CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Enumerar los principales tipos de neurotransmisores.

• Resumir los pasos que intervienen en la biosíntesis, la liberación, la acción y la eliminación en la hendidura sináptica de los principales neurotransmisores.

• Describir los diversos tipos de receptores de aminoácidos, acetilcolina, monoaminas, ATP, opioides, óxido nítrico y canabinoides.

• Identificar los péptidos opioides endógenos, sus receptores y sus funciones.

Las terminaciones nerviosas se han denominado transductores biológicos que convierten la energía eléctrica en energía química. Una observación realizada por el farmacólogo alemán Otto Loewi sirve de fundamento para el concepto de la neurotransmisión química; por ella se hizo merecedor del premio Nobel de fisiología y medicina en 1936. Este investigador proporcionó la primera prueba decisiva de que un mensajero químico era liberado por el nervio vago que inerva al corazón para reducir la frecuencia cardiaca. El diseño experimental le surgió en un sueño el domingo de semana santa de 1920. Despertó del sueño, garabateó unas notas que por la mañana eran indescifrables. A la siguiente noche, volvió a tener el sueño y se dirigió a su laboratorio a las 3:00 a.m. para llevar a cabo un experimento simple en el corazón de un sapo. Aisló los corazones de dos sapos, uno con inervación y otro sin inervación. Los dos corazones estaban conectados a cánulas llenas de solución salina. Estimuló el nervio vago del primer corazón y luego transfirió la solución salina del corazón al que no estaba inervado. La frecuencia de sus contracciones disminuyó como si se hubiese estimulado su nervio vago. Loewi designó con el término vagusstoff a la sustancia química liberada por el nervio vago. No mucho tiempo después, se identificó que era acetilcolina. Loewi también demostró que cuando se estimulaba el nervio simpático del primer corazón su líquido de salida pasaba al segundo corazón, aumentaba la frecuencia de contracción del corazón “donante” como si se hubiesen estimulado sus fibras simpáticas. Estos resultados demostraron que las terminaciones nerviosas liberan sustancias químicas que modifican la función cardiaca en respuesta a la estimulación de su inervación.

El proceso de transmisión en una sinapsis química comprende varios pasos comunes sin importar el tipo de mediador químico que intervenga. Los primeros pasos son la síntesis y el almacenamiento del neurotransmisor, la primera por lo general en la terminación nerviosa y el segundo en microvesículas sinápticas. Esto va seguido de la liberación de la sustancia química hacia la hendidura sináptica en respuesta a los impulsos nerviosos. El neurotransmisor secretado puede entonces actuar sobre receptores localizados en la membrana de la neurona postsináptica, el órgano efector (p. ej., músculo o glándula) o incluso en la terminación nerviosa presináptica. Los pasos finales en este proceso llevan a la terminación de las acciones del neurotransmisor y comprenden la difusión para alejarla de la hendidura sináptica, la reabsorción en la terminación nerviosa y la degradación enzimática. Todos estos procesos, más los fenómenos que ocurren en la neurona postsináptica, son regulados por múltiples factores fisiológicos y pueden modificarse con fármacos. Por tanto, los farmacólogos (en teoría) deben ser capaces de producir fármacos que regulen no sólo a actividad motora somática y visceral, sino también las emociones, la conducta y todas las demás funciones complejas del cerebro. Algunas sustancias químicas liberadas por las neuronas tienen efectos directos escasos o nulos por sí mismas pero pueden modificar los efectos de los neurotransmisores. A estas sustancias químicas se les llama neuromoduladores.

QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES

Muchos neurotransmisores y enzimas involucradas en su síntesis y catabolismo se han localizado en las terminaciones nerviosas mediante inmunohistoquímica, una técnica en la cual anticuerpos contra una determinada sustancia son marcados y aplicados al cerebro y a otros tejidos. Los anticuerpos se unen a la sustancia y luego se determina la ubicación de la sustancia localizando el marcador con microscopio de luz o electrónico. Asimismo, una herramienta útil ha sido la histoquímica de hibridación in situ, que permite localizar mRNA para la síntesis de enzimas o receptores específicos.

Existen dos clases principales de sustancias químicas que hacen las veces de neurotransmisores y neuromoduladores: los transmisores de moléculas pequeñas y los transmisores de moléculas grandes. Los transmisores de molécula pequeña son aminoácidos (p. ej., glutamato, GABA y glicina), acetilcolina, monoaminas (p. ej., noradrenalina, adrenalina, dopamina y serotonina) y trifosfato de adenosina (ATP). Los transmisores de molécula grande son los neuropéptidos como sustancia P, encefalina, vasopresina y otros más. En general, los neuropéptidos tienen la misma ubicación que uno los neurotransmisores de molécula pequeña (cuadro 7-1).

La figura 7-1 muestra la biosíntesis de algunos transmisores de molécula pequeña, frecuentes, que son liberados por neuronas del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso periférico. La figura 7-2 muestra la ubicación de los principales grupos de neuronas que contienen noradrenalina, adrenalina, dopamina y acetilcolina. Estos son algunos de los principales sistemas neuromoduladores centrales.

RECEPTORES

La acción de un mediador químico sobre su estructura terminal depende más del tipo de receptor sobre el cual actúa que de las propiedades del propio mediador. La clonación y otras técnicas de biología molecular han permitido avances espectaculares en el conocimiento de la estructura y la función de los receptores para los neurotransmisores y otros mensajeros químicos. Los receptores individuales, junto con sus ligandos (las moléculas que se unen a ellos), se describen en los siguientes apartados del capítulo. Sin embargo, han surgido cinco temas que deben mencionarse en esta exposición inicial.

En primer lugar, en todo ejemplo estudiado con detalle hasta el momento, cada mediador químico tiene el potencial de actuar sobre muchos subtipos de receptores. Así, por ejemplo, la noradrenalina actúa sobre los receptores adrenérgicos α₁, α₂, β₁, β₂ y β₃. Desde luego, esto multiplica los posibles efectos de un determinado ligando y vuelve más selectivos sus efectos en una determinada célula.

En segundo lugar hay receptores en los elementos presinápticos y al mismo tiempo sinápticos para muchos transmisores secretados. Un tipo de receptor presináptico llamado autorreceptor suele inhibir la secreción adicional del transmisor y proporciona un control de retroalimentación. Por ejemplo, la noradrenalina actúa sobre los receptores presinápticos α₂ para inhibir la secreción adicional de noradrenalina. Un segundo tipo de receptor presináptico se llama heterorreceptor cuyo ligando es una sustancia química diferente al transmisor liberado por la terminación nerviosa en la cual está ubicado el receptor. Por ejemplo, la noradrenalina actúa sobre un heterorreceptor en una terminal nerviosa colinérgica para inhibir la liberación de acetilcolina. En algunos casos, los receptores presinápticos facilitan la liberación de neurotransmisores.

En tercer lugar, aunque hay muchos neurotransmisores y muchos subtipos de receptores para cada ligando, los receptores tienden a agruparse en dos grandes familias por lo que respecta a estructuras y función: conductos controlados por ligando (también conocidos como receptores ionotrópicos) y receptores metabótropos. En el caso de los receptores ionótropos, un conducto de membrana se abre cuando un ligando se une al receptor; y la activación del conducto por lo general desencadena un incremento breve (de hasta unas décimas de milisegundos) en la conductancia iónica. En consecuencia, estos receptores son importantes para la transmisión sináptica. Los receptores metabótropos son receptores de siete dominios transmembrana acoplados a la proteína G (GPCR, G-protein-couple dreceptors) y la unión de un neurotransmisor a estos receptores inicia la producción de un segundo mensajero que modula los conductos controlados por voltaje en las membranas neuronales. En el cuadro 7-2 se enumeran los receptores de algunos neurotransmisores y neuromoduladores, junto con sus segundos mensajeros principales y, cuando se han documentado, sus efectos netos sobre los conductos iónicos. Cabe notar que este cuadro es una simplificación excesiva. Por ejemplo, la activación de los receptores adrenérgicos α₂ disminuye las concentraciones intracelulares de cAMP pero hay datos indicativos de que la proteína G activada por los receptores presinápticos adrenérgicos α₂ también actúan directamente sobre los conductos de Ca²⁺ e inhiben la liberación de noradrenalina.

En cuarto lugar, los receptores están concentrados en cúmulos en la membrana postsináptica cerca de las terminaciones de las neuronas que secretan los neurotransmisores que son específicos de ellos. Por lo general se debe a que contienen proteínas fijadoras específicas para los mismos.

En quinto lugar, en respuesta a la exposición prolongada a sus ligandos, la mayor parte de los receptores pierden su reactividad, es decir, experimentan desensibilización. Esta puede ser de dos tipos: desensibilización homóloga, con pérdida de la reactividad solo para el ligando específico y reactividad mantenida de la célula a otros ligandos; y desensibilización heteróloga, en la cual la célula también pierde la reactividad a los otros ligandos.

RECAPTACIÓN

Los neurotransmisores son transportados rápidamente desde la hendidura sináptica de nuevo hacia el citoplasma de las neuronas que los secretan a través de un proceso llamado recaptación, que conlleva la acción de un transportador de membrana dependiente de Na⁺ de gran afinidad. La figura 7-3 ilustra el principio de la recaptación de noradrenalina liberada por un nervio posganglionar simpático. Tras la liberación de noradrenalina hacia la hendidura sináptica, rápidamente es dirigida de nuevo hacia la terminación nerviosa simpática, por un transportador de noradrenalina (NET, norepinephrine transporter). Una porción de la noradrenalina que vuelve a entrar a la neurona es secuestrada hacia las vesículas sinápticas a través del transportador de monoamina microvesicular (VMAT, vesicular monoamine transporter). Existen transportadores de membrana y microvesiculares análogos a otros neurotransmisores de molécula pequeña que se liberan en otras sinapsis del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico.

La recaptación es un factor importante para finalizar la acción de los transmisores y cuando es inhibida, aumentan y se prolongan los efectos del transmisor. Esto tiene consecuencias clínicas. Por ejemplo, varios fármacos antidepresivos eficaces son inhibidores de la recaptación de aminotransmisores y la cocaína puede inhibir la recaptación de dopamina. La captación de glutamato hacia las neuronas y la glia es importante pues el glutamato es una excitotoxina que puede destruir las células al estimularlas en exceso (recuadro clínico 7-1). Hay informes de que durante la isquemia y la anoxia, la pérdida de neuronas aumenta a causa de que se inhibe la recaptación de glutamato.

La fisiología sináptica es un campo complejo de expansión rápida que no es pertinente abordar con detalle en este libro. Sin embargo, es apropiado resumir la información en torno a los neurotransmisores principales y sus receptores.

AMINOÁCIDOS EXCITADORES E INHIBIDORES

Glutamato

El glutamato es el principal transmisor excitador presente en el cerebro y en la médula espinal y se ha calculado que interviene en 75% de la transmisión de los impulsos excitadores en el sistema nervioso central. Hay dos vías definidas que intervienen en la síntesis de glutamato (fig. 7-1). En una vía, el cetoglutarato α producido por el ciclo de Krebs se convierte en glutamato por la enzima GABA transaminasa (GABA-T). En la segunda vía, el glutamato es liberado por la terminación nerviosa hacia la hendidura sináptica mediante una exocitosis dependiente de Ca²⁺ y transportado a través de un transportador de recaptación de glutamato hacia la glia, donde es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa (fig. 7-4). La glutamina luego se difunde de nuevo hacia la terminación nerviosa donde se vuelve a hidrolizar a glutamato bajo la acción de la enzima glutaminasa. Además de la captación del glutamato liberado hacia la glia, los transportadores de membrana también regresan glutamato directamente hacia la terminación nerviosa. En las neuronas glutamatérgicas, el glutamato está altamente concentrado en las microvesículas sinápticas gracias a un transportador de glutamato microvesicular.

Receptores de glutamato

El glutamato actúa sobre los receptores ionotrópicos y metabótropos en el SNC (fig. 7-4). Existen tres subtipos de receptores de glutamato ionotrópicos, cada uno de los cuales recibe el nombre de su agonista relativamente específico. Estos son los receptores de AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil isoxasol-4-propionato), de kainato (el kainato es un ácido que se aísla de las algas) y de NMDA (N-metilD-aspartato). En el cuadro 7-2 se resumen algunas de las principales propiedades de estos receptores. Los receptores de glutamato ionotrópicos son tetrámeros que constan de diferentes subunidades cuyos dominios helicoidales abarcan tres veces las membranas y una secuencia corta que forma el poro del canal. Se han identificado cuatro subunidades de AMPA (GluR1–GluR4), cinco de kainato (GluR5–GluR7, KA1, KA2), y cinco de NMDA (NR1, NR2A–NR2D) y cada una es codificada por un gen diferente.

La liberación de glutamato y su unión a receptores de AMPA o kainato permite principalmente la entrada de Na⁺ y la salida de K⁺, lo que contribuye a los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (EPSP, excitatory postsynaptic potential). La mayor parte de los receptores de AMPA tienen escasa permeabilidad al Ca²⁺, pero la falta de subunidades determinadas en el complejo del receptor en algunos lugares permite la entrada de Ca²⁺, lo cual puede contribuir al efecto excitotóxico del glutamato (recuadro clínico 7-1).

La activación del receptor de NMDA permite la entrada de cantidades relativamente grandes de Ca²⁺ junto con Na⁺. Cuando el glutamato se acumula en cantidades excesivas en la hendidura sináptica, la entrada de Ca²⁺ provocada por el receptor de NMDA hacia las neuronas constituye la principal base de las acciones excitotóxicas del glutamato. El receptor de NMDA es peculiar en varios aspectos (fig. 7-5). En primer lugar, la glicina facilita su función al unirse al receptor. De hecho, la unión a glicina es esencial para que el receptor responda al glutamato. En segundo lugar, cuando el glutamato se une al receptor de NMDA, se abre, pero cuando los potenciales de membrana son normales, el conducto es bloqueado por el Mg²⁺ extracelular. Este bloqueo se elimina solo cuando la neurona que contiene el receptor se despolariza parcialmente por la activación de los receptores de AMPA y kainato adyacentes. En tercer lugar, el potencial postsináptico excitador provocado por la activación de receptores de NMDA es más lento que el desencadenado por la activación de los receptores de AMPA y de kainato.

Básicamente todas las neuronas del sistema nervioso central tienen receptores tanto de AMPA como de NMDA. Los receptores de kainato están situados en las terminaciones nerviosas presinápticas que secretan GABA y en varios lugares postsinápticos, muy notablemente en el hipocampo, el cerebelo y la médula espinal. Los receptores de kainato y AMPA se localizan en la glia lo mismo que en las neuronas, pero los receptores de NMDA solo están en las neuronas. La concentración de receptores de NMDA en el hipocampo es considerable y el bloqueo de estos receptores evita la potenciación a largo plazo, una facilitación prolongada de la transmisión en las vías neurales tras un breve periodo de estimulación de alta frecuencia. Por consiguiente, estos receptores bien pueden intervenir en la memoria y el aprendizaje (véase cap. 15).

La activación de los receptores de glutamato metabótropos (mGluR) conduce a un aumento del inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃) y el diacilglicerol (DAG) intracelulares o a una disminución de las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) (cuadro 7-2). Se conocen ocho subtipos de mGLuR. Estos receptores están situados en lugares presinápticos (mGluR_{2-4, 6-8}) y postsinápticos (mGluR_{1, 5}) y tienen una amplia distribución en el cerebro. Al parecer intervienen en la producción de la plasticidad sináptica, sobre todo en el hipocampo y el cerebelo. La activación de los autorreceptores de mGluR presinápticos en las neuronas del hipocampo limita la liberación de glutamato por estas neuronas. El bloqueo génico de mGluR1 produce incoordinación motriz grave y disfunciones del aprendizaje espacial.

Una característica de una sinapsis excitadora es la presentación de una zona engrosada llamada densidad postsináptica (PSD, postsynaptic density) en la membrana de la neurona postsináptica. Esta es una estructura compleja que contiene receptores de glutamato ionotrópicos y proteínas de señalización, de andamiaje y citoesqueléticas. Las mGluR están situadas adyacentes a la densidad postsináptica.

Farmacología de las sinapsis glutamatérgicas

En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmacológicas de diversos tipos de receptores de glutamato, ejemplos de los agonistas que se unen a estos receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activación de los receptores. Las aplicaciones clínicas de los fármacos que modulan la transmisión glutamatérgica aún se encuentran en investigación. Esto se debe a que la función del glutamato como neurotransmisor se descubrió mucho después que la de la mayor parte de los demás transmisores de molécula pequeña. No se identificó como neurotransmisor hasta el decenio de 1970, más de 50 años después del descubrimiento de la neurotransmisión química. Un campo de investigación de fármacos es la administración subaracnoidea o extradural de antagonistas de receptor NMDA para el tratamiento del dolor crónico.

GABA

El GABA es el mediador inhibidor principal presente en el encéfalo y media la inhibición presináptica y postsináptica. El GABA, que existe como aminobutirato β en los líquidos corporales, se forma mediante la descarboxilación de glutamato (fig. 7-1) bajo la acción de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD, glutamate decarboxylase) que se halla en las terminaciones nerviosas de muchas zonas del cerebro. El GABA se metaboliza principalmente por la transaminación a semialdehído succínico y luego a succinato en el ciclo del ácido cítrico. GABA-T es la enzima que cataliza la transaminación. Además, hay una recaptación activa de GABA a través del transportador de GABA. Un transportador de GABA microvesicular (VGAT, vesicular GABA transporter) transporta GABA y glicina hacia las microvesículas secretadas.

Receptores de GABA

Se han identificado tres subtipos de receptores de GABA: GABA_A, GABA_B y GABA_C (cuadro 7-2). Los receptores GABA_A y GABA_B (fig. 7-6) tienen una amplia distribución en el SNC, en tanto que en los vertebrados adultos se encuentran receptores GABA_C de manera casi exclusiva en la retina. Los receptores de GABA_A y GABA_C son ejemplos de receptores ionotrópicos cuya activación permite la penetración de Cl^– al interior de las neuronas para mediar la aparición de potenciales postsinápticos inhibidores rápidos (IPSP, inhibitory postsynaptic potencials). Los receptores GABA_B son ejemplos de GPCR que están ligados por medio de proteínas G para modificar la penetración de los iones K⁺ y Ca²⁺; G₁ inhibe la abertura de un canal de K⁺ por parte de la adenilil ciclasa y G₀ inhibe o retrasa la penetración de Ca²⁺. La activación de los receptores de GABA_B media la inhibición presináptica y la postsináptica lenta.

Los receptores GABA_A son pentámeros constituidos por diversas combinaciones de seis subunidades α, cuatro β, cuatro γ, una δ y una ε. Esto le confiere propiedades considerablemente diferentes de un lugar a otro. Sin embargo, la mayor parte de los receptores GABA_A sinápticos tienen dos subunidades α, dos β y una γ (fig. 7-6). Los receptores GABA_A en las dendritas, los axones o los somas a menudo contienen subunidades δ y ε en lugar de la subunidad γ. Los receptores GABA_C son relativamente simples por cuanto constituyen pentámeros de tres subunidades ρ con diversas combinaciones.

Hay una estimulación crónica de bajo nivel de los receptores GABA_A en el sistema nervioso central que es facilitada por el GABA en el líquido intersticial. Esta estimulación de fondo reduce el “ruido” causado por la descarga incidental de los miles de millones de unidades neurales y mejora considerablemente la tasa señal/ruido en el cerebro.

Farmacología de las sinapsis gabaérgicas

En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmacológicas de los receptores GABA, incluidos ejemplos de agonistas que se unen a receptores y algunos de los antagonistas que evitan la activación de estos receptores. El incremento de la conductancia de Cl^– producida por los receptores GABA_A lo potencializan las benzodiazepinas (como el diazepam). Por consiguiente, son ejemplos de neuromoduladores. Tales fármacos tienen una notable actividad ansiolítica y son relajantes musculares eficaces, anticonvulsivos y sedantes. Las benzodiazepinas se unen a subunidades α de los receptores GABA_A. Los barbitúricos como el fenobarbital son anticonvulsivos eficaces porque favorecen la inhibición mediada por el receptor GABA_A y también suprimen la excitación mediada por el receptor AMPA. Las acciones anestésicas de los barbitúricos (tiopental, pentobarbital y metohexital) se deben a sus efectos como agonistas en los receptores GABA_A y también a que neuromodulan la transmisión de GABA. La variación regional de las acciones del anestésico en el cerebro al parecer es paralela a la variación y los subtipos de receptores GABA_A. Otros anestésicos inhalados no actúan incrementando la actividad del receptor GABA; más bien, inhiben a los receptores de NMDA y AMPA.

Glicina

La glicina tiene efectos tanto excitadores como inhibidores en el SNC. Cuando se une a los receptores de NMDA, los sensibiliza más a las acciones del glutamato. La glicina puede derramarse sobre las uniones sinápticas hacia el líquido intersticial y en la médula espinal; por ejemplo, puede facilitar la transmisión del dolor por los receptores de NMDA en el asta dorsal. Sin embargo, también interviene parcialmente en la inhibición directa, sobre todo en el tronco del encéfalo y la médula espinal. Al igual que el GABA, actúa aumentando la conductancia de Cl^–. Su acción es antagonizada por la estricnina. El cuadro clínico de las convulsiones y la hiperactividad muscular producida por la estricnina resaltan la importancia de la inhibición postsináptica en la función neural normal. El receptor de glicina que interviene en la inhibición es un conducto de Cl^–. Es un pentámero constituido por dos subunidades: la subunidad α fijadora de ligando y la subunidad β estructural. Hay tres clases de neuronas que intervienen en la inhibición directa en la médula espinal: neuronas que secretan glicina, neuronas que secretan GABA y las que secretan ambos. Las neuronas que secretan solo glicina tienen el transportador de glicina GLYT2, las que secretan solo GABA tienen GAD y las que secretan glicina y GABA tienen ambos. Este tercer tipo de neurona tiene especial interés pues las neuronas parecen tener glicina y GABA en las mismas vesículas.

Acetilcolina

La acetilcolina es el transmisor en la unión neuromuscular, en los ganglios neurovegetativos y en las uniones de nervio parasimpático-órgano terminal posganglionares, así como algunas uniones nervio simpático-órgano terminal posganglionares (véase cap. 13). De hecho, la acetilcolina es el transmisor liberado por todas las neuronas que salen del SNC (pares craneales, neuronas motoras y neuronas preganglionares). La acetilcolina también se encuentra en el complejo proencefálico basal (núcleos septales y núcleo basal), que se proyecta hacia el hipocampo y la neocorteza, así como el complejo colinérgico pontomesencefálico, que se proyecta hacia el tálamo dorsal y el proencéfalo (fig. 7-2). Estos sistemas intervienen en la regulación de los estados de sueño y vigilia, aprendizaje y memoria (véanse caps. 14 y 15).

La acetilcolina en su mayor parte está concentrada en pequeñas microvesículas sinápticas claras con altas concentraciones en las terminales de las neuronas colinérgicas. Se sintetiza en la terminal nerviosa a partir de colina y acetil-CoA por la acción de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT, choline acetyltransferase) (figs. 7-1 y 7-7). La colina utilizada en la síntesis de acetilcolina es transportada desde el espacio extracelular hasta la terminación nerviosa a través de un transportador de colina (CHT, choline transporter) dependiente de Na⁺. Después de su síntesis, la acetilcolina es transportada desde el citoplasma hasta las vesículas mediante un transportador asociado a microvesícula (VAT, vesicle-associated transporter). La acetilcolina es liberada cuando un impulso nervioso desencadena la entrada de Ca²⁺ hacia la terminación nerviosa.

La acetilcolina se debe eliminar rápidamente de la sinapsis para que ocurra la repolarización. La eliminación ocurre por medio de la hidrólisis de la acetilcolina a colina y acetato, una reacción catalizada por la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. Esta enzima también se denomina colinesterasa verdadera o específica. Su máxima afinidad es por la acetilcolina, pero también hidroliza otros ésteres de colina. Las moléculas de acetilcolinesterasa se agrupan en la membrana postsináptica de las sinapsis colinérgicas. La hidrólisis de la acetilcolina por esta enzima es tan rápida que explica los cambios observados en la conductancia de Na⁺ y la actividad eléctrica que tiene lugar durante la transmisión sináptica. Existen diversas colinesterasas en el organismo que no son específicas de la acetilcolina. Una ubicada en el plasma puede hidrolizar acetilcolina pero tiene propiedades diferentes a las de la acetilcolinesterasa. Se denomina seudocolinesterasa. La fracción plasmática en parte está sujeta a control endocrino y es afectada por variaciones de la función hepática.

Receptores de acetilcolina

Los receptores de acetilcolina se dividen en dos tipos principales con base en sus propiedades farmacológicas. La muscarina, que es el alcaloide que interviene en la toxicidad de las heces de sapo, semeja la acción estimuladora de la acetilcolina sobre el músculo liso y las glándulas. Estas acciones de la acetilcolina se denominan acciones muscarínicas y los receptores que intervienen son receptores colinérgicos muscarínicos. En los ganglios simpáticos y el músculo estriado, la nicotina semeja las acciones estimuladoras de la acetilcolina. Tales acciones se designan como acciones nicotínicas y los receptores que intervienen son los receptores colinérgicos nicotínicos. Los receptores nicotínicos se subdividen en los que se encuentran en el músculo en la unión neuromuscular (N_M) y los que se encuentran en el SNC y los ganglios neurovegetativos (N_N). Tanto los receptores de acetilcolina muscarínicos como los nicotínicos también se ubican en el cerebro.

Los receptores de acetilcolina nicotínicos son miembros de una superfamilia de conductos iónicos controlados por ligando (receptores ionotrópicos) que también incluyen los receptores GABA_A y de glicina, así como algunos de los receptores de glutamato. Cada receptor colinérgico nicotínico está constituido por cinco subunidades que forman un conducto central, el cual permite el paso de Na⁺ y otros cationes cuando se activa el receptor. Las cinco subunidades se derivan de varios tipos designados α, β, γ, δ y ε que son codificados cada uno por diferentes genes. El receptor N_M consta de dos subunidades α, una β, una δ y una γ o bien una ε (fig. 7-8). Los receptores N_N solo contienen subunidades α y β. Cada subunidad α tiene un lugar de fijación para la acetilcolina y la unión de una molécula de acetilcolina a cada una de ellas desencadena un cambio en la configuración de la proteína de manera que el conducto se abre. Esto aumenta la conductancia de Na⁺ y la entrada resultante de Na⁺ produce un potencial despolarizante. Una característica prominente de los receptores colinérgicos nicotínicos que se encuentran en las neuronas es su gran permeabilidad al Ca²⁺. Muchos de los receptores colinérgicos nicotínicos que están en el encéfalo tienen una ubicación presináptica en terminales axónicas secretoras de glutamato y facilitan la liberación de ese transmisor.

Existen cinco tipos de receptores colinérgicos muscarínicos (M1-M5), que son codificados por cinco genes diferentes. Estos son receptores metabótropos que se acoplan a través de las proteínas G a la adenilil ciclasa, los conductos de K⁺ o la fosfolipasa C (cuadro 7-2). Los receptores M₁, M₄ y M₅ están situados en el SNC; los receptores M₂ están en el corazón y los M₃ en las glándulas y el músculo liso. Los receptores M₁ también están situados en los ganglios neurovegetativos donde modulan la neurotransmisión.

Farmacología de las sinapsis colinérgicas

En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas principales que se unen a los receptores colinérgicos y algunos de los antagonistas de receptores colinérgicos. La figura 7-7 también muestra el lugar de acción de diversos fármacos que modifican la transmisión colinérgica. Por ejemplo, el hemicolinio bloquea el transportador de colina que desplaza a la colina hacia la terminación nerviosa, en tanto que el vesamicol bloquea al VAT que desplaza a la acetilcolina hacia la vesícula sináptica. Asimismo, la toxina botulínica impide la liberación de acetilcolina en la terminación nerviosa.

MONOAMINAS

Noradrenalina y adrenalina

El transmisor químico de casi todas las terminaciones posganglionares simpáticas es la noradrenalina. Se almacena en los botones sinápticos de las neuronas que las secreta en microvesículas características que tienen un centro denso (vesículas granulosas). La noradrenalina y su metil derivado, la adrenalina, también se secretan por la médula suprarrenal (véase cap. 20), pero esta última no es un mediador en las terminaciones simpáticas posganglionares. Como se señaló en el capítulo 6, cada neurona posganglionar simpática tiene múltiples varicosidades en toda su longitud y al parecer cada una es un lugar donde se secreta noradrenalina.

De la misma manera, el cerebro contiene neuronas que secretan noradrenalina y adrenalina. Las secretoras de noradrenalina se designan apropiadamente neuronas noradrenérgicas, aunque también se aplica el término neuronas adrenérgicas. Sin embargo, este último término debe reservarse para las neuronas secretoras de adrenalina. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen noradrenalina están situados en el locus cerúleo y otros núcleos bulbares y protuberenciales (fig. 7-2). Desde el locus cerúleo, los axones de las neuronas noradrenérgicas descienden hacia la médula espinal, entran en el cerebelo y ascienden para inervar los núcleos paraventricular, supraóptico y periventricular del hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y toda la neocorteza. La acción de la noradrenalina en estas regiones es principalmente como un neuromodulador.

Biosíntesis y liberación de catecolaminas

Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo (noradrenalina, adrenalina y dopamina) se forman por la hidroxilación y la descarboxilación del aminoácido tirosina (figs. 7-1 y 7-9). Una parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la mayor parte es de origen alimentario. La fenilalanina hidroxilasa se ubica principalmente en el hígado (recuadro clínico 7-2). La tirosina es transportada hacia las neuronas secretoras de catecolamina a través de un transportador dependiente de Na⁺. Se convierte en dihidroxifenilalanina (dopa) y luego en dopamina en el citoplasma de las células por la acción de la tirosina hidroxilasa y la dopa descarboxilasa, respectivamente. La descarboxilasa también se llama descarboxilasa de aminoácido. El paso que limita la velocidad de la síntesis de catecolamina es la conversión de tirosina en dopa. La tirosina hidroxilasa está sujeta a inhibición retroalimentaria por la dopamina y la noradrenalina y de esta manera proporciona un control interno del proceso sintético.

Una vez que se sintetiza dopamina, esta se transporta hacia la microvesícula por la VMAT. Aquí, la dopamina es convertida en noradrenalina por acción de la dopamina β-hidroxilasa (DBH). La noradrenalina es el único transmisor de molécula pequeña que se sintetiza en las microvesículas sinápticas en vez de transportarse hacia la microvesícula después de su síntesis.

Algunas neuronas del sistema nervioso central y células de la médula suprarrenal también contienen la enzima citoplásmica feniletanolamina-N-metiltransferasa, que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina. En estas células, la noradrenalina abandona las microvesículas, es convertida en adrenalina en el citoplasma y luego entra en otras vesículas para almacenarse hasta que es liberada mediante exocitosis.

Catabolismo de las catecolaminas

La noradrenalina, al igual que otras aminas y aminoácidos transmisores, es eliminada de la hendidura sináptica mediante la unión a receptores postsinápticos, la reabsorción hacia las neuronas presinápticas o por el catabolismo. La recaptación a través de un NET es un mecanismo importante para terminar las acciones de la noradrenalina (fig. 7-3) y la hipersensibilidad de las estructuras con desnervación simpática es explicable en parte por el mismo. Después que se seccionan las neuronas noradrenérgicas, sus terminaciones nerviosas se degeneran y se pierde NET para retirar la noradrenalina de la hendidura sináptica. En consecuencia, se dispone de más noradrenalina de otras fuentes para estimular los receptores en los efectores del sistema nervioso autónomo.

La adrenalina y la noradrenalina se metabolizan a productos biológicamente inactivos mediante oxidación y metilación. La primera reacción es catalizada por la monoaminooxidasa (MAO) y la última por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La MAO está situada en la superficie externa de la mitocondria; tiene una amplia distribución y es muy abundante en las terminaciones nerviosas en las cuales se secretan catecolaminas. La COMT también tiene una amplia distribución, sobre todo en hígado, riñones y músculo liso. En el cerebro, está presente en las células gliales y se encuentran pequeñas cantidades de la misma en las neuronas postsinápticas, pero es nula su presencia en las neuronas noradrenérgicas presinápticas. En consecuencia, el metabolismo de las catecolaminas tiene dos tipos diferentes.

La adrenalina y la noradrenalina extracelulares son en su mayor parte O-metiladas y la determinación de las concentraciones de los derivados O-metilados normetanefrina y metanefrina en la orina representa un buen índice de la tasa de secreción de noradrenalina y adrenalina. Los derivados O-metilados que no son excretados experimentan en gran parte oxidación y el ácido vainillilmandélico es el metabolito de catecolamina más abundante en la orina.

En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, parte de la noradrenalina se convierte constantemente mediante MAO intracelular en derivados desaminados fisiológicamente inactivos, ácido 3,4-dihidroximandélico y su glicol correspondiente. Estos son convertidos después en sus O-metilderivados correspondientes, DMA y 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol.

Receptores adrenérgicos α y β

La adrenalina y la noradrenalina actúan sobre los receptores α y β adrenérgicos (receptores adrenérgicos) y la noradrenalina tiene más afinidad por los receptores adrenérgicos α en tanto que la adrenalina por los receptores adrenérgicos β. Estos receptores son GPCR metabótropos y cada uno tiene múltiples subtipos (α_1A, α_1B, α_1D, α_2A, α_2B, α_2C y β₁β₃). La mayor parte de los receptores adrenérgicos α₁ se acoplan a través de las proteínas G_q a la fosfolipasa C, que resulta en la formación de IP₃ y DAG, lo cual moviliza las reservas de Ca²⁺ intracelulares y activa a la proteína cinasa C, respectivamente. Así, en muchas sinapsis, la activación de receptores adrenérgicos α₁ es excitadora para el sitio postsináptico. En cambio, los receptores adrenérgicos α₂ activan a las proteínas inhibidoras G_i para inhibir a la adenilil ciclasa y disminuir el cAMP. Otras acciones de los receptores adrenérgicos α₂ son activar a los conductos rectificadores acoplados a la proteína G que introducen potasio para causar hiperpolarización de la membrana e inhibir los conductos neuronales de Ca²⁺. En consecuencia, en muchas sinapsis, la activación de los receptores adrenérgicos α₂ inhiben el sitio postsináptico. Los receptores adrenérgicos α₂ presinápticos son autorreceptores que, cuando se activan, inhiben la liberación adicional de noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares. Los receptores adrenérgicos β activan una proteína G_S estimuladora que activa a la adenilil ciclasa para incrementar el cAMP.

Los receptores adrenérgicos α₁ están situados en el músculo cardiaco en tanto que los receptores adrenérgicos α₂ se encuentran en el SNC y en las células de los islotes del páncreas, así como en las terminaciones nerviosas. Los receptores adrenérgicos β₁ están situados en el corazón y en las células yuxtaglomerulares renales. Los receptores adrenérgicos β₂ se encuentran en el músculo liso bronquial y en el músculo estriado. Los receptores adrenérgicos β₃ se localizan en el tejido adiposo.

Farmacología de las sinapsis noradrenérgicas

En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas comunes que se unen a los receptores adrenérgicos α, así como algunos de los antagonistas comunes de los receptores adrenérgicos. La figura 7-9 también muestra el lugar de acción de diversos fármacos que alteran la transmisión noradrenérgica. Por ejemplo, la metirosina bloquea la acción de la tiroxina hidroxilasa, el paso que limita la velocidad de la vía sintética para la producción de catecolaminas en la terminación nerviosa. La reserpina bloquea el VMAT que desplaza a la dopamina hacia la microvesícula sináptica. Asimismo, el bretilio y la guanetidina evitan la liberación de noradrenalina desde la terminación nerviosa. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos bloquean la NET. Además de los agonistas enumerados en el cuadro 7-2, algunos fármacos tienen acciones parecidas a las de la noradrenalina y liberan el transmisor almacenado en las terminaciones noradrenérgicas. A estos se les denomina simpaticomiméticos y están representados por las anfetaminas y la efedrina.

Dopamina

En algunas partes del cerebro, la síntesis de catecolaminas se detiene en la dopamina (fig. 7-1), la cual después puede secretarse hacia la hendidura sináptica. La recaptación activa de dopamina ocurre a través de un transportador de dopamina dependiente de Na⁺ y Cl^–. La dopamina es metabolizada a compuestos inactivos por la MAO y el COMT de una manera análoga a la inactivación de la noradrenalina. El ácido 3,4-dihidroxifenilacético (dihydroxyphenylacetic acid) y el ácido homovaníllico (HVA, homovanillic acid) son conjugados, principalmente para formar sulfato.

Las neuronas dopaminérgicas están situadas en varias regiones del cerebro (fig. 7-2). Una región es el sistema negroestriatal, que se proyecta desde la sustancia negra del mesencéfalo hasta el cuerpo estriado en los ganglios basales y que interviene en el control motor. Otro sistema dopaminérgico es el sistema mesocortical, se origina principalmente en la zona tegmentaria ventral que se proyecta hacia el núcleo acumbens y las zonas subcorticales límbicas; interviene en la conducta de recompensa y la adicción y en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia (recuadro clínico 7-3). Los estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PEP, positive emission tomography) en seres humanos normales muestran que con la edad ocurre una pérdida constante de receptores de dopamina en los ganglios basales. La pérdida es mayor en varones que en mujeres.

Receptores de dopamina

Se han clonado cinco receptores de dopamina, pero se clasifican en dos categorías principales: similares a D₁ (D₁ y D₅) y similares a D₂ (D₂, D₃ y D₄). Todos los receptores de dopamina son GPCR metabótropos. La activación de los receptores de tipo D₁ conduce a un incremento del cAMP, en tanto que la activación de los receptores de tipo D₂ reduce las concentraciones de cAMP. La estimulación excesiva de los receptores D₂ puede contribuir a la fisiopatología de la esquizofrenia (recuadro clínico 7-3). Los receptores D₃ están muy bien circunscritos, sobre todo en el núcleo acumbens (fig. 7-2). Los receptores D₄ tienen más afinidad que otros receptores de dopamina por el fármaco antipsicótico “atípico” clozapina, que es eficaz en la esquizofrenia, pero produce menos efectos secundarios extrapiramidales que otros tranquilizantes importantes.

Serotonina

La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) está en máximas concentraciones en las plaquetas y en el aparato digestivo, donde se encuentra en las células enterocromafines y en el plexo mientérico. También se encuentra en el tronco del encéfalo en los núcleos del rafé de la línea media, que se proyecta a una amplia zona del SNC que comprende el hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal (fig. 7-2).

La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptófano (figs. 7-1 y 7-10). El paso que limita la velocidad es la conversión de aminoácido a 5-hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa. Esta es entonces convertida en serotonina por la L-aminoácido aromático descarboxilasa. La serotonina se transporta hacia las vesículas por el VMAT. Después de la liberación por las neuronas serotoninérgicas, gran parte de la serotonina liberada se capta nuevamente por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) relativamente selectivo. Una vez que la serotonina regresa a la terminación nerviosa se absorbe de nuevo hacia las microvesículas o es inactivada por MAO para formar ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). Esta sustancia es el principal metabolito de la serotonina que aparece en la orina y la eliminación urinaria de 5-HIAA se utiliza como un índice de la tasa de metabolismo de la serotonina en el organismo.

La triptófano hidroxilasa en el SNC es un poco diferente de la de los tejidos periféricos y es codificada por un gen diferente. Probablemente a esto se debe el que la supresión del gen TPH1, que codifica la síntesis de triptófano hidroxilasa en los tejidos periféricos, tenga un efecto mucho menor sobre la producción de serotonina cerebral que sobre la producción de serotonina periférica.

Receptores serotoninérgicos

Existen siete clases de receptores de 5-HT (los receptores de 5-HT₁ a 5-HT₇) y todos excepto uno (5-HT₃) son GPCR y afectan a la adenilil ciclasa o a la fosfolipasa C (cuadro 7-2). Dentro del grupo del 5-HT₁ están los subtipos 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E y 5-HT_1F. Dentro del grupo de los 5-HT₂ están los subtipos 5-HT_2A, 5-HT_2B y 5-HT_2C. Existen dos subtipos de 5-HT₅: 5-HT_5A y 5-HT_5B. Algunos de los receptores de serotonina son presinápticos y otros son postsinápticos.

Los receptores 5-HT_2A median la agregación de las plaquetas y la contracción del músculo liso. Los ratones en los que se ha producido bloqueo génico para los receptores 5-HT_2C son obesos a consecuencia de un incremento en el consumo de alimento pese a las respuestas normales a la leptina (véase cap. 26) y son propensos a convulsiones letales. Los receptores 5-HT₃ están presentes en el aparato digestivo y en la zona postrema y están relacionados con el vómito. Los receptores 5-HT₄ también se encuentran en el aparato digestivo, donde facilitan la secreción y el peristaltismo, así como en el cerebro. Los receptores 5-HT₆ y 5-HT₇ en el cerebro están distribuidos en el sistema límbico y los receptores 5-HT₆ tienen una gran afinidad por los antidepresivos.

Farmacología de las sinapsis serotoninérgicas

En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas frecuentes que se unen a los receptores 5-HT, así como algunos de los antagonistas de receptores 5-HT frecuentes. Además, los antidepresivos tricíclicos inhiben la captación de serotonina mediante el bloqueo de SERT, de un modo similar a lo que se describió para sus acciones en las sinapsis noradrenérgicas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), como la fluoxetina tienen un amplio uso en el tratamiento de la depresión (recuadro clínico 7-4).

Histamina

Las neuronas histaminérgicas tienen sus cuerpos celulares en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior y sus axones se proyectan a todas las regiones del cerebro, incluida la corteza cerebral y la médula espinal. La histamina también se halla en células de la mucosa gástrica y células que contienen histamina llamadas células cebadas, las cuales son abundantes en los lóbulos anterior y posterior de la glándula hipófisis, así como en las superficies corporales. La histamina se forma por la descarboxilación del aminoácido histidina. Los tres tipos bien caracterizados de receptores de histamina (H₁, H₂ y H₃) se encuentran en los tejidos periféricos y en el cerebro. La mayor parte de los receptores H₃, si no es que todos, son presinápticos y median la inhibición de la liberación de histamina y otros transmisores a través de una proteína G. Los receptores H₁ activan a la fosfolipasa C y los receptores H₂ aumentan el cAMP intracelular. Se desconoce la función de este sistema histaminérgico difuso, pero hay datos indicativos de que la histamina cerebral está vinculada a la excitación, la conducta sexual, la tensión arterial, el beber, los umbrales al dolor y la regulación de la secreción de varias hormonas de la adenohipófisis. Además, un receptor H₄ a la histamina recién descrito al parecer tiene una participación en la regulación de las células del sistema inmunitario.

ATP

El ATP es un ejemplo de una molécula pequeña que a menudo tiene una ubicación similar y se libera al mismo tiempo de las vesículas sinápticas, como las de las neuronas simpáticas posganglionares noradrenérgicas (fig. 7-7) y en tiempos recientes se ha identificado como un neurotransmisor. Se ha demostrado que el ATP media las respuestas sinápticas rápidas en el sistema nervioso autónomo y una respuesta rápida en la habénula. El ATP se une a los receptores P_2X, los cuales son receptores de conductos iónicos controlados por ligando. Tales receptores tienen una amplia distribución en todo el organismo, incluso en el asta dorsal, lo que significa que el ATP desempeña una función en la transmisión sensorial. Se están investigando los antagonistas de los receptores P_2X para el tratamiento del dolor crónico. El ATP también se une a los receptores P_2Y y P_2U, los cuales son GPCR.

TRANSMISORES DE MOLÉCULAS GRANDES: NEUROPÉPTIDOS

Sustancia P

La sustancia P es un polipéptido que contiene 11 aminoácidos residuales y que se encuentra en el intestino, en diversos nervios periféricos y muchas partes del SNC. Es uno de una familia de polipéptidos llamados taquicininas que difieren en el extremo amino terminal pero tienen en común la secuencia carboxilo terminal del Fe-X-Gli-LeuMet-NH₂, en el que la X corresponde a Val, His, Lis o Fe. Otros miembros de la familia son neurocinina A y la neurocinina B.

Hay tres receptores de neurocinina (NK₁ a NK₃), que son GPCR metabótropos. La sustancia P es el ligando preferido para los receptores NK₁ en el SNC y la activación de este receptor conduce a un aumento de la formación de IP₃ y DAG.

La sustancia P se encuentra en altas concentraciones en las terminaciones de neuronas aferentes primarias en la médula espinal y probablemente es mediadora de la primera sinapsis en las vías para la transmisión del dolor en el asta dorsal. También se encuentra en altas concentraciones en el sistema nigroestriado, donde su concentración es proporcional a la de la dopamina, y en el hipotálamo, donde posiblemente participe en la regulación neuroendocrina. Tras la inyección en la piel, produce eritema y edema y tal vez sea el mediador liberado por las fibras nerviosas que intervenga en el reflejo axónico. En el intestino, interviene en el peristaltismo. Se ha demostrado que varios antagonistas de receptor NK-1 con acción central recién investigados tienen actividad antidepresiva. Asimismo, se han utilizado como antieméticos en pacientes que reciben quimioterapia.

Péptidos opioides

El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que fijan morfina. La búsqueda de ligandos endógenos para estos receptores condujo al descubrimiento de dos pentapéptidos íntimamente relacionados (encefalinas) que se unen a estos receptores opioides: met-encefalina y leu-encefalina. Estos y otros péptidos que se unen a receptores opioides se denominan péptidos opioides. Las encefalinas se encuentran en las terminaciones nerviosas del tubo digestivo y muchas partes diferentes del cerebro y al parecer funcionan como transmisores sinápticos. Se hallan en la sustancia gelatinosa y tienen actividad analgésica cuando se inyectan en el tronco del encéfalo. También disminuyen la motilidad intestinal. Las encefalinas se metabolizan principalmente por dos peptidasas: encefalinasa A, que desdobla el enlace Gly-Phe y encefalinasa B, que desdobla el enlace Gly-Gly. La aminopeptidasa, que desdobla el enlace Tyr-Gly, también contribuye a su metabolismo.

Al igual que otros péptidos pequeños, los péptidos opioides endógenos se sintetizan como parte de moléculas precursoras más grandes. Se han identificado más de 20 péptidos opioides activos. A diferencia de otros péptidos, no obstante, los péptidos opioides tienen varios precursores diferentes. Cada uno tiene una forma prepro y una forma pro a partir de la cual se ha desdoblado el péptido señalizador. La proencefalina se identificó por primera vez en la médula suprarrenal, pero también es precursor de la met-encefalina y la leu-encefalina en el cerebro. Cada molécula de proencefalina contiene cuatro met-encefalinas, una leu-encefalina, un octapéptido y un heptapéptido. La proopiomelanocortina, una molécula precursora de gran tamaño que se encuentra en los lóbulos anterior e intermedio de la glándula hipófisis y el cerebro, contiene endorfina β, un polipéptido de 31 residuos de aminoácidos que tiene metencefalina como su amino terminal. El cerebro contiene diferentes sistemas de neuronas que secretan encefalina y endorfina β. Esta última también es secretada hacia la circulación sanguínea por la glándula hipófisis. La prodinorfina es una tercera molécula precursora, es una proteína que contiene tres residuos de leucoencefalina asociados a dinorfina y neoendorfina. Se secretan diferentes tipos de dinorfina en el duodeno y en la neurohipófisis así como en el hipotálamo; las neoendorfinas β también se encuentran en el hipotálamo.

Existen tres clases de receptores opioides: μ, κ y δ con diferentes subtipos de cada uno de estos, pero se han identificado y caracterizado los genes que codifican sólo un subtipo para cada uno. Según se muestra en el cuadro 7-3, difieren en sus efectos fisiológicos y en su afinidad por diversos péptidos opioides. Los tres son GPCR y todos inhiben a la adenilil ciclasa. La activación de los receptores μ aumenta la conductancia de K⁺, hiperpolarizando las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activación de los receptores κ y de los receptores δ cierra los conductos del Ca²⁺.

Otros polipéptidos

En el cerebro se encuentran múltiples polipéptidos. Por ejemplo, la somatostatina se localiza en diversas porciones del encéfalo, donde puede funcionar como un neurotransmisor con efectos sobre los estimulos sensitivos, la actividad locomotora y la función cognitiva. En el hipotálamo, esta hormona inhibidora de la hormona de crecimiento es secretada hacia los vasos porta hipofisarios; en el páncreas endocrino, inhibe la secreción de insulina y la secreción de otras hormonas pancreáticas; y en el tubo digestivo, es un regulador gastrointestinal inhibidor importante. Se ha identificado una familia de cinco diferentes receptores de somatostatina (SSTR1 a SSTR5). Todos son GPCR que inhiben a la adenilil ciclasa y ejercen otros efectos diversos sobre los sistemas de mensajero intracelular. Al parecer SSTR2 media los efectos cognitivos y la inhibición de la secreción de hormona de crecimiento, en tanto que SSTR5 media la inhibición de la secreción de insulina.

La vasopresina y la oxitocina no solo se secretan como hormonas sino también están presentes en neuronas que se proyectan al tronco del encéfalo y a la médula espinal. El cerebro contiene bradicinina, angiotensina II y endotelina. Las hormonas del aparato digestivo, como el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) y la colecistocinina (CCK-4 y CCK-8), también se encuentran en el cerebro. Hay dos clases de receptores de CCK en el cerebro: CCK-A y CCK-B. CCK-8 actúa sobre los puntos de unión, en tanto que CCK-4 actúa sobre los puntos de CCK-B. La gastrina, la neurotensina, la galanina y el péptido liberador de gastrina también se encuentran en el aparato digestivo y en el cerebro. Se han clonado los receptores de neurotensina, VIP y CCK y se ha demostrado que son GPCR. El hipotálamo contiene gastrina 17 y gastrina 34. El polipéptido intestinal vasoactivo produce vasodilatación y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras. Se desconocen las funciones de estos péptidos en el sistema nervioso, aunque a algunos de los péptidos que también se expresan en el sistema digestivo se les ha atribuido una participación en la saciedad (véase cap. 26).

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) está presente en el SNC y en el sistema nervioso periférico, el aparato digestivo, el aparato cardiovascular y el aparato urogenital. El CGRP tiene una ubicación similar a la de la sustancia P o la acetilcolina. La inmunorreacividad parecida a CGRP está presente en la circulación y la inyección de este péptido produce vasodilatación. El CGRP y la hormona reductora de calcio, calcitonina, son productos del gen de la calcitonina. En la glándula tiroides, se produce mRNA a través del corte y empalme, dicho mRNA codifica la síntesis de calcitonina, en tanto que en el cerebro, el corte y empalme alternativo produce el mRNA que codifica la síntesis de CGRP. CGRP tiene escaso efecto sobre el metabolismo de Ca²⁺ y la calcitonina es solo un vasodilatador débil. La liberación de CGRP por las fibras aferentes del trigémino puede contribuir al mecanismo fisiopatológico de la jaqueca (migraña). Las acciones de este péptido son mediadas por dos tipos de receptores de CGRP metabótropos.

El neuropéptido Y es un polipéptido muy abundante en todo el encéfalo y el sistema nervioso autónomo; actúa sobre ocho receptores identificados: Y₁-Y₈; con excepción de Y₃ estos son CGPR. La activación de estos receptores moviliza Ca²⁺ e inhibe a la adenilil ciclasa. Actúa en el SNC para aumentar el consumo de alimento, en tanto que los antagonistas de receptor Y₁ y Y₅ se utilizan para tratar la obesidad. También ejerce su acción en la periferia produciendo vasoconstricción. Actúa sobre los heterorreceptores en las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares para disminuir la liberación de noradrenalina.

OTROS TRANSMISORES QUÍMICOS

El óxido nítrico (NO, nitric oxide), un compuesto liberado por el endotelio de los vasos sanguíneos como un factor de relajación derivado del endotelio (EDRF, endothelium-derived relaxing factor), también se produce en el cerebro. Se sintetiza a partir de arginina, una reacción catalizada en el cerebro por una de las tres formas de óxido nítrico sintasa. Activa a la guanidilciclasa y, a diferencia de otros transmisores, es un gas, que cruza la membrana celular con facilidad y se une directamente a la guanilil ciclasa. El óxido nítrico no se almacena en las vesículas como otros transmisores característicos; se sintetiza a demanda en las zonas postsinápticas y se difunde hacia lugares adyacentes en la neurona. La síntesis puede desencadenarse por la activación de receptores de NMDA, lo cual lleva a una afluencia de Ca²⁺ y activación de óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS, neuronal nitric oxide synthase). Puede ser la señal por la cual las neuronas postsinápticas se comunican con terminaciones presinápticas para intensificar la liberación de glutamato. También desempeña una función en la plasticidad sináptica y por tanto en la memoria y el aprendizaje.

Se han identificado dos tipos de canabinoides endógenos como neurotransmisores: 2-araquidonil glicerol (2-AG) y anandamida. Estos tampoco se almacenan en las vesículas; son sintetizados rápidamente en respuesta a la entrada de Ca²⁺ después que se despolariza una neurona. Los dos actúan sobre un receptor de canabinoide (CB₁) con una gran afinidad por el ∆⁹-tetrahidrocanabinol (THC), el componente psicoactivo de la marihuana. Tales receptores se localizan principalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas. El receptor de CB₁ desencadena una disminución mediada por la proteína G en las concentraciones de cAMP intracelular y es frecuente en las vías de dolor centrales así como en porciones del cerebelo, el hipocampo y la corteza cerebral. Además de desencadenar euforia, los agonistas del receptor CB₁ tienen un efecto antinociceptivo y los antagonistas del receptor CB₁ intensifican la nocicepción. Los canabinoides endógenos también actúan como mensajeros sinápticos retrógrados; viajan a través de una sinapsis después de su liberación y se unen a los receptores CB₁ presinápticos para inhibir la liberación adicional de transmisor. Asimismo, se ha clonado también un receptor de CB₂, que también se acopla a las proteínas C; se localiza principalmente en la periferia. Los agonistas de esta clase de receptor no producen los efectos eufóricos de activación de los receptores CB₁ y tienen el potencial de utilizarse para el tratamiento del dolor crónico.

• Los neurotransmisores y los neuromoduladores se dividen en dos categorías principales: transmisores de molécula pequeña y transmisores de molécula grande (neuropéptidos). Por lo general los neuropéptidos se localizan con uno de los transmisores de molécula pequeña.

• La eliminación rápida del transmisor químico de la hendidura sináptica ocurre mediante difusión, metabolismo y, en muchos casos, recaptación hacia la neurona presináptica.

• Los principales neurotransmisores son glutamato, GABA y glicina, acetilcolina, noradrenalina, serotonina y opioides. El ATP, el NO y los canabinoides también actúan como neurotransmisores o neuromoduladores.

• El aminoácido glutamato es el principal transmisor excitador en el SNC. Hay dos tipos principales de los sectores de glutamato: metabótropos (GPCR) e inótropos (receptores de conductos iónicos controlados por ligando, como kainato, AMPA y NMDA).

• GABA es el principal mediador inhibidor en el cerebro. Se han identificado tres subtipos de receptores GABA: GABA_A y GABA_C (conducto iónico controlado por ligandos) y GABA_B (acoplado a proteína G). Los receptores GABA_A y GABA_B tienen una amplia distribución en el SNC.

• La acetilcolina se encuentra en la unión neuromuscular, en los ganglios neurovegetativos y en las uniones nervio parasimpático posganglionar-órgano terminal, así como en algunas uniones nervio simpático posganglionar-órgano terminal. También se halla en el complejo basal del proencéfalo y en el complejo colinérgico pontomesencefálico. Hay dos tipos principales de receptores colinérgicos: muscarínicos (GPCR) y nicotínicos (receptores de conducto iónico controlados por ligando.

• Las neuronas que contienen noradrenalina están ubicadas en el locus cerúleo y otros núcleos bulbares y de la protuberancia lunar. Algunas neuronas también contienen feniletanolamina-N-metiltransferasa, la cual cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina. La adrenalina y la noradrenalina actúan sobre los receptores adrenérgicos α y adrenérgicos β; la noradrenalina tiene más afinidad por los receptores adrenérgicos α y la adrenalina por los receptores adrenérgicos β. Son GPCR y cada uno tiene múltiples formas.

• La serotonina (5-HT) se encuentra dentro del tallo cerebral en los núcleos del rafé de la línea media que se proyecta a porciones del hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal. Hay por lo menos siete tipos de receptores de 5-HT y muchos de estos contienen subtipos. La mayor parte de ellos son GPCR.

• Los tres tipos de receptores opioides (μ, κ y δ) son GPCR con diferentes efectos fisiológicos, distribución en el encéfalo y en otras zonas, y con afinidad por diversos péptidos opioides.