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La fisiología sináptica es un campo complejo de expansión rápida que no es pertinente abordar con detalle en este libro. Sin embargo, es apropiado resumir la información en torno a los neurotransmisores principales y sus receptores.
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AMINOÁCIDOS EXCITADORES E INHIBIDORES
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El glutamato es el principal transmisor excitador presente en el cerebro y en la médula espinal y se ha calculado que interviene en 75% de la transmisión de los impulsos excitadores en el sistema nervioso central. Hay dos vías definidas que intervienen en la síntesis de glutamato (fig. 7-1). En una vía, el cetoglutarato α producido por el ciclo de Krebs se convierte en glutamato por la enzima GABA transaminasa (GABA-T). En la segunda vía, el glutamato es liberado por la terminación nerviosa hacia la hendidura sináptica mediante una exocitosis dependiente de Ca2+ y transportado a través de un transportador de recaptación de glutamato hacia la glia, donde es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa (fig. 7-4). La glutamina luego se difunde de nuevo hacia la terminación nerviosa donde se vuelve a hidrolizar a glutamato bajo la acción de la enzima glutaminasa. Además de la captación del glutamato liberado hacia la glia, los transportadores de membrana también regresan glutamato directamente hacia la terminación nerviosa. En las neuronas glutamatérgicas, el glutamato está altamente concentrado en las microvesículas sinápticas gracias a un transportador de glutamato microvesicular.
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Receptores de glutamato
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El glutamato actúa sobre los receptores ionotrópicos y metabótropos en el SNC (fig. 7-4). Existen tres subtipos de receptores de glutamato ionotrópicos, cada uno de los cuales recibe el nombre de su agonista relativamente específico. Estos son los receptores de AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil isoxasol-4-propionato), de kainato (el kainato es un ácido que se aísla de las algas) y de NMDA (N-metilD-aspartato). En el cuadro 7-2 se resumen algunas de las principales propiedades de estos receptores. Los receptores de glutamato ionotrópicos son tetrámeros que constan de diferentes subunidades cuyos dominios helicoidales abarcan tres veces las membranas y una secuencia corta que forma el poro del canal. Se han identificado cuatro subunidades de AMPA (GluR1–GluR4), cinco de kainato (GluR5–GluR7, KA1, KA2), y cinco de NMDA (NR1, NR2A–NR2D) y cada una es codificada por un gen diferente.
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La liberación de glutamato y su unión a receptores de AMPA o kainato permite principalmente la entrada de Na+ y la salida de K+, lo que contribuye a los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (EPSP, excitatory postsynaptic potential). La mayor parte de los receptores de AMPA tienen escasa permeabilidad al Ca2+, pero la falta de subunidades determinadas en el complejo del receptor en algunos lugares permite la entrada de Ca2+, lo cual puede contribuir al efecto excitotóxico del glutamato (recuadro clínico 7-1).
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La activación del receptor de NMDA permite la entrada de cantidades relativamente grandes de Ca2+ junto con Na+. Cuando el glutamato se acumula en cantidades excesivas en la hendidura sináptica, la entrada de Ca2+ provocada por el receptor de NMDA hacia las neuronas constituye la principal base de las acciones excitotóxicas del glutamato. El receptor de NMDA es peculiar en varios aspectos (fig. 7-5). En primer lugar, la glicina facilita su función al unirse al receptor. De hecho, la unión a glicina es esencial para que el receptor responda al glutamato. En segundo lugar, cuando el glutamato se une al receptor de NMDA, se abre, pero cuando los potenciales de membrana son normales, el conducto es bloqueado por el Mg2+ extracelular. Este bloqueo se elimina solo cuando la neurona que contiene el receptor se despolariza parcialmente por la activación de los receptores de AMPA y kainato adyacentes. En tercer lugar, el potencial postsináptico excitador provocado por la activación de receptores de NMDA es más lento que el desencadenado por la activación de los receptores de AMPA y de kainato.
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RECUADRO CLÍNICO 7-1 Excitotoxinas
El glutamato suele ser eliminado del líquido extracelular del cerebro por sistemas de captación dependientes de Na+ presentes en las neuronas y la glia, manteniéndose solo concentraciones micromolares de la sustancia química en el líquido extracelular pese a las concentraciones milimolares que se encuentran en el interior de las neuronas. Sin embargo, ocurren concentraciones excesivas de glutamato en respuesta a isquemia, anoxia, hipoglucemia o traumatismo. El glutamato y algunos de sus agonistas sintéticos son singulares en que cuando actúan sobre los cuerpos celulares de las neuronas, pueden producir tanta entrada de Ca2+ que las neuronas mueren. Este es el motivo por el cual se utiliza la microinyección de estas excitotoxinas en su investigación para producir lesiones definidas que destruyen cuerpos celulares neuronales sin afectar a los axones circunvecinos. Se están acumulando pruebas de que las excitotoxinas tienen una función importante en la lesión cerebral producida por una apoplejía. Cuando se obstruye una arteria cerebral, las células de la zona gravemente isquémica mueren. Las células circundantes parcialmente isquémicas pueden sobrevivir pero pierden su capacidad para mantener el gradiente de Na+ transmembranario. Las concentraciones altas de Na+ intracelular impiden la capacidad de los astrocitos de retirar el glutamato del líquido extracelular del cerebro. Por tanto, se acumula al grado en que ocurre daño excitotóxico y muerte celular en la penumbra, la región que rodea una zona completamente infartada. Además, la activación excesiva del receptor de glutamato puede contribuir a la fisiopatología de algunas enfermedades neurodegenerativas como son la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
AVANCES TERAPÉUTICOS El riluzol es un bloqueador de conducto controlado por voltaje que puede antagonizar a los receptores de NMDA. Se ha demostrado que lentifica el avance de la alteración y mejora de manera moderada la esperanza de vida de los pacientes con ALS. Otro antagonista de receptor de NMDA, la memantina, se ha utilizado para ralentizar la disfunción progresiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un tercer antagonista de receptor de NMDA, la amantadina, junto con la levodopa, ha mostrado que mejora la función de pacientes con enfermedad de Parkinson.
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Básicamente todas las neuronas del sistema nervioso central tienen receptores tanto de AMPA como de NMDA. Los receptores de kainato están situados en las terminaciones nerviosas presinápticas que secretan GABA y en varios lugares postsinápticos, muy notablemente en el hipocampo, el cerebelo y la médula espinal. Los receptores de kainato y AMPA se localizan en la glia lo mismo que en las neuronas, pero los receptores de NMDA solo están en las neuronas. La concentración de receptores de NMDA en el hipocampo es considerable y el bloqueo de estos receptores evita la potenciación a largo plazo, una facilitación prolongada de la transmisión en las vías neurales tras un breve periodo de estimulación de alta frecuencia. Por consiguiente, estos receptores bien pueden intervenir en la memoria y el aprendizaje (véase cap. 15).
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La activación de los receptores de glutamato metabótropos (mGluR) conduce a un aumento del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG) intracelulares o a una disminución de las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) (cuadro 7-2). Se conocen ocho subtipos de mGLuR. Estos receptores están situados en lugares presinápticos (mGluR2-4, 6-8) y postsinápticos (mGluR1, 5) y tienen una amplia distribución en el cerebro. Al parecer intervienen en la producción de la plasticidad sináptica, sobre todo en el hipocampo y el cerebelo. La activación de los autorreceptores de mGluR presinápticos en las neuronas del hipocampo limita la liberación de glutamato por estas neuronas. El bloqueo génico de mGluR1 produce incoordinación motriz grave y disfunciones del aprendizaje espacial.
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Una característica de una sinapsis excitadora es la presentación de una zona engrosada llamada densidad postsináptica (PSD, postsynaptic density) en la membrana de la neurona postsináptica. Esta es una estructura compleja que contiene receptores de glutamato ionotrópicos y proteínas de señalización, de andamiaje y citoesqueléticas. Las mGluR están situadas adyacentes a la densidad postsináptica.
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Farmacología de las sinapsis glutamatérgicas
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En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmacológicas de diversos tipos de receptores de glutamato, ejemplos de los agonistas que se unen a estos receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activación de los receptores. Las aplicaciones clínicas de los fármacos que modulan la transmisión glutamatérgica aún se encuentran en investigación. Esto se debe a que la función del glutamato como neurotransmisor se descubrió mucho después que la de la mayor parte de los demás transmisores de molécula pequeña. No se identificó como neurotransmisor hasta el decenio de 1970, más de 50 años después del descubrimiento de la neurotransmisión química. Un campo de investigación de fármacos es la administración subaracnoidea o extradural de antagonistas de receptor NMDA para el tratamiento del dolor crónico.
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El GABA es el mediador inhibidor principal presente en el encéfalo y media la inhibición presináptica y postsináptica. El GABA, que existe como aminobutirato β en los líquidos corporales, se forma mediante la descarboxilación de glutamato (fig. 7-1) bajo la acción de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD, glutamate decarboxylase) que se halla en las terminaciones nerviosas de muchas zonas del cerebro. El GABA se metaboliza principalmente por la transaminación a semialdehído succínico y luego a succinato en el ciclo del ácido cítrico. GABA-T es la enzima que cataliza la transaminación. Además, hay una recaptación activa de GABA a través del transportador de GABA. Un transportador de GABA microvesicular (VGAT, vesicular GABA transporter) transporta GABA y glicina hacia las microvesículas secretadas.
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Se han identificado tres subtipos de receptores de GABA: GABAA, GABAB y GABAC (cuadro 7-2). Los receptores GABAA y GABAB (fig. 7-6) tienen una amplia distribución en el SNC, en tanto que en los vertebrados adultos se encuentran receptores GABAC de manera casi exclusiva en la retina. Los receptores de GABAA y GABAC son ejemplos de receptores ionotrópicos cuya activación permite la penetración de Cl– al interior de las neuronas para mediar la aparición de potenciales postsinápticos inhibidores rápidos (IPSP, inhibitory postsynaptic potencials). Los receptores GABAB son ejemplos de GPCR que están ligados por medio de proteínas G para modificar la penetración de los iones K+ y Ca2+; G1 inhibe la abertura de un canal de K+ por parte de la adenilil ciclasa y G0 inhibe o retrasa la penetración de Ca2+. La activación de los receptores de GABAB media la inhibición presináptica y la postsináptica lenta.
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Los receptores GABAA son pentámeros constituidos por diversas combinaciones de seis subunidades α, cuatro β, cuatro γ, una δ y una ε. Esto le confiere propiedades considerablemente diferentes de un lugar a otro. Sin embargo, la mayor parte de los receptores GABAA sinápticos tienen dos subunidades α, dos β y una γ (fig. 7-6). Los receptores GABAA en las dendritas, los axones o los somas a menudo contienen subunidades δ y ε en lugar de la subunidad γ. Los receptores GABAC son relativamente simples por cuanto constituyen pentámeros de tres subunidades ρ con diversas combinaciones.
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Hay una estimulación crónica de bajo nivel de los receptores GABAA en el sistema nervioso central que es facilitada por el GABA en el líquido intersticial. Esta estimulación de fondo reduce el “ruido” causado por la descarga incidental de los miles de millones de unidades neurales y mejora considerablemente la tasa señal/ruido en el cerebro.
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Farmacología de las sinapsis gabaérgicas
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En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmacológicas de los receptores GABA, incluidos ejemplos de agonistas que se unen a receptores y algunos de los antagonistas que evitan la activación de estos receptores. El incremento de la conductancia de Cl– producida por los receptores GABAA lo potencializan las benzodiazepinas (como el diazepam). Por consiguiente, son ejemplos de neuromoduladores. Tales fármacos tienen una notable actividad ansiolítica y son relajantes musculares eficaces, anticonvulsivos y sedantes. Las benzodiazepinas se unen a subunidades α de los receptores GABAA. Los barbitúricos como el fenobarbital son anticonvulsivos eficaces porque favorecen la inhibición mediada por el receptor GABAA y también suprimen la excitación mediada por el receptor AMPA. Las acciones anestésicas de los barbitúricos (tiopental, pentobarbital y metohexital) se deben a sus efectos como agonistas en los receptores GABAA y también a que neuromodulan la transmisión de GABA. La variación regional de las acciones del anestésico en el cerebro al parecer es paralela a la variación y los subtipos de receptores GABAA. Otros anestésicos inhalados no actúan incrementando la actividad del receptor GABA; más bien, inhiben a los receptores de NMDA y AMPA.
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La glicina tiene efectos tanto excitadores como inhibidores en el SNC. Cuando se une a los receptores de NMDA, los sensibiliza más a las acciones del glutamato. La glicina puede derramarse sobre las uniones sinápticas hacia el líquido intersticial y en la médula espinal; por ejemplo, puede facilitar la transmisión del dolor por los receptores de NMDA en el asta dorsal. Sin embargo, también interviene parcialmente en la inhibición directa, sobre todo en el tronco del encéfalo y la médula espinal. Al igual que el GABA, actúa aumentando la conductancia de Cl–. Su acción es antagonizada por la estricnina. El cuadro clínico de las convulsiones y la hiperactividad muscular producida por la estricnina resaltan la importancia de la inhibición postsináptica en la función neural normal. El receptor de glicina que interviene en la inhibición es un conducto de Cl–. Es un pentámero constituido por dos subunidades: la subunidad α fijadora de ligando y la subunidad β estructural. Hay tres clases de neuronas que intervienen en la inhibición directa en la médula espinal: neuronas que secretan glicina, neuronas que secretan GABA y las que secretan ambos. Las neuronas que secretan solo glicina tienen el transportador de glicina GLYT2, las que secretan solo GABA tienen GAD y las que secretan glicina y GABA tienen ambos. Este tercer tipo de neurona tiene especial interés pues las neuronas parecen tener glicina y GABA en las mismas vesículas.
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La acetilcolina es el transmisor en la unión neuromuscular, en los ganglios neurovegetativos y en las uniones de nervio parasimpático-órgano terminal posganglionares, así como algunas uniones nervio simpático-órgano terminal posganglionares (véase cap. 13). De hecho, la acetilcolina es el transmisor liberado por todas las neuronas que salen del SNC (pares craneales, neuronas motoras y neuronas preganglionares). La acetilcolina también se encuentra en el complejo proencefálico basal (núcleos septales y núcleo basal), que se proyecta hacia el hipocampo y la neocorteza, así como el complejo colinérgico pontomesencefálico, que se proyecta hacia el tálamo dorsal y el proencéfalo (fig. 7-2). Estos sistemas intervienen en la regulación de los estados de sueño y vigilia, aprendizaje y memoria (véanse caps. 14 y 15).
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La acetilcolina en su mayor parte está concentrada en pequeñas microvesículas sinápticas claras con altas concentraciones en las terminales de las neuronas colinérgicas. Se sintetiza en la terminal nerviosa a partir de colina y acetil-CoA por la acción de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT, choline acetyltransferase) (figs. 7-1 y 7-7). La colina utilizada en la síntesis de acetilcolina es transportada desde el espacio extracelular hasta la terminación nerviosa a través de un transportador de colina (CHT, choline transporter) dependiente de Na+. Después de su síntesis, la acetilcolina es transportada desde el citoplasma hasta las vesículas mediante un transportador asociado a microvesícula (VAT, vesicle-associated transporter). La acetilcolina es liberada cuando un impulso nervioso desencadena la entrada de Ca2+ hacia la terminación nerviosa.
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La acetilcolina se debe eliminar rápidamente de la sinapsis para que ocurra la repolarización. La eliminación ocurre por medio de la hidrólisis de la acetilcolina a colina y acetato, una reacción catalizada por la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. Esta enzima también se denomina colinesterasa verdadera o específica. Su máxima afinidad es por la acetilcolina, pero también hidroliza otros ésteres de colina. Las moléculas de acetilcolinesterasa se agrupan en la membrana postsináptica de las sinapsis colinérgicas. La hidrólisis de la acetilcolina por esta enzima es tan rápida que explica los cambios observados en la conductancia de Na+ y la actividad eléctrica que tiene lugar durante la transmisión sináptica. Existen diversas colinesterasas en el organismo que no son específicas de la acetilcolina. Una ubicada en el plasma puede hidrolizar acetilcolina pero tiene propiedades diferentes a las de la acetilcolinesterasa. Se denomina seudocolinesterasa. La fracción plasmática en parte está sujeta a control endocrino y es afectada por variaciones de la función hepática.
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Los receptores de acetilcolina se dividen en dos tipos principales con base en sus propiedades farmacológicas. La muscarina, que es el alcaloide que interviene en la toxicidad de las heces de sapo, semeja la acción estimuladora de la acetilcolina sobre el músculo liso y las glándulas. Estas acciones de la acetilcolina se denominan acciones muscarínicas y los receptores que intervienen son receptores colinérgicos muscarínicos. En los ganglios simpáticos y el músculo estriado, la nicotina semeja las acciones estimuladoras de la acetilcolina. Tales acciones se designan como acciones nicotínicas y los receptores que intervienen son los receptores colinérgicos nicotínicos. Los receptores nicotínicos se subdividen en los que se encuentran en el músculo en la unión neuromuscular (NM) y los que se encuentran en el SNC y los ganglios neurovegetativos (NN). Tanto los receptores de acetilcolina muscarínicos como los nicotínicos también se ubican en el cerebro.
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Los receptores de acetilcolina nicotínicos son miembros de una superfamilia de conductos iónicos controlados por ligando (receptores ionotrópicos) que también incluyen los receptores GABAA y de glicina, así como algunos de los receptores de glutamato. Cada receptor colinérgico nicotínico está constituido por cinco subunidades que forman un conducto central, el cual permite el paso de Na+ y otros cationes cuando se activa el receptor. Las cinco subunidades se derivan de varios tipos designados α, β, γ, δ y ε que son codificados cada uno por diferentes genes. El receptor NM consta de dos subunidades α, una β, una δ y una γ o bien una ε (fig. 7-8). Los receptores NN solo contienen subunidades α y β. Cada subunidad α tiene un lugar de fijación para la acetilcolina y la unión de una molécula de acetilcolina a cada una de ellas desencadena un cambio en la configuración de la proteína de manera que el conducto se abre. Esto aumenta la conductancia de Na+ y la entrada resultante de Na+ produce un potencial despolarizante. Una característica prominente de los receptores colinérgicos nicotínicos que se encuentran en las neuronas es su gran permeabilidad al Ca2+. Muchos de los receptores colinérgicos nicotínicos que están en el encéfalo tienen una ubicación presináptica en terminales axónicas secretoras de glutamato y facilitan la liberación de ese transmisor.
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Existen cinco tipos de receptores colinérgicos muscarínicos (M1-M5), que son codificados por cinco genes diferentes. Estos son receptores metabótropos que se acoplan a través de las proteínas G a la adenilil ciclasa, los conductos de K+ o la fosfolipasa C (cuadro 7-2). Los receptores M1, M4 y M5 están situados en el SNC; los receptores M2 están en el corazón y los M3 en las glándulas y el músculo liso. Los receptores M1 también están situados en los ganglios neurovegetativos donde modulan la neurotransmisión.
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Farmacología de las sinapsis colinérgicas
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En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas principales que se unen a los receptores colinérgicos y algunos de los antagonistas de receptores colinérgicos. La figura 7-7 también muestra el lugar de acción de diversos fármacos que modifican la transmisión colinérgica. Por ejemplo, el hemicolinio bloquea el transportador de colina que desplaza a la colina hacia la terminación nerviosa, en tanto que el vesamicol bloquea al VAT que desplaza a la acetilcolina hacia la vesícula sináptica. Asimismo, la toxina botulínica impide la liberación de acetilcolina en la terminación nerviosa.
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Noradrenalina y adrenalina
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El transmisor químico de casi todas las terminaciones posganglionares simpáticas es la noradrenalina. Se almacena en los botones sinápticos de las neuronas que las secreta en microvesículas características que tienen un centro denso (vesículas granulosas). La noradrenalina y su metil derivado, la adrenalina, también se secretan por la médula suprarrenal (véase cap. 20), pero esta última no es un mediador en las terminaciones simpáticas posganglionares. Como se señaló en el capítulo 6, cada neurona posganglionar simpática tiene múltiples varicosidades en toda su longitud y al parecer cada una es un lugar donde se secreta noradrenalina.
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De la misma manera, el cerebro contiene neuronas que secretan noradrenalina y adrenalina. Las secretoras de noradrenalina se designan apropiadamente neuronas noradrenérgicas, aunque también se aplica el término neuronas adrenérgicas. Sin embargo, este último término debe reservarse para las neuronas secretoras de adrenalina. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen noradrenalina están situados en el locus cerúleo y otros núcleos bulbares y protuberenciales (fig. 7-2). Desde el locus cerúleo, los axones de las neuronas noradrenérgicas descienden hacia la médula espinal, entran en el cerebelo y ascienden para inervar los núcleos paraventricular, supraóptico y periventricular del hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y toda la neocorteza. La acción de la noradrenalina en estas regiones es principalmente como un neuromodulador.
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Biosíntesis y liberación de catecolaminas
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Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo (noradrenalina, adrenalina y dopamina) se forman por la hidroxilación y la descarboxilación del aminoácido tirosina (figs. 7-1 y 7-9). Una parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la mayor parte es de origen alimentario. La fenilalanina hidroxilasa se ubica principalmente en el hígado (recuadro clínico 7-2). La tirosina es transportada hacia las neuronas secretoras de catecolamina a través de un transportador dependiente de Na+. Se convierte en dihidroxifenilalanina (dopa) y luego en dopamina en el citoplasma de las células por la acción de la tirosina hidroxilasa y la dopa descarboxilasa, respectivamente. La descarboxilasa también se llama descarboxilasa de aminoácido. El paso que limita la velocidad de la síntesis de catecolamina es la conversión de tirosina en dopa. La tirosina hidroxilasa está sujeta a inhibición retroalimentaria por la dopamina y la noradrenalina y de esta manera proporciona un control interno del proceso sintético.
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RECUADRO CLÍNICO 7-2 Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria) es ejemplo de una metabolopatía congénita. La PKU se caracteriza por una deficiencia mental grave y la acumulación de grandes cantidades de fenilalanina en sangre, tejidos y orina, así como sus derivados de cetoácido. Por lo general se debe a una disminución de la función a consecuencia de mutación del gen de la fenilalanina hidroxilasa. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 12. Las catecolaminas se forman todavía a partir de la tirosina y la alteración cognitiva en gran parte se debe a la acumulación de fenilalanina y sus derivados en la sangre. El trastorno también puede deberse a deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4). Dado que la BH4 es un cofactor para la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, así como la fenilalanina hidroxilasa, los casos de PKU por deficiencia de tetrahidrobiopterina tienen deficiencias de catecolaminas y serotonina además de hiperfenilalaninemia. Estos producen hipoxia, inactividad y problemas del desarrollo. La BH4 también es esencial para la síntesis de óxido nítrico (NO) por la óxido nítrico sintasa. La deficiencia grave de BH4 puede producir alteraciones de la formación de NO y el SNC puede estar sujeto a más lesión oxidativa. En Norteamérica, Australia y Europa suelen determinarse las concentraciones de fenilalanina en sangre en los recién nacidos; si se diagnostica PKU, se inician intervenciones dietéticas antes de las tres semanas de edad para evitar la aparición de retraso mental.
AVANCES TERAPÉUTICOS La fenilcetonuria por lo general se trata de forma satisfactoria mediante la reducción intensa de la cantidad de fenilalanina en la dieta. Esto significa restringir el consumo de alimentos con alto contenido de proteína como leche, huevo, queso, carnes y frutos secos. En personas con deficiencia de BH4, el tratamiento puede consistir en tetrahidrobiopterina, levodopa y 5-hidroxitriptófano además de una alimentación baja en fenilalanina. La US Food and Drug Administration aprobó el fármaco sapropterina, una BH4 sintética, para el tratamiento de algunas personas con fenilcetonuria.
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Una vez que se sintetiza dopamina, esta se transporta hacia la microvesícula por la VMAT. Aquí, la dopamina es convertida en noradrenalina por acción de la dopamina β-hidroxilasa (DBH). La noradrenalina es el único transmisor de molécula pequeña que se sintetiza en las microvesículas sinápticas en vez de transportarse hacia la microvesícula después de su síntesis.
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Algunas neuronas del sistema nervioso central y células de la médula suprarrenal también contienen la enzima citoplásmica feniletanolamina-N-metiltransferasa, que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina. En estas células, la noradrenalina abandona las microvesículas, es convertida en adrenalina en el citoplasma y luego entra en otras vesículas para almacenarse hasta que es liberada mediante exocitosis.
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Catabolismo de las catecolaminas
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La noradrenalina, al igual que otras aminas y aminoácidos transmisores, es eliminada de la hendidura sináptica mediante la unión a receptores postsinápticos, la reabsorción hacia las neuronas presinápticas o por el catabolismo. La recaptación a través de un NET es un mecanismo importante para terminar las acciones de la noradrenalina (fig. 7-3) y la hipersensibilidad de las estructuras con desnervación simpática es explicable en parte por el mismo. Después que se seccionan las neuronas noradrenérgicas, sus terminaciones nerviosas se degeneran y se pierde NET para retirar la noradrenalina de la hendidura sináptica. En consecuencia, se dispone de más noradrenalina de otras fuentes para estimular los receptores en los efectores del sistema nervioso autónomo.
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La adrenalina y la noradrenalina se metabolizan a productos biológicamente inactivos mediante oxidación y metilación. La primera reacción es catalizada por la monoaminooxidasa (MAO) y la última por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La MAO está situada en la superficie externa de la mitocondria; tiene una amplia distribución y es muy abundante en las terminaciones nerviosas en las cuales se secretan catecolaminas. La COMT también tiene una amplia distribución, sobre todo en hígado, riñones y músculo liso. En el cerebro, está presente en las células gliales y se encuentran pequeñas cantidades de la misma en las neuronas postsinápticas, pero es nula su presencia en las neuronas noradrenérgicas presinápticas. En consecuencia, el metabolismo de las catecolaminas tiene dos tipos diferentes.
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La adrenalina y la noradrenalina extracelulares son en su mayor parte O-metiladas y la determinación de las concentraciones de los derivados O-metilados normetanefrina y metanefrina en la orina representa un buen índice de la tasa de secreción de noradrenalina y adrenalina. Los derivados O-metilados que no son excretados experimentan en gran parte oxidación y el ácido vainillilmandélico es el metabolito de catecolamina más abundante en la orina.
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En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, parte de la noradrenalina se convierte constantemente mediante MAO intracelular en derivados desaminados fisiológicamente inactivos, ácido 3,4-dihidroximandélico y su glicol correspondiente. Estos son convertidos después en sus O-metilderivados correspondientes, DMA y 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol.
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Receptores adrenérgicos α y β
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La adrenalina y la noradrenalina actúan sobre los receptores α y β adrenérgicos (receptores adrenérgicos) y la noradrenalina tiene más afinidad por los receptores adrenérgicos α en tanto que la adrenalina por los receptores adrenérgicos β. Estos receptores son GPCR metabótropos y cada uno tiene múltiples subtipos (α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C y β1β3). La mayor parte de los receptores adrenérgicos α1 se acoplan a través de las proteínas Gq a la fosfolipasa C, que resulta en la formación de IP3 y DAG, lo cual moviliza las reservas de Ca2+ intracelulares y activa a la proteína cinasa C, respectivamente. Así, en muchas sinapsis, la activación de receptores adrenérgicos α1 es excitadora para el sitio postsináptico. En cambio, los receptores adrenérgicos α2 activan a las proteínas inhibidoras Gi para inhibir a la adenilil ciclasa y disminuir el cAMP. Otras acciones de los receptores adrenérgicos α2 son activar a los conductos rectificadores acoplados a la proteína G que introducen potasio para causar hiperpolarización de la membrana e inhibir los conductos neuronales de Ca2+. En consecuencia, en muchas sinapsis, la activación de los receptores adrenérgicos α2 inhiben el sitio postsináptico. Los receptores adrenérgicos α2 presinápticos son autorreceptores que, cuando se activan, inhiben la liberación adicional de noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares. Los receptores adrenérgicos β activan una proteína GS estimuladora que activa a la adenilil ciclasa para incrementar el cAMP.
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Los receptores adrenérgicos α1 están situados en el músculo cardiaco en tanto que los receptores adrenérgicos α2 se encuentran en el SNC y en las células de los islotes del páncreas, así como en las terminaciones nerviosas. Los receptores adrenérgicos β1 están situados en el corazón y en las células yuxtaglomerulares renales. Los receptores adrenérgicos β2 se encuentran en el músculo liso bronquial y en el músculo estriado. Los receptores adrenérgicos β3 se localizan en el tejido adiposo.
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Farmacología de las sinapsis noradrenérgicas
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En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas comunes que se unen a los receptores adrenérgicos α, así como algunos de los antagonistas comunes de los receptores adrenérgicos. La figura 7-9 también muestra el lugar de acción de diversos fármacos que alteran la transmisión noradrenérgica. Por ejemplo, la metirosina bloquea la acción de la tiroxina hidroxilasa, el paso que limita la velocidad de la vía sintética para la producción de catecolaminas en la terminación nerviosa. La reserpina bloquea el VMAT que desplaza a la dopamina hacia la microvesícula sináptica. Asimismo, el bretilio y la guanetidina evitan la liberación de noradrenalina desde la terminación nerviosa. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos bloquean la NET. Además de los agonistas enumerados en el cuadro 7-2, algunos fármacos tienen acciones parecidas a las de la noradrenalina y liberan el transmisor almacenado en las terminaciones noradrenérgicas. A estos se les denomina simpaticomiméticos y están representados por las anfetaminas y la efedrina.
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En algunas partes del cerebro, la síntesis de catecolaminas se detiene en la dopamina (fig. 7-1), la cual después puede secretarse hacia la hendidura sináptica. La recaptación activa de dopamina ocurre a través de un transportador de dopamina dependiente de Na+ y Cl–. La dopamina es metabolizada a compuestos inactivos por la MAO y el COMT de una manera análoga a la inactivación de la noradrenalina. El ácido 3,4-dihidroxifenilacético (dihydroxyphenylacetic acid) y el ácido homovaníllico (HVA, homovanillic acid) son conjugados, principalmente para formar sulfato.
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Las neuronas dopaminérgicas están situadas en varias regiones del cerebro (fig. 7-2). Una región es el sistema negroestriatal, que se proyecta desde la sustancia negra del mesencéfalo hasta el cuerpo estriado en los ganglios basales y que interviene en el control motor. Otro sistema dopaminérgico es el sistema mesocortical, se origina principalmente en la zona tegmentaria ventral que se proyecta hacia el núcleo acumbens y las zonas subcorticales límbicas; interviene en la conducta de recompensa y la adicción y en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia (recuadro clínico 7-3). Los estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PEP, positive emission tomography) en seres humanos normales muestran que con la edad ocurre una pérdida constante de receptores de dopamina en los ganglios basales. La pérdida es mayor en varones que en mujeres.
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RECUADRO CLÍNICO 7-3 Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad que conlleva disfunciones de múltiples sistemas del cerebro que alteran los pensamientos de un individuo, así como sus interacciones con otros. Las personas con esquizofrenia sufren de alucinaciones, delirios y pensamientos rápidamente cambiantes (síntomas positivos); y experimentan apatía, dificultad para hacer frente a situaciones nuevas y escasa espontaneidad o motivación (síntomas negativos). En todo el mundo, alrededor de 1 a 2% de la población padece esquizofrenia. Una combinación de factores genéticos, biológicos, culturales y psicológicos contribuye a la enfermedad. Muchos datos indican que un efecto en el sistema mesocortical es la causa de la aparición de al menos algunos de los síntomas de esquizofrenia. Al principio la atención se enfocó en la sobreestimulación de los receptores de dopamina D2 límbicos. La anfetamina, que produce liberación de dopamina, así como noradrenalina en el encéfalo, produce una psicosis parecida a la esquizofrenia; se dice que las concentraciones cerebrales de receptores D2 están elevadas en los esquizofrénicos; y hay una relación positiva clara entre la actividad antiesquizofrénica de muchos fármacos y su propiedad de bloquear los receptores D2. Sin embargo, varios fármacos recién desarrollados son antipsicóticos eficaces pero se unen a los receptores D2 en un grado limitado. En cambio, se unen a los receptores D4 y en la actualidad se están realizando investigaciones sobre la posibilidad de que estos receptores sean anormales en las personas con esquizofrenia.
AVANCES TERAPÉUTICOS Desde mediados del decenio de 1950 se han utilizado múltiples antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, haloperidol, perfenazina y flufenazina) para tratar la esquizofrenia. En el decenio de 1990, se desarrollaron nuevos antipsicóticos “atípicos”. Incluyen la clozapina, que reduce los síntomas psicóticos, las alucinaciones y las interrupciones de la realidad. Sin embargo, un efecto secundario adverso potencial es la agranulocitosis (una pérdida de leucocitos) lo cual altera la capacidad para atacar las infecciones. Otros antipsicóticos atípicos no producen agranulocitosis, por ejemplo, risperidona, olanzapina, ketiapina, ziprasidona, aripiprazol y paliperidona.
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Se han clonado cinco receptores de dopamina, pero se clasifican en dos categorías principales: similares a D1 (D1 y D5) y similares a D2 (D2, D3 y D4). Todos los receptores de dopamina son GPCR metabótropos. La activación de los receptores de tipo D1 conduce a un incremento del cAMP, en tanto que la activación de los receptores de tipo D2 reduce las concentraciones de cAMP. La estimulación excesiva de los receptores D2 puede contribuir a la fisiopatología de la esquizofrenia (recuadro clínico 7-3). Los receptores D3 están muy bien circunscritos, sobre todo en el núcleo acumbens (fig. 7-2). Los receptores D4 tienen más afinidad que otros receptores de dopamina por el fármaco antipsicótico “atípico” clozapina, que es eficaz en la esquizofrenia, pero produce menos efectos secundarios extrapiramidales que otros tranquilizantes importantes.
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La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) está en máximas concentraciones en las plaquetas y en el aparato digestivo, donde se encuentra en las células enterocromafines y en el plexo mientérico. También se encuentra en el tronco del encéfalo en los núcleos del rafé de la línea media, que se proyecta a una amplia zona del SNC que comprende el hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal (fig. 7-2).
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La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptófano (figs. 7-1 y 7-10). El paso que limita la velocidad es la conversión de aminoácido a 5-hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa. Esta es entonces convertida en serotonina por la L-aminoácido aromático descarboxilasa. La serotonina se transporta hacia las vesículas por el VMAT. Después de la liberación por las neuronas serotoninérgicas, gran parte de la serotonina liberada se capta nuevamente por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) relativamente selectivo. Una vez que la serotonina regresa a la terminación nerviosa se absorbe de nuevo hacia las microvesículas o es inactivada por MAO para formar ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). Esta sustancia es el principal metabolito de la serotonina que aparece en la orina y la eliminación urinaria de 5-HIAA se utiliza como un índice de la tasa de metabolismo de la serotonina en el organismo.
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La triptófano hidroxilasa en el SNC es un poco diferente de la de los tejidos periféricos y es codificada por un gen diferente. Probablemente a esto se debe el que la supresión del gen TPH1, que codifica la síntesis de triptófano hidroxilasa en los tejidos periféricos, tenga un efecto mucho menor sobre la producción de serotonina cerebral que sobre la producción de serotonina periférica.
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Receptores serotoninérgicos
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Existen siete clases de receptores de 5-HT (los receptores de 5-HT1 a 5-HT7) y todos excepto uno (5-HT3) son GPCR y afectan a la adenilil ciclasa o a la fosfolipasa C (cuadro 7-2). Dentro del grupo del 5-HT1 están los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F. Dentro del grupo de los 5-HT2 están los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Existen dos subtipos de 5-HT5: 5-HT5A y 5-HT5B. Algunos de los receptores de serotonina son presinápticos y otros son postsinápticos.
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Los receptores 5-HT2A median la agregación de las plaquetas y la contracción del músculo liso. Los ratones en los que se ha producido bloqueo génico para los receptores 5-HT2C son obesos a consecuencia de un incremento en el consumo de alimento pese a las respuestas normales a la leptina (véase cap. 26) y son propensos a convulsiones letales. Los receptores 5-HT3 están presentes en el aparato digestivo y en la zona postrema y están relacionados con el vómito. Los receptores 5-HT4 también se encuentran en el aparato digestivo, donde facilitan la secreción y el peristaltismo, así como en el cerebro. Los receptores 5-HT6 y 5-HT7 en el cerebro están distribuidos en el sistema límbico y los receptores 5-HT6 tienen una gran afinidad por los antidepresivos.
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Farmacología de las sinapsis serotoninérgicas
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En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas frecuentes que se unen a los receptores 5-HT, así como algunos de los antagonistas de receptores 5-HT frecuentes. Además, los antidepresivos tricíclicos inhiben la captación de serotonina mediante el bloqueo de SERT, de un modo similar a lo que se describió para sus acciones en las sinapsis noradrenérgicas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), como la fluoxetina tienen un amplio uso en el tratamiento de la depresión (recuadro clínico 7-4).
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RECUADRO CLÍNICO 7-4 Depresión mayor
Según los National Institutes of Mental Health, casi 21 millones de estadounidenses mayores de 18 años de edad tienen un trastorno afectivo que consiste en trastorno depresivo mayor, distimia y trastorno bipolar. El grupo más extenso es el de los que tienen un diagnóstico de depresión mayor. Esta última tiene una mediana de edad de inicio de 32 años y es más frecuente en mujeres; los síntomas son depresión del estado de ánimo, anhedonia, pérdida del apetito, insomnio o hipersomnia, inquietud, fatiga, sensación de inutilidad, menor capacidad para concentrarse y pensamientos recurrentes de suicidio. La depresión típica se caracteriza por sentimientos de tristeza, despertares temprano por la mañana, disminución del apetito, inquietud y anhedonia. Los síntomas de depresión atípica son la conducta de búsqueda de placer y la hipersomnia.
Se desconoce la causa precisa de la depresión, pero posiblemente contribuyan factores genéticos. Hay pruebas sólidas de que las monoaminas centrales, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina tienen una función. El compuesto alucinógeno dietilamida de ácido lisérgico (ESD) es un agonista del receptor 5-HT2 central. Las alucinaciones pasajeras producidas por esta droga fueron descubiertas cuando el químico que la sintetizó inhaló algo de ella por accidente. Su descubrimiento llamó la atención hacia la correlación existente entre la conducta y las variaciones del contenido de serotonina al cerebro. La psilocina, una sustancia que contienen algunos hongos, y la N,N-dimetiltriptamina (DMT) también son alucinógenas y, a diferencia de la serotonina, son derivados de la triptamina. La 2,5-dimetoxi-4-metil-anfetamina (DOM) y la mezcalina y otros alucinógenos verdaderos son feniletilaminas. Sin embargo, cada una de estas puede ejercer sus efectos al unirse a los receptores 5-HT2. La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o éxtasis) es una droga popular que produce euforia seguida de dificultad para concentrarse y depresión. La droga produce liberación de serotonina seguida de agotamiento de serotonina; la euforia puede deberse a la liberación y los últimos síntomas al agotamiento.
AVANCES TERAPÉUTICOS En casos de depresión típica, los fármacos como la fluoxetina, que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, son eficaces como antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) también se utilizan para tratar los trastornos por ansiedad. En la depresión atípica, los SSRI suelen ser ineficaces. En cambio, se ha demostrado que los inhibidores de la monoaminaoxidasa (MAOI) como la fenelzina y la selegilina son eficaces como antidepresivos. Sin embargo, tienen consecuencias adversas, como crisis hipertensivas si el paciente ingiere grandes cantidades de productos ricos en tiramina, como son quesos añejos, carnes procesadas, aguacates, frutos secos y vinos tintos (sobre todo Chianti). Con base en las pruebas de que la depresión atípica puede ser resultado de una disminución tanto de la serotonina como de la dopamina, se han investigado fármacos que tienen una acción más general sobre las monoaminas. Estos fármacos, llamados antidepresivos atípicos, son bupropión, el cual se parece a la anfetamina y aumenta tanto las concentraciones de serotonina como de dopamina en el encéfalo. El bupropión también se utiliza como tratamiento para interrupción del tabaquismo.
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Las neuronas histaminérgicas tienen sus cuerpos celulares en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior y sus axones se proyectan a todas las regiones del cerebro, incluida la corteza cerebral y la médula espinal. La histamina también se halla en células de la mucosa gástrica y células que contienen histamina llamadas células cebadas, las cuales son abundantes en los lóbulos anterior y posterior de la glándula hipófisis, así como en las superficies corporales. La histamina se forma por la descarboxilación del aminoácido histidina. Los tres tipos bien caracterizados de receptores de histamina (H1, H2 y H3) se encuentran en los tejidos periféricos y en el cerebro. La mayor parte de los receptores H3, si no es que todos, son presinápticos y median la inhibición de la liberación de histamina y otros transmisores a través de una proteína G. Los receptores H1 activan a la fosfolipasa C y los receptores H2 aumentan el cAMP intracelular. Se desconoce la función de este sistema histaminérgico difuso, pero hay datos indicativos de que la histamina cerebral está vinculada a la excitación, la conducta sexual, la tensión arterial, el beber, los umbrales al dolor y la regulación de la secreción de varias hormonas de la adenohipófisis. Además, un receptor H4 a la histamina recién descrito al parecer tiene una participación en la regulación de las células del sistema inmunitario.
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El ATP es un ejemplo de una molécula pequeña que a menudo tiene una ubicación similar y se libera al mismo tiempo de las vesículas sinápticas, como las de las neuronas simpáticas posganglionares noradrenérgicas (fig. 7-7) y en tiempos recientes se ha identificado como un neurotransmisor. Se ha demostrado que el ATP media las respuestas sinápticas rápidas en el sistema nervioso autónomo y una respuesta rápida en la habénula. El ATP se une a los receptores P2X, los cuales son receptores de conductos iónicos controlados por ligando. Tales receptores tienen una amplia distribución en todo el organismo, incluso en el asta dorsal, lo que significa que el ATP desempeña una función en la transmisión sensorial. Se están investigando los antagonistas de los receptores P2X para el tratamiento del dolor crónico. El ATP también se une a los receptores P2Y y P2U, los cuales son GPCR.
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TRANSMISORES DE MOLÉCULAS GRANDES: NEUROPÉPTIDOS
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La sustancia P es un polipéptido que contiene 11 aminoácidos residuales y que se encuentra en el intestino, en diversos nervios periféricos y muchas partes del SNC. Es uno de una familia de polipéptidos llamados taquicininas que difieren en el extremo amino terminal pero tienen en común la secuencia carboxilo terminal del Fe-X-Gli-LeuMet-NH2, en el que la X corresponde a Val, His, Lis o Fe. Otros miembros de la familia son neurocinina A y la neurocinina B.
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Hay tres receptores de neurocinina (NK1 a NK3), que son GPCR metabótropos. La sustancia P es el ligando preferido para los receptores NK1 en el SNC y la activación de este receptor conduce a un aumento de la formación de IP3 y DAG.
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La sustancia P se encuentra en altas concentraciones en las terminaciones de neuronas aferentes primarias en la médula espinal y probablemente es mediadora de la primera sinapsis en las vías para la transmisión del dolor en el asta dorsal. También se encuentra en altas concentraciones en el sistema nigroestriado, donde su concentración es proporcional a la de la dopamina, y en el hipotálamo, donde posiblemente participe en la regulación neuroendocrina. Tras la inyección en la piel, produce eritema y edema y tal vez sea el mediador liberado por las fibras nerviosas que intervenga en el reflejo axónico. En el intestino, interviene en el peristaltismo. Se ha demostrado que varios antagonistas de receptor NK-1 con acción central recién investigados tienen actividad antidepresiva. Asimismo, se han utilizado como antieméticos en pacientes que reciben quimioterapia.
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El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que fijan morfina. La búsqueda de ligandos endógenos para estos receptores condujo al descubrimiento de dos pentapéptidos íntimamente relacionados (encefalinas) que se unen a estos receptores opioides: met-encefalina y leu-encefalina. Estos y otros péptidos que se unen a receptores opioides se denominan péptidos opioides. Las encefalinas se encuentran en las terminaciones nerviosas del tubo digestivo y muchas partes diferentes del cerebro y al parecer funcionan como transmisores sinápticos. Se hallan en la sustancia gelatinosa y tienen actividad analgésica cuando se inyectan en el tronco del encéfalo. También disminuyen la motilidad intestinal. Las encefalinas se metabolizan principalmente por dos peptidasas: encefalinasa A, que desdobla el enlace Gly-Phe y encefalinasa B, que desdobla el enlace Gly-Gly. La aminopeptidasa, que desdobla el enlace Tyr-Gly, también contribuye a su metabolismo.
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Al igual que otros péptidos pequeños, los péptidos opioides endógenos se sintetizan como parte de moléculas precursoras más grandes. Se han identificado más de 20 péptidos opioides activos. A diferencia de otros péptidos, no obstante, los péptidos opioides tienen varios precursores diferentes. Cada uno tiene una forma prepro y una forma pro a partir de la cual se ha desdoblado el péptido señalizador. La proencefalina se identificó por primera vez en la médula suprarrenal, pero también es precursor de la met-encefalina y la leu-encefalina en el cerebro. Cada molécula de proencefalina contiene cuatro met-encefalinas, una leu-encefalina, un octapéptido y un heptapéptido. La proopiomelanocortina, una molécula precursora de gran tamaño que se encuentra en los lóbulos anterior e intermedio de la glándula hipófisis y el cerebro, contiene endorfina β, un polipéptido de 31 residuos de aminoácidos que tiene metencefalina como su amino terminal. El cerebro contiene diferentes sistemas de neuronas que secretan encefalina y endorfina β. Esta última también es secretada hacia la circulación sanguínea por la glándula hipófisis. La prodinorfina es una tercera molécula precursora, es una proteína que contiene tres residuos de leucoencefalina asociados a dinorfina y neoendorfina. Se secretan diferentes tipos de dinorfina en el duodeno y en la neurohipófisis así como en el hipotálamo; las neoendorfinas β también se encuentran en el hipotálamo.
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Existen tres clases de receptores opioides: μ, κ y δ con diferentes subtipos de cada uno de estos, pero se han identificado y caracterizado los genes que codifican sólo un subtipo para cada uno. Según se muestra en el cuadro 7-3, difieren en sus efectos fisiológicos y en su afinidad por diversos péptidos opioides. Los tres son GPCR y todos inhiben a la adenilil ciclasa. La activación de los receptores μ aumenta la conductancia de K+, hiperpolarizando las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activación de los receptores κ y de los receptores δ cierra los conductos del Ca2+.
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En el cerebro se encuentran múltiples polipéptidos. Por ejemplo, la somatostatina se localiza en diversas porciones del encéfalo, donde puede funcionar como un neurotransmisor con efectos sobre los estimulos sensitivos, la actividad locomotora y la función cognitiva. En el hipotálamo, esta hormona inhibidora de la hormona de crecimiento es secretada hacia los vasos porta hipofisarios; en el páncreas endocrino, inhibe la secreción de insulina y la secreción de otras hormonas pancreáticas; y en el tubo digestivo, es un regulador gastrointestinal inhibidor importante. Se ha identificado una familia de cinco diferentes receptores de somatostatina (SSTR1 a SSTR5). Todos son GPCR que inhiben a la adenilil ciclasa y ejercen otros efectos diversos sobre los sistemas de mensajero intracelular. Al parecer SSTR2 media los efectos cognitivos y la inhibición de la secreción de hormona de crecimiento, en tanto que SSTR5 media la inhibición de la secreción de insulina.
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La vasopresina y la oxitocina no solo se secretan como hormonas sino también están presentes en neuronas que se proyectan al tronco del encéfalo y a la médula espinal. El cerebro contiene bradicinina, angiotensina II y endotelina. Las hormonas del aparato digestivo, como el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) y la colecistocinina (CCK-4 y CCK-8), también se encuentran en el cerebro. Hay dos clases de receptores de CCK en el cerebro: CCK-A y CCK-B. CCK-8 actúa sobre los puntos de unión, en tanto que CCK-4 actúa sobre los puntos de CCK-B. La gastrina, la neurotensina, la galanina y el péptido liberador de gastrina también se encuentran en el aparato digestivo y en el cerebro. Se han clonado los receptores de neurotensina, VIP y CCK y se ha demostrado que son GPCR. El hipotálamo contiene gastrina 17 y gastrina 34. El polipéptido intestinal vasoactivo produce vasodilatación y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras. Se desconocen las funciones de estos péptidos en el sistema nervioso, aunque a algunos de los péptidos que también se expresan en el sistema digestivo se les ha atribuido una participación en la saciedad (véase cap. 26).
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El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) está presente en el SNC y en el sistema nervioso periférico, el aparato digestivo, el aparato cardiovascular y el aparato urogenital. El CGRP tiene una ubicación similar a la de la sustancia P o la acetilcolina. La inmunorreacividad parecida a CGRP está presente en la circulación y la inyección de este péptido produce vasodilatación. El CGRP y la hormona reductora de calcio, calcitonina, son productos del gen de la calcitonina. En la glándula tiroides, se produce mRNA a través del corte y empalme, dicho mRNA codifica la síntesis de calcitonina, en tanto que en el cerebro, el corte y empalme alternativo produce el mRNA que codifica la síntesis de CGRP. CGRP tiene escaso efecto sobre el metabolismo de Ca2+ y la calcitonina es solo un vasodilatador débil. La liberación de CGRP por las fibras aferentes del trigémino puede contribuir al mecanismo fisiopatológico de la jaqueca (migraña). Las acciones de este péptido son mediadas por dos tipos de receptores de CGRP metabótropos.
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El neuropéptido Y es un polipéptido muy abundante en todo el encéfalo y el sistema nervioso autónomo; actúa sobre ocho receptores identificados: Y1-Y8; con excepción de Y3 estos son CGPR. La activación de estos receptores moviliza Ca2+ e inhibe a la adenilil ciclasa. Actúa en el SNC para aumentar el consumo de alimento, en tanto que los antagonistas de receptor Y1 y Y5 se utilizan para tratar la obesidad. También ejerce su acción en la periferia produciendo vasoconstricción. Actúa sobre los heterorreceptores en las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares para disminuir la liberación de noradrenalina.
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OTROS TRANSMISORES QUÍMICOS
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El óxido nítrico (NO, nitric oxide), un compuesto liberado por el endotelio de los vasos sanguíneos como un factor de relajación derivado del endotelio (EDRF, endothelium-derived relaxing factor), también se produce en el cerebro. Se sintetiza a partir de arginina, una reacción catalizada en el cerebro por una de las tres formas de óxido nítrico sintasa. Activa a la guanidilciclasa y, a diferencia de otros transmisores, es un gas, que cruza la membrana celular con facilidad y se une directamente a la guanilil ciclasa. El óxido nítrico no se almacena en las vesículas como otros transmisores característicos; se sintetiza a demanda en las zonas postsinápticas y se difunde hacia lugares adyacentes en la neurona. La síntesis puede desencadenarse por la activación de receptores de NMDA, lo cual lleva a una afluencia de Ca2+ y activación de óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS, neuronal nitric oxide synthase). Puede ser la señal por la cual las neuronas postsinápticas se comunican con terminaciones presinápticas para intensificar la liberación de glutamato. También desempeña una función en la plasticidad sináptica y por tanto en la memoria y el aprendizaje.
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Se han identificado dos tipos de canabinoides endógenos como neurotransmisores: 2-araquidonil glicerol (2-AG) y anandamida. Estos tampoco se almacenan en las vesículas; son sintetizados rápidamente en respuesta a la entrada de Ca2+ después que se despolariza una neurona. Los dos actúan sobre un receptor de canabinoide (CB1) con una gran afinidad por el ∆9-tetrahidrocanabinol (THC), el componente psicoactivo de la marihuana. Tales receptores se localizan principalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas. El receptor de CB1 desencadena una disminución mediada por la proteína G en las concentraciones de cAMP intracelular y es frecuente en las vías de dolor centrales así como en porciones del cerebelo, el hipocampo y la corteza cerebral. Además de desencadenar euforia, los agonistas del receptor CB1 tienen un efecto antinociceptivo y los antagonistas del receptor CB1 intensifican la nocicepción. Los canabinoides endógenos también actúan como mensajeros sinápticos retrógrados; viajan a través de una sinapsis después de su liberación y se unen a los receptores CB1 presinápticos para inhibir la liberación adicional de transmisor. Asimismo, se ha clonado también un receptor de CB2, que también se acopla a las proteínas C; se localiza principalmente en la periferia. Los agonistas de esta clase de receptor no producen los efectos eufóricos de activación de los receptores CB1 y tienen el potencial de utilizarse para el tratamiento del dolor crónico.