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ORGANIZACIÓN DE LOS GANGLIOS BASALES
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El término ganglios basales (o núcleos basales) se aplica a cinco estructuras interactivas a cada lado del cerebro (fig. 12-13). Estas son el núcleo caudado, el putamen y el globo pálido (tres grandes masas nucleares subyacentes al manto cortical), en núcleo subtalámico y la sustancia negra. El núcleo caudado y el putamen en conjunto forman el cuerpo estriado; el putamen y el globo pálido en conjunto forman el núcleo lenticular.
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El globo pálido se divide en segmentos externo e interno (GPe y GPi); las dos regiones contienen neuronas GABAérgicas inhibidoras. La sustancia negra se divide en una porción compacta que utiliza dopamina como neurotransmisor y una porción reticulada que utiliza GABA como neurotransmisor. Existen por los menos cuatro tipos de neuronas dentro del cuerpo estriado; alrededor de 95% de estas son neuronas espinosas medianas que utilizan GABA como neurotransmisor. Todas las neuronas estriatales restantes son interneuronas espinosas que difieren en cuanto a tamaño y neurotransmisores: grandes (acetilcolina), medianas (somatostatina) y pequeñas (GABA).
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En la figura 12-14 se muestran las principales conexiones aferentes y eferentes y del interior de los ganglios basales junto con los neurotransmisores que se encuentran en esas vías. Existen dos fibras aferentes principales que llegan a los ganglios basales; ambas son excitadoras (glutamato) y ambas terminan en el cuerpo estriado. Provienen de una amplia región de la corteza cerebral (vía corticoestriada) y los núcleos intralaminares del tálamo (vía talamoestriatal). Las dos principales fibras eferentes de los ganglios basales se derivan de la porción reticulada del GPi y de la sustancia negra. Las dos son inhibidoras (GABAérgicas) y las dos se proyectan hacia el tálamo. Desde el tálamo, hay una proyección excitadora (posiblemente glutamato) a la corteza prefrontal y premotora. Esto completa un circuito ganglio-talámico cortico-basal completo.
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Las conexiones dentro de los ganglios basales comprenden una proyección negroestriatal dopaminérgica desde la porción compacta de la sustancia negra hasta el cuerpo estriado y una proyección GABAérgica desde el cuerpo estriado hasta la porción reticulada de la sustancia negra. Hay una proyección inhibidora desde el cuerpo estriado hasta el GPe y el GPi. El núcleo subtalámico recibe impulsos inhibidores del GPe y a su vez este núcleo tiene una proyección excitadora (glutamato) tanto hacia el GPe como hacia el GPi.
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Las neuronas en los ganglios basales, al igual que las presentes en las porciones externas de los hemisferios cerebelosos, se descargan antes que comiencen los movimientos. Esta observación, más el análisis minucioso de los efectos de las enfermedades del ganglio basal en el ser humano y los efectos de los fármacos que destruyen las neuronas dopaminérgicas en los animales, han llevado a la noción de que los ganglios basales intervienen en la planificación y programación del movimiento o en términos más amplios, en los procesos por los cuales un pensamiento abstracto es convertido en una acción voluntaria (fig. 12-6).
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Influyen en la corteza motora a través del tálamo; y las vías corticoespinales proporcionan la vía común final a las neuronas motoras. Además, el GPi se proyecta a los núcleos presentes en el tronco del encéfalo y desde ahí hasta las neuronas motoras en el tronco del encéfalo y la médula espinal. Los ganglios basales, sobre todo los núcleos caudados, también participan en algunos procesos cognitivos. Posiblemente a causa de las interconexiones de este núcleo con las porciones frontales de la neocorteza, las regiones de los núcleos caudados alteran el desempeño de las pruebas que implican inversión de objetos y alternación tardía. Además, las lesiones de la cabeza del núcleo caudado izquierdo pero no del derecho y la sustancia blanca cercana en los seres humanos se asocia a una forma disártrica de afasia que se parece a la afasia de Wernicke (véase cap. 15).
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ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS BASALES EN EL SER HUMANO
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Tres vías bioquímicas diferentes en los ganglios basales normalmente operan de forma equilibrada: 1) el sistema dopaminérgico negroestriatal, 2) el sistema colinérgico intraestriatal y 3) el sistema GABAérgico, que se proyecta desde el cuerpo estriado hasta el globo pálido y la sustancia negra. Cuando una o más de estas vías se vuelven disfuncionales, ocurren anomalías motoras características. Las enfermedades de los ganglios basales desencadenan dos tipos generales de trastornos: hipercinéticos e hipocinéticos. Los trastornos hipercinéticos son aquellos en los cuales el movimiento es excesivo y anormal, y comprenden corea, atetosis y balismo. Las anomalías hipocinéticas comprenden acinesia y bradicinesia.
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La corea se caracteriza por los movimientos de “danza” involuntarios y rápidos. La atetosis se caracteriza por los movimientos continuos lentos e inquietos. Los movimientos coreiformes y atetósicos se han vinculado al inicio de los movimientos voluntarios que ocurren de una manera involuntaria y desorganizada. En el balismo, ocurren movimientos involuntarios de aleteo, intensos y violentos. La acinesia es la dificultad para iniciar el movimiento y la disminución espontánea del movimiento. La bradicinesia es la lentitud del movimiento.
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Además de la enfermedad de Parkinson, que se describe adelante, hay otros trastornos diversos que se caracterizan por disfunción dentro de los ganglios basales. Algunos de estos se muestran en el recuadro clínico 12-7. La enfermedad de Huntington es una de un número creciente de enfermedades genéticas humanas que afectan al sistema nervioso y que se caracterizan por la expansión repetida de trinucleótidos. La mayor parte de estas consisten en repeticiones de citosina-adenina-guanina (CAG) (cuadro 12-1), pero una consiste en repeticiones de CGG y otra en repeticiones de CTG (la T designa a la timina). Todos estos se encuentran en los exones; sin embargo, una repetición GAA en un intrón se relaciona con la ataxia de Friedreich. Asimismo, hay datos preliminares indicativos de que los números crecientes de repeticiones de 12 nucleótidos conllevan una forma infrecuente de epilepsia.
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ENFERMEDAD DE PARKINSON
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La enfermedad de Parkinson tiene manifestaciones hipocinéticas e hipercinéticas. Originalmente fue descrita en 1817 por James Parkinson y a él se debe su nombre. Es la primera enfermedad cuya causa identificada es la deficiencia de un neurotransmisor específico (recuadro clínico 12-8). En la década de los 60 se demostró que la enfermedad de Parkinson se debe a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la porción compacta de la sustancia negra. Las fibras que van al putamen (parte del cuerpo estriado) son las afectadas con mayor frecuencia.
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Las manifestaciones hipocinéticas de la enfermedad de Parkinson son acinesia y bradicinesia en tanto que las manifestaciones hipercinéticas son rigidez en rueda dentada y temblor en reposo. La ausencia de actividad motora y la dificultad para iniciar movimientos voluntarios son notables. Hay una disminución de los movimientos normales inconscientes como la oscilación de los brazos durante la marcha, el panorama de la expresividad facial relacionada con el contenido emocional del pensamiento y el lenguaje y las múltiples acciones y gestos “nerviosos” que ocurren en todos nosotros. La rigidez es diferente a la espasticidad en que la descarga de la neurona motora aumenta tanto hacia los músculos agonistas como hacia los antagonistas. Al movimiento pasivo de una extremidad hay una resistencia plástica similar a un difunto que se ha comparado con doblar un tubo de plomo y que por tanto se llama rigidez del tubo de plomo. A veces se presenta una serie de “detenimientos” durante el movimiento pasivo (rigidez de rueda dentada), pero no ocurre la pérdida brusca de la resistencia observada en una extremidad espástica. El temblor, que aparece en reposo y desaparece con la actividad, se debe a las contracciones regulares y alternantes de 8 Hz de los músculos antagonistas.
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En la figura 12-15 se muestra una perspectiva actual de la patogenia de los trastornos del movimiento en la enfermedad de Parkinson. En las personas normales, los impulsos eferentes de los ganglios basales son inhibidores a través de las fibras nerviosas GABAérgicas. Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la sustancia negra hasta el putamen normalmente tienen dos efectos: estimulan los receptores de dopamina D1, los cuales inhiben al GPi por medio de los receptores GABAérgicos directos e inhiben a los receptores de D2, que también inhiben al GPi. Además, la inhibición reduce la descarga excitadora del núcleo subtalámico hacia el GPi. Este equilibrio entre la inhibición y la excitación de alguna manera mantiene la función motora normal. En la enfermedad de Parkinson, se pierden los impulsos dopaminérgicos hacia el putamen, lo que resulta en disminución de la inhibición e incremento de la excitación desde el núcleo subtalámico hasta el GPi. El incremento global de los impulsos inhibidores hacia el tálamo y el tronco del encéfalo desorganiza el movimiento.
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RECUADRO CLÍNICO 12-7 Enfermedades de los ganglios basales
El daño detectable inicial en la enfermedad de Huntington es en las neuronas espinosas medias del cuerpo estriado. La pérdida de esta vía GABAérgica al segmento externo del globo pálido libera la inhibición, permitiendo que sobrevengan las manifestaciones hipercinéticas de la enfermedad. Un signo inicial es la trayectoria torpe de la mano cuando trata de tocar un punto, sobre todo hacia el final del contacto. Más tarde, aparecen movimientos coreiformes hipercinéticos que aumentan en forma gradual hasta que incapacitan al paciente. El lenguaje se vuelve farfullante y luego incomprensible y la demencia progresiva va seguida de muerte, por lo general en los 10 a 15 años luego del inicio de los síntomas. La enfermedad de Huntington afecta a 5 de cada 100 000 personas en todo el mundo. Se hereda como un trastorno autosómico dominante y su inicio por lo general es entre los 30 y los 50 años de edad. El gen anormal que interviene en la enfermedad está situado cerca del extremo del brazo corto del cromosoma 4. En condiciones normales contiene 11 a 34 repeticiones de citosina-adenina-guanina (CAG), cada una de las cuales codifica la síntesis de glutamina. En los pacientes con enfermedad de Huntington, esta cifra aumenta a 42 a 86 o más copias y cuanto mayor es el número de repeticiones, tanta más temprana es la edad de inicio y más rápido el avance de enfermedad. El gen codifica la síntesis de huntingtina, una proteína cuya función se desconoce. Se forman agregados de proteína no bien soluble, tóxicos, en los núcleos de las células y en otras partes. Sin embargo, la correlación entre los agregados y los síntomas es imperfecta. Al parecer ocurre pérdida de la función de la huntingtina que es proporcional al tamaño del inserto de CAG. En modelos animales de la enfermedad, la incorporación intraestriatal mediante el injerto de tejido estriatal fetal mejora el desempeño cognitivo. Además, aumenta la actividad de caspasa-1 de los tejidos en los cerebros de seres humanos y animales con la enfermedad y en los ratones en los cuales se ha suprimido esta enzima que regula la apoptosis, se enlentece el avance de la enfermedad.
Otro trastorno de los ganglios basales es la enfermedad de Wilson (o degeneración hepatolenticular), que es un trastorno poco común del metabolismo del cobre que tiene un inicio entre los 6 y los 25 años de edad. Afecta con una frecuencia casi cuatro veces mayor a las mujeres que a los varones. La enfermedad de Wilson afecta a unas 30 000 personas en todo el mundo. Es un trastorno autosómico recesivo genético por una mutación del brazo largo del cromosoma 13q. Afecta al gen de ATPasa transportador de cobre (ATP7B) en el hígado, dando por resultado la acumulación de cobre en este órgano y, como resultado, daño hepático. Casi 1% de la población es portadora de una copia anormal individual de este gen pero no presenta ningún síntoma. Un niño que hereda el gen de los dos progenitores puede presentar la enfermedad. En los individuos afectados, el cobre se acumula en la periferia de la córnea y contribuye a la formación de anillos de Kayser–Fleischer de color amarillo característico. La alteración patológica neuronal dominante es la degeneración del putamen, una parte del núcleo lenticular. Los trastornos motores comprenden temblor “de aleteo” o asterixis, disartria, marcha inestable y rigidez.
Otra enfermedad que suele referirse como una enfermedad de los ganglios basales es la discinesia tardía. Dicho trastorno afecta de hecho a los ganglios basales, pero es causado por el tratamiento farmacológico de otro trastorno mediante fármacos neurolépticos como las fenotiazidas o el haloperidol. Por tanto, la discinesia tardía es de origen yatrógeno. El uso de estos fármacos a largo plazo puede producir anomalías bioquímicas en el cuerpo estriado. Las alteraciones motoras comprenden movimientos involuntarios incontrolados temporales o permanentes de la cara y la lengua y rigidez en rueda dentada. Los fármacos neurolépticos actúan a través del bloqueo de la transmisión dopaminérgica. El uso prolongado de fármacos causa hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos D3 y un desequilibrio de las influencias negroestriatales sobre el control motor.
AVANCES TERAPÉUTICOS El tratamiento de la enfermedad de Huntington se dirige a tratar los síntomas y mantener la calidad de vida ya que no es curable y en general, los fármacos utilizados para tratar tales síntomas tienen efectos secundarios como fatiga, náusea, inquietud. En agosto de 2008, la U.S. Food and Drug Administration aprobó el empleo de la tetrabenazina para reducir los movimientos coreiformes que caracterizan a la enfermedad. Este fármaco se une de manera reversible a los transportadores de monoamina microvesiculares (VMAT) y por tanto inhibe la captación de monoaminas hacia las vesículas sinápticas. También actúa como un antagonista de receptor de dopamina. La tetrabenazina es el primer fármaco en recibir la aprobación para individuos con enfermedad de Huntington. También se utiliza para tratar otros trastornos que cursan con movimiento hipercinético como la discinesia tardía. Los quelantes (p. ej., penicilamina y trientina) se utilizan para reducir el cobre en el cuerpo de individuos con enfermedad de Wilson. La discinesia tardía ha resultado difícil de tratar. El tratamiento en pacientes con trastornos psiquiátricos suele dirigirse a la prescripción de un neuroléptico con menos posibilidades de causar el trastorno. La clozapina es un ejemplo de un fármaco neuroléptico atípico que ha sido un sustitutivo eficaz de los neurolépticos tradicionales pero que conlleva menos riesgo de producir discinesia tardía.
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RECUADRO CLÍNICO 12-8 Enfermedad de Parkinson
En todo el mundo hay entre 7 a 10 millones de personas con diagnóstico de enfermedad de Parkinson. Los varones tienen 1.5 veces más posibilidad que las mujeres de presentar la enfermedad. En Estados Unidos, cada año se dagnostican casi 60 000 casos. El parkinsonismo ocurre en forma idiopática esporádica en muchos individuos de mediana edad y ancianos y es una de las enfermedades neurodegenerativas más frecuentes. Se estima que ocurre en 1 a 2% de las personas mayores de 65 años. Las neuronas dopaminérgicas y los receptores de dopamina se pierden constantemente con la edad en los ganglios basales de personas normales y al parecer la aceleración de estas pérdidas desencadena parkinsonismo. Los síntomas aparecen cuando se degeneran 60 a 80% de las neuronas dopaminérgicas negroestriatales.
El parkinsonismo también se observa como una complicación del tratamiento con el grupo de tranquilizantes de las fenotiazinas y otros fármacos que bloquean los receptores D2 dopaminérgicos. Se puede producir en forma rápida y espectacular con la inyección de 1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (MPTP). Este efecto fue descubierto de manera fortuita cuando un distribuidor de drogas en el norte de California suministró a algunos de sus clientes un preparado doméstico de heroína sintética que contenía MPTP. La MPTP es un profármaco que se metaboliza en los astrocitos por la enzima monoamina oxidasa (MOA-B) para producir un oxidante potente, el 1-metil-4-fenilpiridino (MPP+). En los roedores, el MPP+ rápidamente es retirado del cerebro, pero en los primates se elimina con mayor lentitud y es captado por el transportador de dopamina hacia las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, a las que destruye sin afectar a otras neuronas dopaminérgicas en algún grado ostensible. En consecuencia, la MPTP se puede utilizar para producir parkinsonismo en los monos y su disponibilidad ha acelerado la investigación en torno a la función de los ganglios basales.
AVANCES TERAPÉUTICOS La enfermedad de Parkinson no es curable y los tratamientos farmacológicos están concebidos para tratar los síntomas. Sinemet que es una combinación de levodopa (L-dopa) y carbidopa, es el medicamento que más suele utilizarse para tratar dicho trastorno. El añadir carbidopa a L-dopa aumenta su eficacia y evita la conversión de L-dopa en dopamina en los tejidos periféricos y por tanto reduce algunos de los efectos secundarios adversos de la L-dopa (náusea, vómito y alteraciones del ritmo cardiaco). Los agonistas de la dopamina también tienen una eficacia demostrada en algunos pacientes con enfermedad de Parkinson; estos comprenden apomorfina, bromocriptina, pramipexol y ropinirol. Administrados en combinación con la levodopa, los inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT) (p. ej., entacapona) son otra clase de fármacos que se utilizan para tratar esta enfermedad. Actúan bloqueando la degradación de L-dopa, permitiendo que una mayor cantidad de la misma llegue al cerebro e incremente la concentración de dopamina. Los inhibidores de MAO-B (p. ej., selegilina) también evitan la degradación de dopamina. Se pueden administrar poco después del diagnóstico y retrasar la necesidad de administrar levodopa.
En diciembre de 2010, investigadores en la Southern Methodist University y la University of Texas en Dallas comunicaron que habían identificado una familia de pequeñas moléculas que muestran perspectivas favorables para proteger el daño de la célula cerebral en enfermedades como las de Parkinson, Alzheimer y Huntington. Este sería un primer paso importante como el primer fármaco que funcionaría neuroprotegiendo y deteniendo la muerte de la célula cerebral por contraposición a sólo tratar los síntomas de la enfermedad neurológica.
La U.S. Food and Drug Administration aprobó el empleo de la estimulación cerebral profunda (DBS, deep brain stimulation) como un método para tratar la enfermedad de Parkinson. La DBS reduce la cantidad de L-dopa que necesitan los pacientes y por tanto disminuye sus efectos secundarios adversos (p. ej., movimientos involuntarios llamados discinesia). La DBS se ha relacionado con la reducción de temblores, la lentitud de los movimientos y los problemas de la marcha en algunos pacientes. Las modalidades de tratamiento quirúrgico en general se reservan para quienes han agotado la farmacoterapia o que no han respondido favorablemente a ella. Se han llevado a cabo lesiones del GPi (palidotomía) o del núcleo subtalámico (talamotomía) para tratar de restablecer el equilibrio de impulsos eferentes de estos ganglios basales y normalizarlos (fig. 12-15). Otro método quirúrgico consiste en implantar tejido secretor de dopamina en los ganglios basales o cerca de los mismos. Los trasplantes del propio tejido de médula suprarrenal del paciente o de cuerpo carotídeo funcionan por algún tiempo, al parecer como una especie de bomba de dopamina, pero los resultados a largo plazo han sido desalentadores. Se observaron mejores resultados con el trasplante de tejido estriatal fetal y hay indicios de que las células trasplantadas no solo sobreviven sino que hacen conexiones apropiadas en los ganglios basales del hospedador. Sin embargo, algunos pacientes con trasplantes presentan discinesias por las concentraciones excesivas de dopamina.
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Se presentan casos familiares de la enfermedad de Parkinson, pero son poco comunes. Los genes de un mínimo de cinco proteínas deben experimentar mutación. Tales proteínas al parecer intervienen en la ubicuitinación. Dos de las proteínas, la sinucleina α y la barkina, interactúan y se encuentran en los cuerpos de Lewy. Estos son cuerpos de inclusión presentes en las neuronas que ocurren en todas las formas de enfermedad de Parkinson. Sin embargo, todavía no se ha establecido la importancia de estos hallazgos.
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Un aspecto importante a tomar en cuenta en la enfermedad de Parkinson es el equilibrio entre la descarga excitadora de interneuronas colinérgicas y los impulsos dopaminérgicos inhibidores en el cuerpo estriado. Se produce alguna mejoría si se disminuye la influencia colinérgica con fármacos anticolinérgicos. Se obtienen mejoras más espectaculares mediante la administración de L-dopa (levodopa). A diferencia de la dopamina, este precursor de la dopamina cruza la barrera hematoencefálica y ayuda a reparar la deficiencia de dopamina. Sin embargo, la degeneración de estas neuronas continúa y en un lapso de cinco a siete años desaparecen los efectos favorables de la L-dopa.