CAPÍTULO 8: Neurotransmisión somatosensitiva: tacto, dolor y temperatura

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Nombrar los tipos de receptores al tacto y la presión localizados en la piel.

• Describir los receptores que median las sensaciones de dolor y temperatura.

• Definir el potencial generador.

• Explicar los elementos básicos de la codificación sensitiva.

• Explicar las diferencias entre dolor y nocicepción, dolor primario y secundario, dolor agudo y crónico, hiperalgesia y alodinia.

• Describir y explicar el dolor visceral y referido.

• Comparar la vía que media los impulsos sensitivos del tacto, los sentidos propioceptivo y vibratorio con los que median la información proveniente de nocirreceptores (nociceptores) y termorreceptores.

• Describir los procesos que intervienen en la modulación de la transmisión de las vías del dolor.

• Enumerar algunos fármacos que se han utilizado para el alivio del dolor y explicar los fundamentos de su uso y su eficacia clínica.

En la escuela se aprende que tenemos “cinco sentidos” (tacto, vista, audición, olfato y gusto); sin embargo, esta afirmación toma en cuenta solo los sentidos que llegan a nuestra conciencia. Existen muchos receptores sensitivos que transmiten información sobre el medio ambiente interno y externo hacia el sistema nervioso central (SNC) pero que no llegan a la conciencia. Por ejemplo, los husos musculares proporcionan información sobre la longitud de músculo y otros receptores proporcionan información sobre la presión arterial, las concentraciones de oxígeno y de dióxido de carbono en la sangre y el pH del líquido cefalorraquídeo. La lista de modalidades sensitivas enumeradas en el cuadro 8-1 es una relación muy simplificada. Por ejemplo, los bastones y los conos responden en grado máximo a la luz de diferentes longitudes de onda y existen tres tipos diferentes de conos, uno para cada uno de los tres colores primarios. Hay cinco diferentes modalidades de gusto: dulce, salado, agrio, amargo y umami. Los sonidos de diferentes tonos se escuchan principalmente gracias a diferentes grupos de células pilosas presentes en la cóclea que son activadas al máximo por ondas de sonido de diferentes frecuencias.

Los receptores sensitivos pueden considerarse como transductores que convierten diversas formas de energía en el medio ambiente en potenciales de acción en las neuronas sensitivas. Los receptores cutáneos para el tacto y la presión son mecanorreceptores. Los propioceptores se localizan en músculos, tendones y articulaciones y transmiten información sobre la longitud y la tensión musculares. Los termorreceptores detectan las sensaciones de calor y frío. Los estímulos potencialmente nocivos como el dolor, el calor extremo y el frío extremo son mediados por los nocirreceptores. El término quimiorreceptor designa receptores estimulados por un cambio en la composición química del ambiente en el cual están situados. Estos comprenden los receptores para el gusto y el olfato así como los receptores viscerales como los que son sensibles a los cambios en las concentraciones plasmáticas de O₂, pH y osmolalidad. Los fotorreceptores son los presentes en los bastones y los conos de la retina que responden a la luz.

En este capítulo se describen principalmente las características de los receptores cutáneos que median las sensaciones de tacto, presión, dolor y temperatura, la forma en que generan impulsos en neuronas aferentes y las vías centrales que median o modulan la información proveniente de estos receptores.

El dolor es una de las causas principales por las cuales la persona solicita consulta médica, razón por la cual este tema justifica toda la atención necesaria en este capítulo. En el capítulo 12 se describen los receptores que intervienen en la modalidad somatosensitivas de la propiocepción ya que desempeñan funciones clave en el control del equilibrio, la postura y el movimiento de las extremidades.

MECANORRECEPTORES CUTÁNEOS

Los receptores sensitivos pueden ser terminaciones dendríticas especializadas de las fibras nerviosas aferentes y a menudo se asocian a las células no neurales que los rodean para formar un órgano sensitivo. El tacto y la presión son percibidos por cuatro tipos de mecanorreceptores (fig. 8-1). Los corpúsculos de Meissner son dendritas encapsuladas en el tejido conjuntivo y responden a cambios de la textura y a las vibraciones lentas. Las células de Merkel son terminaciones dendríticas expandidas y responden a la presión y al tacto sostenido. Los corpúsculos de Ruffini son terminaciones dendríticas acrecentadas con cápsulas alargadas y responden a la presión sostenida. Los corpúsculos de Pacini constan de terminaciones dendríticas no mielinizadas de una fibra nerviosa sensitiva, de 2 μm de diámetro, encapsuladas por láminas concéntricas de tejido conjuntivo que le confieren al órgano el aspecto de una cebolla de cóctel. Estos receptores responden a la presión profunda y a la vibración rápida. Los nervios sensitivos de estos mecanorreceptores son las fibras mielinizadas Aα y Aβ cuyas velocidades de conducción fluctúan de alrededor de 70-120 a cerca de 40-75 m/s, respectivamente.

NOCIRRECEPTORES

Algunos receptores sensitivos cutáneos no son órganos especializados sino más bien terminaciones nerviosas libres. Las sensaciones al dolor y la temperatura se originan en dendritas no mielinizadas de neuronas sensitivas situadas en toda la piel lampiña y vellosa lo mismo que en el tejido más profundo. Los nocirreceptores pueden dividirse en varios tipos. Los nocirreceptores mecánicos responden a la presión intensa (p. ej., por un objeto cortante). Los nocirreceptores térmicos son activados por temperaturas cutáneas superiores a 42°C o por el frío intenso. Los nocirreceptores sensibles a estímulos químicos responden a diversas sustancias químicas como bradicinina, histamina, acidez notable y sustancias ambientales irritantes. Los nocirreceptores polimodales responden a combinaciones de estos estímulos.

Los impulsos provenientes de los nocirreceptores son transmitidos a través de dos tipos de fibras, las fibras Aδ que tienen una capa de mielina delgada (2 a 5 µm de diámetro) y que conducen los impulsos a velocidades de casi 12 a 35 m/s y las fibras C no mielinizadas (de 0.4 a 1.2 µm de diámetro) que conducen impulsos a bajas velocidades de casi 0.5 a 2 m/s. La activación de las fibras Aδ, que liberan glutamato, intervienen en el primer dolor (también llamado dolor rápido o dolor epicrítico) que es una respuesta rápida y que media el aspecto discriminador del dolor o la capacidad para localizar el lugar y la intensidad del estímulo nocivo. La activación de las fibras C, que libera una combinación de glutamato y sustancia P, interviene en el segundo dolor tardío (también llamado dolor lento o dolor protopático) que es la sensación sorda, intensa, difusa y desagradable asociada a un estímulo nocivo. El prurito y las cosquillas también están relacionados con la sensación al dolor (recuadro clínico 8-1).

Existen diversos receptores situados en las terminaciones de los nervios sensitivos nociceptivos que responden a estímulos térmicos, mecánicos o químicos nocivos (fig. 8.2). Muchos de estos son parte de una familia de conductos catiónicos no selectivos llamados conductos de potencial de receptor transitorio (TRP, transient receptor potential). Esto incluye receptores de TRPV1 (la V hace referencia a un grupo de sustancias químicas llamado vainilloides) que son activados por el calor intenso, los ácidos y las sustancias químicas como la capsaicina (el principio activo de los pimientos y un ejemplo de un vainilloide). Los receptores TRPV1 también pueden ser activados indirectamente por la activación inicial de los receptores TRPV3 presentes en los queratinocitos de la piel. Los estímulos nocivos de origen mecánico, por frío y químicos pueden activar los receptores TRPA1 (A, por ankirina) presentes en las terminaciones nerviosas sensitivas. Las terminaciones nerviosas sensitivas también tienen receptores de conducto iónico que perciben ácido (ASIC, acid sensing ion channel) que son activados por cambios del pH dentro de un intervalo fisiológico y pueden ser los receptores dominantes que median el dolor provocado por el ácido. Además de la activación directa de los receptores sobre las terminaciones nerviosas, algunos estímulos nociceptivos liberan moléculas intermedias que luego activan receptores en la terminación nerviosa. Por ejemplo, los estímulos mecánicos nociceptivos causan la liberación de ATP el cual ejerce su acción sobre los receptores purinérgicos (p. ej., P2X, un receptor ionotrópico y P2Y, un receptor acoplado a proteína G). La cinasa A de receptor de tirosina (TrkA) es activada por el factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor) que es liberado como resultado de lesión del tejido.

Las terminaciones nerviosas también tienen diversos receptores que responden a mediadores inmunitarios que son liberados en respuesta a la lesión de los tejidos. Estos son los receptores B₁ y B₂ (bradicinina), los receptores prostanoides (prostaglandinas) y los receptores de citocinas (interleucinas). Estos receptores son mediadores del dolor inflamatorio.

TERMORRECEPTORES

Los receptores al frío inocuo se ubican en las terminaciones dendríticas de las fibras Aδ y las fibras C, en tanto que los receptores al calor inocuo se localizan en las fibras C. Los experimentos cartográficos muestran que la piel tiene puntos definidos sensibles al frío y sensibles al calor. Los puntos sensibles al frío son cuatro a 10 veces más numerosos que los sensibles al calor. El umbral para la activación de los receptores al calor es 30°C y aumenta su velocidad de descarga a medida que la temperatura de la piel se incrementa a 46°C. Los receptores al frío están inactivos a temperaturas de 40°C, pero luego aumentan constantemente su velocidad de descarga conforme la temperatura de la piel desciende a casi 24°C. A medida que disminuye más la temperatura de la piel, la frecuencia de descarga de los receptores al frío se reduce hasta que la temperatura llega a 10°C. Por debajo de esa temperatura, se desactivan y el frío se convierte en un anestésico local eficaz.

El receptor que es activado por el frío moderado es el TRPM8. La M designa el mentol, el componente de la menta que le confiere su sabor “fresco”. Los receptores TRPV4 son activados por temperaturas tibias de hasta 34°C; los receptores TRPV3 responden a temperaturas un poco más altas de 35°C a 39°C.

La forma en que los receptores sensitivos generan potenciales de acción en los nervios que los inervan es variable y depende de la complejidad del órgano sensitivo. En la piel, se ha estudiado con algún detalle el corpúsculo de Pacini. La vaina de mielina del nervio sensitivo comienza en el interior del corpúsculo (fig. 8-3). El primer nódulo de Ranvier también está situado en su interior; el segundo suele ubicarse cerca del punto en el cual la fibra nerviosa sale del corpúsculo.

POTENCIALES GENERADORES

Cuando se aplica una presión leve al corpúsculo de Pacini, se registra un potencial despolarizante no propagado que se parece a un potencial postsináptico excitador (EPSP, excitatory postsynaptic potential). A este se le llama potencial generador o potencial de receptor (fig. 8-3). A medida que aumenta la presión, se incrementa la magnitud del potencial de receptor y el receptor convierte la energía mecánica en una respuesta eléctrica, cuya magnitud es proporcional a la intensidad del estímulo. Por consiguiente, se describen las respuestas como potenciales graduados más que de todo o nada como en el caso de un potencial de acción. Cuando la magnitud del potencial generador llega a casi 10 mV, se produce un potencial de acción en el primer nódulo de Ranvier. Después se repolariza el nervio. Si el potencial generador es lo suficientemente grande, la neurona se descarga de nuevo tan pronto como se repolariza y continúa descargándose mientras el potencial generador sea lo suficientemente grande para llevar al potencial de membrana del nódulo al nivel de descarga. Por consiguiente, el nudo convierte la respuesta graduada del receptor en potenciales de acción cuya frecuencia es proporcional a la magnitud del estímulo aplicado.

La conversión de un estímulo del receptor a una sensación reconocible se denomina codificación sensitiva. Todos los sistemas sensitivos codifican cuatro atributos elementales de un estímulo: modalidad, ubicación, intensidad y duración. La modalidad es el tipo de energía permitida por el estímulo. La ubicación es el lugar del cuerpo o el espacio donde se originó el estímulo. La intensidad es señalada por la amplitud de la respuesta o la frecuencia de generación del potencial de acción. La duración alude al tiempo desde el inicio hasta el final de la respuesta en el receptor. Estos atributos de codificación sensitiva se muestran para la modalidad del tacto en la figura 8-1.

Cuando se estimula el nervio de un receptor sensitivo específico, la sensación desencadenada es la correspondiente a la de la especialización del receptor no importa cómo o dónde se inicie la actividad en el nervio. Este principio, enunciado primeramente por Johannes Müller en 1835, se ha denominado ley de energías específicas de nervio. Por ejemplo, si el nervio sensitivo de un corpúsculo de Pacini en la mano es estimulado por presión en el codo o por irritación por un tumor en el plexo braquial, la sensación desencadenada es el tacto. El principio general de las energías específicas del nervio sigue siendo uno de los fundamentos de la fisiología sensitiva.

MODALIDAD

Los seres humanos tienen cuatro clases básicas de receptores basadas en su sensibilidad a una forma predominante de energía: mecánica, térmica, electromagnética o química. La forma específica de energía a la cual un receptor es más sensible se denomina su estímulo adecuado. Por ejemplo, el estímulo adecuado para los bastones y los conos en el ojo es la luz (un ejemplo de energía electromagnética). Los receptores responden a formas de energía diferentes a la de sus estímulos adecuados, pero el umbral para estas respuestas inespecíficas es mucho más alto. La presión sobre el globo ocular estimula bastones y conos, por ejemplo, el umbral de estos receptores a la presión es mucho más alto que el umbral de los receptores a la presión presentes en la piel.

UBICACIÓN

El término unidad sensitiva designa un solo axón sensitivo y todas sus ramas periféricas. Estas ramas tienen un número variable pero pueden ser numerosas, sobre todo en la sensibilidad cutánea. El campo receptivo de una unidad sensitiva es la distribución espacial en la cual un estímulo produce una respuesta en esta unidad (fig. 8-1). La representación de los sentidos en la piel es en puntos. Si se obtiene un mapa detallado de la piel, milímetro a milímetro, con un pelo fino, se produce una sensación de tacto en los puntos superpuestos a estos receptores al tacto. No se desencadena ninguno en las zonas interpuestas. Asimismo, las sensaciones a la temperatura y el dolor son producidas por la estimulación de la piel solamente sobre los puntos donde están situados los receptores de estas modalidades. En la córnea y la esclerótica adyacente del ojo, el área de superficie inervada por una sola unidad sensitiva mide de 50 a 200 mm². El área inervada por una unidad sensitiva por lo general se superpone y se interdigita con las zonas inervadas por otras.

Uno de los mecanismos más importantes que permiten localizar el lugar de un estímulo es la inhibición lateral. La información proveniente de neuronas sensitivas cuyos receptores están en el borde periférico del estímulo es inhibida en comparación con la información de las neuronas sensitivas en el centro del estímulo. Por consiguiente, la inhibición lateral intensifica el contraste entre el centro y la periferia de una zona estimulada e incrementa la capacidad del cerebro para ubicar un impulso sensitivo. La inhibición lateral es inherente a la discriminación de dos puntos (recuadro clínico 8-2).

INTENSIDAD

La intensidad de la sensación está determinada por la amplitud del estímulo que se aplica al receptor. Esto se ilustra en la figura 8-4. A medida que se aplica más presión en la piel, el potencial del receptor en el mecanorreceptor aumenta (no se muestra) y también se incrementa la frecuencia de los potenciales de acción en un solo axón que transmite información al SNC. Además de incrementar la frecuencia de descarga en un solo axón, la mayor intensidad de la estimulación también alistará más receptores hacia el campo receptivo.

A medida que aumenta la fuerza del estímulo, tiende a propagarse en una zona extensa y por lo general no sólo activa los órganos sensitivos que están en contacto inmediato con el mismo, sino también “alista” los de la zona circundante. Además, estímulos débiles activan a los receptores con los umbrales más bajos y los estímulos más potentes también activan a los receptores con umbrales más altos. Algunos de los receptores activados son parte de la misma unidad sensitiva y por tanto aumenta la frecuencia del impulso en la unidad. Debido a la imbricación y a la interdigitación de una unidad con otra, los receptores de otras unidades también son estimulados y en consecuencia se disparan más unidades. De esta manera, se activan más vías aferentes, lo cual se interpreta en el cerebro como un aumento de la intensidad de la sensación.

DURACIÓN

Si un estímulo de fuerza constante se mantiene en un receptor sensitivo, la frecuencia de los potenciales de acción en su nervio sensitivo disminuye con el tiempo. A este fenómeno se le conoce como adaptación del receptor o desensibilización. El grado en el cual ocurre la adaptación varía de un sentido a otro. Los receptores pueden clasificarse en receptores de adaptación rápida (fásicos) y receptores de adaptación lenta (tónica). Esto se ilustra para los diferentes tipos de receptores al tacto en la figura 8-1. Los corpúsculos de Meissner y de Pacini son ejemplos de receptores de adaptación rápida y las células de Merkel y las terminaciones de Ruffini son ejemplos de receptores de adaptación lenta. Otros ejemplos de receptores de adaptación lenta son los husos musculares y los nocirreceptores. Diferentes tipos de adaptación sensitiva posiblemente tienen alguna utilidad para el individuo. El tacto leve produciría distracciones si fuese persistente; y por el contrario, la adaptación lenta de los impulsos del huso es necesaria para mantener la postura. También, los impulsos provenientes de los nocirreceptores proporcionan una advertencia que perdería su utilidad si se adaptara y desapareciera.

EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA

El componente sensitivo de una exploración neurológica comprende la valoración de diversas modalidades sensitivas como son el tacto, la propiocepción, el sentido de la vibración y el dolor. La función sensitiva cortical puede valorarse colocando objetos conocidos en las manos de un paciente y pidiéndole que los identifique con los ojos cerrados. En el recuadro clínico 8-2 se describen algunas de las valoraciones frecuentes que se realizan en una exploración neurológica.

Uno de los motivos más frecuentes por los que una persona consulta al médico es porque tiene dolor. Sir Charles Sherrington, neurofisiólogo inglés denominó al dolor “el acompañante físico de un reflejo imperoprotector”. Los estímulos dolorosos por lo general inician respuestas de retirada y evitación potentes. El dolor difiere de otras sensaciones porque emite una advertencia de que algo está mal, tiene prioridad sobre otras señales y conlleva un afecto desagradable. Es inmensamente complejo pues cuando se lesiona el tejido, se sensibilizan y se organizan vías nociceptivas centrales lo que lleva al dolor crónico o persistente (recuadro clínico 8-3).

CLASIFICACIÓN DEL DOLOR

Para fines científicos y clínicos, la International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como “una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada a lesión real o potencial de los tejidos, o descrita en términos de tal daño”. Se debe distinguir del término nocicepción que la IASP define como la actividad inconsciente desencadenada por un estímulo doloroso que se aplica a los receptores sensitivos.

El dolor suele clasificarse como fisiológico o dolor agudo y patológico o dolor crónico, que comprende dolor inflamatorio y dolor neuropático. El dolor agudo suele tener un inicio súbito y cede durante el proceso de cicatrización; puede considerarse “dolor bueno” porque representa un mecanismo protector importante. El reflejo de retirada es un ejemplo de la expresión de esta función protectora del dolor.

El dolor crónico puede considerarse “dolor malo” pues persiste mucho tiempo después del restablecimiento tras una lesión y suele ser resistente a los analgésicos de uso común, como los antinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) y a los opiáceos. El dolor crónico puede deberse a una lesión nerviosa (dolor neuropático) como la de la neuropatía diabética, la lesión nerviosa provocada por toxinas y la isquemia. La causalgia es un tipo de dolor neuropático (recuadro clínico 8-3).

HIPERALGESIA Y ALODINIA

El dolor suele acompañarse de hiperalgesia y alodinia. La hiperalgesia es una respuesta acentuada a un estímulo nocivo y la alodinia es una sensación de dolor en respuesta a un estímulo normalmente inocuo. Un ejemplo del último es la sensación de dolor por una ducha con agua tibia cuando la piel está lesionada por una quemadura solar.

La hiperalgesia y la alodinia significan un aumento de la sensibilidad de las fibras aferentes nociceptivas. La figura 8-5 muestra la forma en que las sustancias químicas liberadas en el lugar de la lesión pueden también activar directamente los receptores presentes en las terminaciones nerviosas sensitivas y dar origen a dolor inflamatorio. Las células lesionadas también liberan sustancias químicas como K⁺ que directamente despolarizan terminaciones nerviosas y vuelven más reactivos a los nocirreceptores (sensibilización). Las células lesionadas también liberan bradicinina y sustancia C, que sensibiliza más las terminales nociceptivas. La histamina es liberada por las células cebadas, la serotonina (5-HT) de las plaquetas y las prostaglandinas por las membranas celulares, todas las cuales contribuyen al proceso inflamatorio y activan o sensibilizan a los nocirreceptores. Algunas sustancias liberadas ejercen su acción liberando otra (p. ej., la bradicinina activa las terminaciones nerviosas Aδ y se incrementa la síntesis y la liberación de prostaglandinas). La prostaglandina E₂ (un metabolito del ácido araquidónico producido por la acción de la ciclooxigenasa) es liberada por las células lesionadas y causa hiperalgesia. Es por esto que el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (inhibidores de la ciclooxigenasa) alivian el dolor.

Además de la sensibilización de las terminaciones nerviosas por mediadores químicos, ocurren otros cambios diversos en la periferia y el SNC que pueden contribuir al dolor crónico. El factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor) liberado por la lesión de los tejidos es captado por las terminaciones nerviosas y transportado en dirección retrógrada a los cuerpos de las células en los ganglios de la raíz dorsal donde puede alterar la expresión génica. El transporte es facilitado por la activación de los receptores TrkA en las terminaciones nerviosas. En los ganglios de la raíz dorsal, el NGF aumenta la producción de sustancia P y convierte las neuronas no nociceptivas en neuronas nociceptivas (un cambio fenotípico). El NGF también influye en la expresión de un conducto del sodio resistente a la tetrodotoxina (Nav 1.8) en los ganglios de la raíz dorsal, aumentando más la actividad.

Las fibras nerviosas lesionadas experimentan formación de brotes, de manera que las fibras de receptores al tacto forman sinapsis en las neuronas del asta dorsal de la médula que normalmente reciben solo impulsos nociceptivos (véase adelante). Esto explica por qué estímulos inocuos pueden desencadenar dolor después de la lesión. La liberación combinada de sustancia P y glutamato por las aferentes nociceptivas en la médula espinal produce activación excesiva de receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato) en las neuronas medulares, un fenómeno llamado “finalización” que da por resultado un aumento de la actividad en las vías de transmisión del dolor. Otro cambio en la médula espinal se debe a la activación de la microglia cerca de las terminaciones nerviosas aferentes en la médula espinal mediante la liberación de transmisores de los aferentes sensitivos. Esto, a su vez, da por resultado la liberación de citosinas proinflamatorias y quimiocinas que modulan el procesamiento del dolor al afectar la liberación presináptica de neurotransmisores y la excitabilidad postsináptica, Hay receptores P2X en la microglia; los antagonistas de estos receptores pueden ser un tratamiento útil para el dolor crónico.

DOLOR PROFUNDO Y VISCERAL

La principal diferencia entre el dolor superficial y profundo o visceral es la índole del dolor desencadenado por los estímulos nocivos. Esto probablemente se debe a una deficiencia relativa de fibras nerviosas Aδ en las estructuras profundas, de manera que se produce escaso dolor agudo rápido. Además, el dolor profundo y el dolor visceral no están bien circunscritos, producen náusea y a menudo se acompañan de diaforesis y cambios de la presión arterial. El dolor puede ser desencadenado en condiciones experimentales, mediante la inyección de solución salina hipertónica, en el periostio y los ligamentos. El dolor producido de esta manera inicia la contracción refleja del múscu-lo estriado cercano. Esta contracción refleja es similar al espasmo muscular relacionado con lesiones de huesos, tendones y articulaciones. Los músculos con contracción estacionaria se vuelven isquémicos y la isquemia estimula los receptores al dolor en los músculos. El dolor, a su vez, inicia más espasmo y se establece un ciclo vicioso.

El dolor visceral, además de no estar bien circunscrito, ser desagradable y acompañarse de náusea y síntomas autonómicos, suele irradiarse a otras zonas. El sistema nervioso autónomo, al igual que el somático, tiene componentes aferentes, estaciones integradoras centrales y vías efectoras. Los receptores al dolor y las otras modalidades sensitivas presentes en las vísceras son similares a los de la piel, pero hay diferencias notables en su distribución. No hay propioceptores en las vísceras y son escasos los receptores a la temperatura y al tacto. Hay nocirreceptores (nociceptors) presentes, aunque tienen una distribución más escasa que en las estructuras somáticas.

Las fibras aferentes de estructuras viscerales llegan al SNC a través de nervios simpáticos y parasimpáticos. Sus cuerpos celulares están situados en los ganglios de la raíz dorsal y en los ganglios nerviosos craneales homólogos. En concreto, hay fibras aferentes viscerales en los nervios facial, glosofaríngeo y vago; en las raíces dorsales torácicas y lumbares altas, así como en las raíces dorsales sacras.

Casi todas las personas saben por experiencia personal que el dolor visceral puede ser muy intenso. Los receptores presentes en las paredes de las vísceras huecas son muy sensibles a la distensión de estos órganos. Tal distensión puede producirse en condiciones experimentales en el tubo digestivo por la insuflación de un globo adherido a un tubo deglutido. Esto produce dolor que aparece y desaparece (cólico intestinal) conforme el intestino se contrae y se relaja sobre el globo. Un cólico similar es producido en la obstrucción intestinal por las contracciones del intestino dilatado por encima de la obstrucción. Cuando un órgano visceral está inflamado o hiperémico, los estímulos relativamente leves pueden producir dolor intenso, una forma de hiperalgesia.

DOLOR REFERIDO

La irritación de un órgano visceral a menudo produce dolor que se percibe no en la zona sino en una estructura somática que puede estar a cierta distancia. Se dice que este tipo de dolor es referido a la estructura somática (dolor referido). El conocimiento de las zonas comunes de dolor referido de cada uno de los órganos viscerales tiene importancia para un médico. Uno de los ejemplos mejores conocidos es la referencia del dolor cardiaco a la superficie interna del brazo izquierdo. Otros ejemplos son el dolor en el vértice del hombro causado por la irritación de la porción central del diafragma y el dolor testicular por distensión del uréter. Abundan casos adicionales en el ejercicio de la medicina, la cirugía y la odontología. Sin embargo, las zonas a las que se irradia el dolor no son estereotípicas y con notable frecuencia la irradiación ocurre a lugares poco comunes. El dolor cardiaco, por ejemplo, puede irradiarse al brazo derecho, abdomen o incluso a la espalda, cuello o mandíbula.

Cuando el dolor es referido, por lo general es a una estructura que se desarrolló a partir del mismo segmento embrionario o dermatoma que el de la estructura en la cual se origina el dolor. Por ejemplo, el corazón y el brazo tienen el mismo origen segmentario y el testículo emigró con su inervación desde el reborde urogenital primitivo a partir del cual también se desarrollaron el riñón y el uréter.

La base del dolor referido es la convergencia de las fibras de dolor somático y visceral que están en las mismas neuronas de segundo orden en el asta dorsal que se proyectan al tálamo y luego a la corteza somatosensitiva (figura 8-6). A esto se le llama la teoría de la convergencia y la proyección. Las neuronas somáticas y viscerales convergen en el asta dorsal ipsolateral. Las fibras nociceptivas somáticas normalmente no activan a las neuronas de segundo orden, pero cuando el estímulo visceral es prolongado, ocurre la facilitación de las terminaciones de fibras somáticas. Luego estimulan a las neuronas de segundo orden y en tal caso el cerebro no puede determinar si el estímulo se deriva de las vísceras o de la zona a la que se irradió el dolor.

La sensación desencadenada por impulsos generados en un receptor sensitivo depende en parte de la porción específica del cerebro que finalmente activan. Las vías ascendentes desde los receptores sensitivos hasta la corteza son diferentes para las diversas infecciones. A continuación se presenta una comparación de la vía sensitiva ascendente que media el tacto, el sentido de la vibración y la propiocepción (vía del lemnisco interno del cordón dorsal) y la que media el dolor y la temperatura (vía espinotalámica ventrolateral).

VÍA DEL CORDÓN DORSAL

En la figura 8-7 se muestran las principales vías a la corteza cerebral para el tacto, el sentido de la vibración y la propiocepción. Las fibras que median estas sensaciones ascienden por el mismo lado en los cordones dorsales de la médula espinal hasta el bulbo raquídeo, donde experimentan sinapsis en los núcleos gracilis y cuneiforme. Las neuronas de segundo orden que salen de estos núcleos cruzan la línea media y ascienden en el lemnisco interno para terminar en el núcleo ventral posterolateral (VPL, ventral posterior lateral) y núcleos de relevo sensitivos específicos relacionados que están en el tálamo. A este sistema ascendente se le denomina el cordón dorsal o sistema de lemnisco interno. A las fibras presentes en la vía del cordón dorsal se les unen en el tallo encefálico las fibras que median la sensación de la cabeza. El tacto y la propiocepción de la cabeza se transmiten en su mayor parte a través de los núcleos sensitivos y mesencefálicos principales del nervio trigémino.

Organización Somatotópica

Dentro de los cordones dorsales, las fibras que se originan en diferentes niveles de la médula tienen una organización somatotópica (fig. 8-7). En forma específica, las fibras de la médula sacra tienen una posición más interna y las de la médula cervical tienen una posición más externa. Esta disposición continúa en el bulbo raquídeo de manera que la porción inferior del cuerpo (p. ej., el pie) tiene una representación en el núcleo gracilis y la porción superior del cuerpo (p. ej., el dedo) tiene una representación en el núcleo cuneiforme. El lemnisco interno tiene una organización dorsal a ventral representando del cuello al pie.

La organización somatotópica continúa a través del tálamo y la corteza. Las neuronas talámicas VPL que transmiten información sensitiva se proyectan de una manera muy específica a la corteza somatosensitiva primaria en la circunvolución poscentral del lóbulo parietal (fig. 8-8). La disposición de las proyecciones a esta región es tal que las porciones del cuerpo se representan en orden a lo largo de la circunvolución poscentral, de tal forma que las piernas están en la parte superior y la cabeza en el pie de la circunvolución. No solo hay una localización detallada de las fibras de las diversas porciones del cuerpo en la circunvolución poscentral, sino también el tamaño de la zona cortical receptora de impulsos de una porción específica del cuerpo es proporcional al uso de la parte. Los tamaños relativos de las zonas corticales receptoras se muestran de manera espectacular en la figura 8-9, en la cual las proporciones del homúnculo se han distorsionado para que se correspondan con el tamaño de las zonas corticales receptoras de cada uno. Obsérvese que las zonas corticales para la sensación del tronco y la espalda son pequeñas, en tanto que zonas muy extensas se ocupan de los impulsos de la mano y de las porciones de la boca que intervienen en el habla.

Estudios de la zona sensitiva receptora resaltan la naturaleza tan definida de la localización punto por punto de las zonas periféricas en la corteza y proporcionan más pruebas de la validez general de la ley de energías específicas de nervio. La estimulación de las diversas porciones de la circunvolución poscentral da origen a sensaciones proyectadas a porciones apropiadas del cuerpo. Las sensaciones producidas suelen ser entumecimiento, hormigueo o una sensación de movimiento, pero con electrodos muy finos ha sido posible producir sensaciones relativamente puras de tacto, calor y frío. Las células de la circunvolución poscentral están organizadas en los cordones verticales. Las células en un determinado cordón son todas activadas por fibras aferentes de una determinada porción del cuerpo y todas responden a la misma modalidad sensitiva.

Además de la corteza somatosensitiva primaria, hay otras dos regiones corticales que contribuyen a la integración y a la información sensitiva. El área de asociación sensitiva está situada en la corteza parietal y la corteza somatosensitiva secundaria está situada en la pared del surco lateral (también conocido como cisura de Silvio) que separa los lóbulos temporales del frontal y de los parietales. Estas regiones reciben impulsos aferentes de la corteza somatosensitiva primaria.

La percepción consciente de las posiciones de las diversas partes del cuerpo en el espacio depende en parte de impulsos provenientes de los receptores sensitivos que están ubicados en las articulaciones y alrededor de ellas. Los impulsos de estos receptores, de los receptores al tacto en la piel y otros tejidos y de los husos musculares, son sintetizados en la corteza en una imagen consciente de la posición del cuerpo en el espacio.

HAZ ESPINOTALÁMICO VENTROLATERAL

Las fibras de nocirreceptores y termorreceptores experimentan sinapsis en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal. Los axones de las neuronas del asta dorsal cruzan la línea media y ascienden en el cuadrante ventrolateral de la médula espinal, donde forman la vía espinotalámica ventrolateral (fig. 8-7). Las fibras de esta vía forman sinapsis en el núcleo VPL. Algunas neuronas del asta dorsal que reciben impulsos nociceptivos experimentan sinapsis en la formación reticular del tronco del encéfalo (vía espinorreticular) y luego se proyectan al núcleo centrolateral del tálamo.

Los estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) y resonancia magnética funcional (fMRI, functional magnetic resonance imaging) en personas normales indican que el dolor activa a la corteza somatosensitiva primaria y secundaria y la circunvolución del cíngulo en el lado opuesto al estímulo. Además, la amígdala, el lóbulo frontal y la corteza insular se activan. Estos recursos tecnológicos fueron importantes para distinguir dos componentes de las vías del dolor. Los investigadores descubrieron que los estímulos nocivos que no provocaban un cambio en el afecto causaban un incremento del metabolismo en la corteza somatosensitiva primaria, en tanto que los estímulos que desencadenaban respuestas motivacionales y afectivas activaban una mayor porción de la corteza. Esto demostró que la vía a la corteza somatosensitiva primaria es la que interviene en el aspecto discriminativo del dolor. En cambio, la vía que comprende sinapsis en la formación reticular del tronco del encéfalo y el núcleo talámico centrolateral se proyecta hacia el lóbulo frontal, el sistema límbico y la corteza insular. Esta vía media el componente motivacional-afectivo del dolor.

La sensación visceral viaja a lo largo de las mismas vías centrales que la sensación somática en los haces espinotalámicos y las irradiaciones talámicas y las zonas corticales receptoras para la sensación visceral se entremezclan con las zonas somáticas receptoras.

PLASTICIDAD CORTICAL

Ahora resulta claro que las conexiones neuronales considerables antes señaladas no son innatas e inestables sino que se pueden modificar con relativa rapidez por la experiencia para reflejar el empleo de la zona representada. En el recuadro clínico 8-4 se describen los cambios notables de la organización cortical y talámica que ocurren en respuesta a la amputación de una extremidad y que dan por resultado el fenómeno de dolor de la extremidad fantasma.

Múltiples estudios realizados en animales apuntan a la reorganización espectacular de las estructuras corticales. Si se amputa un dedo en un mono, la representación cortical de los dedos circunvecinos se difunde hacia la zona cortical que anteriormente era ocupada por la representación del dedo amputado. A la inversa, si se elimina la zona cortical que representa un dedo, el mapa somatosensitivo del dedo se mueve a la corteza circundante. La desaferenciación considerable y prolongada de las extremidades conduce a cambios aún más drásticos en la representación somatosensitiva en la corteza, de manera que, por ejemplo, la zona cortical para la mano responde cuando se toca la cara. La explicación de estas modificaciones al parecer es que las conexiones corticales de unidades sensitivas a la corteza tienen convergencia y divergencia considerables y conexiones que pueden debilitarse con el desuso y fortalecerse con el uso.

La plasticidad de este tipo ocurre no solo con los impulsos provenientes de receptores cutáneos sino también con los impulsos que se producen en otros sistemas sensitivos. Por ejemplo, en gatos con lesiones pequeñas de la retina, la zona cortical para el punto ciego comienza a responder a la luz que incide sobre otras zonas de la retina. El desarrollo del patrón adulto de proyecciones retinianas a la corteza visual es otro ejemplo de esta plasticidad. A un nivel más extremo, el direccionamiento experimental de los impulsos visuales a la corteza auditiva durante el desarrollo crea campos receptivos visuales en el sistema auditivo.

La tomografía por emisión de positrones en los seres humanos también documenta cambios plásticos, a veces de una modalidad sensitiva a otra. Así, por ejemplo, estímulos táctiles y auditivos aumentan la actividad metabólica en la corteza visual de individuos ciegos. En cambio, los individuos sordos responden con más rapidez y más exactitud que los individuos normales a estímulos que se mueven en la periferia visual. La plasticidad también ocurre en la corteza motora. Estos hallazgos ilustran la maleabilidad del cerebro y su capacidad para adaptarse.

EFECTOS DE LESIONES DEL SNC

El recuadro clínico 8-2 describe algunos déficits que se observan tras la lesión en las vías somatosensitivas. En el recuadro clínico 8-5 se describen los cambios característicos de las funciones sensitivas y motrices que ocurren en respuesta a la hemisección de la médula.

El daño a los cordones dorsales conduce a pérdida ipsolateral de la capacidad para detectar el tacto leve, la vibración y la propiocepción de estructuras corporales representadas caudales al nivel de la lesión. El daño a la vía espinotalámica ventrolateral conduce a la pérdida contralateral de la sensación de dolor y temperatura por debajo del nivel de la lesión. Tal lesión medular podría ocurrir por una herida penetrante o por un tumor.

Las lesiones de la corteza somatosensitiva primaria no suprimen la sensación somática. La irritación de esta región produce parestesia o una sensación anormal de entumecimiento y hormigueo en el lado contralateral del cuerpo. Las lesiones destructivas alteran la capacidad de localizar los estímulos nocivos en tiempo, espacio e intensidad. El daño a la corteza del cíngulo altera el reconocimiento del carácter aversivo de un estímulo nocivo.

Un infarto en el tálamo puede dar lugar a una pérdida de la sensación. El síndrome de dolor talámico a veces se observa durante el restablecimiento tras un infarto talámico y se caracteriza por dolor crónico en el lado del cuerpo contralateral a la apoplejía.

PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN EN EL ASTA DORSAL

La transmisión en las vías nociceptivas puede interrumpirse por acciones dentro del asta dorsal de la médula espinal en el lugar de terminación de las aferentes sensitivas. Muchas personas han aprendido por experiencia práctica que el frotar o agitar una zona lesionada disminuye el dolor durante la lesión. El alivio puede deberse a la activación simultánea de mecanorreceptores cutáneos inocuos cuyas aferentes emiten colaterales que terminan en el asta dorsal. La actividad de estos nervios cutáneos aferentes mecanosensibles puede reducir la reactividad de las neuronas del asta dorsal a sus impulsos desde las terminales aferentes nociceptivas. A esto se le denomina el mecanismo de control en compuerta de la modulación del dolor y constituye el fundamento en que se basa el empleo de la estimulación eléctrica transcutánea del nervio (TENS, transcutaneous electrical nerve stimulation) para el alivio del dolor. En este método se utilizan electrodos para activar las fibras Aα y Aβ en las cercanías de la lesión.

Los opiáceos son analgésicos de uso frecuente que ejercen sus efectos en diversos lugares del sistema nervioso central, como la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal. La figura 8-10 muestra algunos de los diversos mecanismos de acción de los opiáceos para disminuir la transmisión nociceptiva. Existen interneuronas en las regiones superficiales del asta dorsal que contienen péptidos opioides endógenos (encefalina y dinorfina). Estas interneuronas terminan en la región del asta dorsal donde terminan las aferentes nociceptivas. Los receptores de opioides (OR, opioid receptors) están situados en las terminales de las fibras nociceptivas y en las dendritas de las neuronas del asta dorsal y representan lugares de acción presinápticos y postsinápticos de los opiáceos. La activación de los OR postsinápticos hiperpolariza la interneurona del asta dorsal al producir un incremento de la conductancia del K⁺. La activación del OR presináptico resulta en disminución de la afluencia de Ca²⁺, lo que origina una menor liberación de glutamato y sustancia P. En conjunto, estas acciones disminuyen la duración del EPSP en la neurona del asta dorsal. La activación de los OR en los cuerpos celulares de los ganglios de la raíz dorsal también contribuye a reducir la transmisión desde las fibras aferentes nociceptivas.

Los pacientes que reciben morfina como analgésico por largo tiempo, se pueden tornar resistentes a su acción y necesitar dosis progresivamente mayores para aliviar el dolor. Esta tolerancia adquirida es diferente de la adicción, la cual designa una avidez psicológica. La adicción psicológica raras veces ocurre cuando se utiliza morfina para tratar el dolor crónico, siempre y cuando el paciente no tenga un antecedente de abuso de drogas. En el recuadro clínico 8-6 se describen los mecanismos que intervienen en la motivación y la adicción.

FUNCIONES DE LA SUSTANCIA GRIS PERIACUEDUCTAL Y DEL TRONCO DEL ENCÉFALO

Otro lugar de acción de la morfina y de los péptidos opioides endógenos es la sustancia gris periacueductal (PAG, periaqueductal gray) del mesencéfalo. Una inyección de opiáceos en la PAG desencadena analgesia. La PAG es una parte de una vía descendente que modula la transmisión del dolor mediante la inhibición de la transmisión de fibras aferentes primarias en el asta dorsal (fig. 8-6). Estas neuronas de la PAG se proyectan directamente a dos grupos de neuronas en el tronco del encéfalo y las activan: las neuronas serotoninérgicas presentes en el núcleo del rafé magno y las neuronas catecolaminérgicas en el bulbo ventromedial rostral. Las neuronas presentes en estas dos regiones se proyectan al asta dorsal de la médula espinal donde la serotonina y la noradrenalina liberadas inhiben la actividad de las neuronas del asta dorsal que reciben impulsos de fibras aferentes nociceptivas (fig. 8-6). Esta inhibición ocurre, al menos en parte, por la activación de las interneuronas que contienen encefalina y que están presentes en el asta dorsal. Además, hay un grupo de neuronas catecolaminérgicas en el tronco del encéfalo ubicadas en el locus ceruleus que son elementos de esta vía moduladora del dolor descendente. Estas neuronas de la protuberancia anular también ejercen su efecto anestésico mediante la liberación de noradrenalina en el asta dorsal.

El efecto analgésico de la electroacupuntura puede conllevar la liberación de sustancias opioides endógenas y la activación de la vía moduladora del dolor descendente. La electroacupuntura activa las vías sensitivas ascendentes que emiten colaterales en la PAG y en las regiones serotoninérgicas y catecolaminérgicas del tronco del encéfalo. El efecto analgésico de la electroacupuntura se evita mediante la administración de naloxona, un antagonista de los OR.

ANALGESIA PROVOCADA POR ESTRÉS

Es bien sabido que los soldados heridos en el calor de la batalla a menudo no sienten dolor hasta que termina la misma. Este es un ejemplo de la analgesia provocada por el estrés que también puede ejemplificarse por la reducción de la sensibilidad al dolor cuando se es atacado por un depredador o durante otros sucesos estresantes. La liberación de noradrenalina, tal vez por las neuronas catecolaminérgicas del tronco del encéfalo, en la amígdala puede contribuir a este fenómeno. Como se describió con anterioridad, la amígdala es una parte del sistema límbico que interviene mediando las respuestas motivacionales-afectivas al dolor.

La liberación de cannabinoides endógenos, como el 2-araquidonoilglicerol (2AG), y anandamida también contribuyen a la analgesia desencadenada por el estrés. Estas sustancias químicas ejercen su acción en por lo menos dos tipos de receptores acoplados a la proteína G (CB₁ y CB₂). Los receptores CB₁ están situados en muchas regiones del cerebro y la activación de estos receptores contribuye a las acciones eufóricas de los cannabinoides. Los receptores CB₂ se expresan en microglia activada por diversos trastornos patológicos que se acompañan de dolor neuropático crónico (recuadro clínico 8-3). La unión de un agonista a los receptores CB₂ presentes en la microglia reduce la respuesta inflamatoria y tiene un efecto analgésico. Se están realizando investigaciones para producir agonistas selectivos de los receptores CB₂ que se utilicen para el tratamiento del dolor neuropático.

• El tacto y la presión son percibidos por cuatro tipos de mecanorreceptores que están inervados por fibras sensitivas aferentes Aα y Aβ de conducción rápida. Son corpúsculos de Meissner, que se adaptan con rapidez (responden a cambios de la textura y las vibraciones lentas), las células de Merkel que se adaptan con lentitud (responden a la presión sostenida y el tacto), los corpúsculos de Ruffini que se adaptan con lentitud (responden a la presión sostenida) y los corpúsculos de Pacini que se adaptan con rapidez (responden a la presión profunda y a las vibraciones rápidas).

• Los nocirreceptores y los termorreceptores son terminaciones nerviosas libres en fibras C no mielinizadas o fibras Aδ ligeramente mielinizadas presentes en los tejidos cutáneos con pelo y lampiños así como en los tejidos profundos. Estas terminaciones nerviosas tienen diversos tipos de receptores que son activados por sustancias químicas nocivas (p. ej., TRPV1, ASIC), estímulos mecánicos (p. ej., P2X, P2Y, TRPA1) y térmicos (p. ej., TRPCV1). Además, los mediadores químicos (p. ej., bradicinina, prostaglandina, serotonina e histamina) que se liberan en respuesta a la lesión de los tejidos activan directamente o sensibilizan a los nocirreceptores.

• El potencial generador o receptor es el potencial despolarizante no propagado que se registra en un órgano sensitivo después que se aplica un estímulo adecuado. A medida que se incrementa el estímulo, también aumenta la magnitud del potencial del receptor. Cuando llega a un umbral crítico, se genera un potencial de acción en el nervio sensitivo.

• El convertir un estímulo de receptor en una sensación reconocible se denomina codificación sensitiva. Todos los sistemas sensitivos codifican cuatro atributos elementales de un estímulo: modalidad, ubicación, intensidad y duración.

• El dolor es una experiencia sensitiva y emocional desagradable que se asocia con daño real o potencial de los tejidos o que se describe en términos de tal daño, en tanto que la nocicepción es la actividad inconsciente desencadenada por el estímulo dañino que se aplica a los receptores sensitivos. El primer dolor es mediado por las fibras Aδ y produce una sensación aguda y circunscrita. El segundo dolor es mediado por las fibras C y produce una sensación sorda, intensa, difusa y desagradable. El dolor agudo tiene inicio súbito, cede durante el proceso de cicatrización y hace las veces de un mecanismo protector importante. El dolor crónico es persistente y es causado por daño nervioso; a menudo se asocia a hiperalgesia (una respuesta excesiva a un estímulo nocivo) y alodinia (una sensación de dolor en respuesta a un estímulo inocuo). El dolor crónico suele ser resistente al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos y opiáceos.

• El dolor visceral se caracteriza por no estar bien circunscrito, ser desagradable y acompañarse de náuseas y síntomas autonómicos. A menudo irradia (o es referido) a otras estructuras somáticas tal vez debido a la convergencia de fibras aferentes nociceptivas somáticas y viscerales de las mismas neuronas del segundo orden en el asta dorsal de la médula que se proyectan al tálamo y luego a la corteza somatosensitiva primaria. 

• El tacto discriminador, la propiocepción y las sensaciones vibratorias son transmitidas a través del cordón dorsal (el lemnisco interno) al núcleo VPL en el tálamo y luego a la corteza somatosensitiva primaria. Las sensaciones de dolor y temperatura son mediadas a través del haz espinotalámico ventrolateral, que se proyecta al núcleo VPL y luego a la corteza. El aspecto discriminativo del dolor se debe a la activación de la corteza somatosensitiva primaria; el componente motivacional-afectivo del dolor se deriva de la activación del lóbulo frontal, el sistema límbico y la corteza insular.

• La transmisión en las vías del dolor es modulada por opiáceos endógenos que tienen una acción en la PAG, tronco del encéfalo, médula espinal y ganglios de la raíz dorsal. Las vías moduladoras del dolor descendente comprenden neuronas en la PAG, el núcleo del rafé magno, bulbo ventromedial rostral y locus ceruleus.

• Los nuevos fármacos para tratar el dolor se enfocan en la transmisión sináptica en la nocicepción y la transmisión sensitiva periférica. Los parches o cremas transdérmicas que contienen capsaicina producen dolor al agotar el suministro de sustancia P en los nervios y actuar sobre los receptores TRPV1 presentes en la piel. La lidocaína y la mexiletina son útiles en algunos casos de dolor crónico y su acción consiste en bloquear Nav1.8, el cual se asocia singularmente con neuronas nociceptivas presentes en los ganglios de la raíz dorsal. La ziconotida, un antagonista de los conductos de Ca²⁺ de tipo N controlado por voltaje, se utiliza para la analgesia intratecal en pacientes con dolor crónico resistente a tratamiento. La gabapentina es un anticonvulsivo eficaz para tratar el dolor neuropático, con efectos antiinflamatorios al actuar sobre los conductos del Ca²⁺ controlados por voltaje. El topiramato, un antagonista de los conductos de Na⁺, es otro anticonvulsivo que se puede utilizar para tratar migrañas. Los antagonistas de receptor NMDA se pueden administrar simultáneamente con un opiáceo para reducir la tolerancia a un opiáceo.