan la obstrucción respiratoria.
El músculo liso también es el sitio de acción de fármacos desarrollados para aumentar el flujo sanguíneo. Como se explica a continuación, el NO es una molécula natural de señalización que relaja el músculo liso mediante el incremento de cGMP. La vía de señalización presenta regulación descendente natural por acción de la fosfodiesterasa (PDE), la cual transforma al cGMP en su forma no transmisora, GMP. Los fármacos sildenafil, tadalafil y vardenafil son inhibidores específicos de la PDE V, una isoforma que se encuentra sobre todo en el músculo liso del cuerpo cavernoso del pene (véanse caps. 25 y 32). Por tanto, la administración oral de estos fármacos puede bloquear la acción de la PDE V, lo que aumenta el flujo sanguíneo en una región muy limitada del cuerpo y contrarresta la disfunción eréctil.
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FUNCIÓN DE LA INERVACIÓN AL MÚSCULO LISO
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Los efectos de la acetilcolina y la noradrenalina en el músculo liso unitario sirven para enfatizar dos de sus propiedades importantes: 1) su actividad espontánea en ausencia de estimulación nerviosa y 2) su sensibilidad a sustancias químicas liberadas de nervios locales o que llegan con la circulación. En los mamíferos, el músculo unitario casi siempre tiene doble inervación de ambas divisiones del sistema nervioso autónomo. La función de la inervación no es iniciar la actividad en el músculo, sino modificarla. La estimulación de una división del sistema nervioso autónomo casi siempre aumenta la actividad del músculo liso, mientras que la estimulación de la otra la disminuye. No obstante, en algunos órganos la estimulación noradrenérgica aumenta y la estimulación colinérgica disminuye la actividad del músculo liso; en otros ocurre lo contrario.
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GENERACIÓN DE FUERZA Y PLASTICIDAD DEL MÚSCULO LISO
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El músculo liso presenta una economía única en comparación con el músculo estriado. A pesar del contenido de miosina cercano a 20% y una diferencia de 100 veces en el uso de ATP en comparación con el músculo estriado, pueden generar fuerza similar por área transversal. Una de las compensaciones de obtener fuerza en estas condiciones es la velocidad mucho menor de las contracciones en comparación con el músculo estriado. Hay varias razones conocidas para estos cambios notorios, incluidas las isoformas únicas de miosina y las proteínas relacionadas con la contracción expresadas en el músculo liso y su regulación distintiva (descrita antes). También es probable que la arquitectura única del músculo liso y sus unidades coordinadas contribuyan a estos cambios.
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Otra característica especial del músculo liso es la variabilidad de la tensión que ejerce en cualquier longitud determinada. Si un músculo liso unitario se estira, primero aumenta la tensión. Sin embargo, si el músculo se mantiene en la mayor longitud después del estiramiento, la tensión disminuye en forma gradual. A veces la tensión cae al nivel ejercido antes del estiramiento o a un nivel menor. Por consiguiente, es imposible relacionar con exactitud la longitud con la tensión desarrollada y no puede asignarse una longitud de reposo. Por tanto, en ciertas formas el músculo liso se comporta más como una masa viscosa que como un tejido de estructura rígida; esta propiedad se conoce como plasticidad del músculo liso.
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Las consecuencias de la plasticidad pueden demostrarse en los seres humanos. Por ejemplo, la tensión ejercida por las paredes del músculo liso de la vejiga puede medirse en distintos grados de tensión conforme se introduce líquido a la vejiga a través de un catéter. Al principio, la tensión aumenta relativamente poco conforme aumenta el volumen por la plasticidad de la pared vesical. Sin embargo, al final se llega a un punto en el que la vejiga se contrae con fuerza (véase cap. 37).