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Una de las primeras pruebas de neurotransmisión química se obtuvo del estudio sencillo e impresionante que hizo Otto Loewi en 1920 en el que demostró que la lentificación del latido cardiaco producida por estimulación vagal (parasimpática) era causada por liberación de acetilcolina (véase cap. 7). La transmisión en la sinapsis entre las neuronas preganglionares y las posganglionares y entre las posganglionares y los efectores de tipo autónomo, se hace por mediación de sustancias químicas. Los principales transmisores que intervienen en tales fenómenos son la acetilcolina y la norepinefrina. Las neuronas del sistema autónomo que son colinérgicas (porque liberan acetilcolina) son: 1) todas las neuronas preganglionares; 2) todas las posganglionares parasimpáticas; 3) las posganglionares simpáticas que envían fibras a glándulas sudoríparas, y 4) las neuronas posganglionares simpáticas que terminan en los vasos sanguíneos de algún músculo estriado y originan vasodilatación cuando son estimuladas (nervios vasodilatadores simpáticos). El resto de las neuronas posganglionares simpáticas es de tipo noradrenérgico (liberan noradrenalina). La médula suprarrenal es esencialmente un ganglio simpático en que las neuronas posganglionares perdieron sus axones y que secretan directamente en la corriente sanguínea, noradrenalina y adrenalina.
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El cuadro 13-1 señala los tipos de receptores colinérgicos y adrenérgicos en diversas uniones dentro del SNA. Las uniones en las vías motoras autónomas periféricas constituyen el sitio lógico para la manipulación farmacológica de la función visceral. Los compuestos transmisores se sintetizan, se almacenan en las terminaciones nerviosas, células musculares o células glandulares, donde se unen con varios conductos iónicos o receptores acoplados con proteínas G (GPCR) para iniciar sus acciones características. A continuación, los neurotransmisores se eliminan de la zona mediante recaptación o metabolismo. Es posible estimular o inhibir cada una de las fases en cuestión, con consecuencias predecibles. El cuadro 13-2 incluye las formas o mecanismos por los cuales los fármacos pueden modificar la neurotransmisión en las neuronas del sistema autónomo y sus sitios efectores.
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NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
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Los fenómenos que intervienen en la síntesis y degradación de la acetilcolina se describen en el capítulo 7. La acetilcolina no suele circular en la sangre y por lo común los efectos de su descarga generalizada son discretos y breves, por la gran concentración de acetilcolinesterasa en las terminaciones de nervios colinérgicos; dicha enzima degrada con rapidez la acetilcolina y con ello termina sus acciones.
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La transmisión en los ganglios del sistema autónomo es mediada más bien por las acciones de la acetilcolina en los receptores colinérgicos nicotínicos que son bloqueados por el hexametonio (fig. 13-4); han recibido el nombre de receptor NN para diferenciarlos de los receptores colinérgicos nicotínicos (NM) situados en la unión neuromuscular y que son bloqueados por la D-tubocurarina. Los receptores nicotínicos son ejemplo de conductos regulados por iones; la unión de un agonista a los receptores mencionados abre los conductos de Na+ y K+ para causar despolarización.
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Las respuestas producidas en las neuronas posganglionares por la estimulación de sus fibras preganglionares incluyen una fase de despolarización rápida llamada potencial postsináptico excitador rápido (EPSP, excitatory postsynaptic potential) que genera potenciales de acción, y un potencial postsináptico excitador duradero (EPSP lento). La respuesta lenta puede modular y regular la transmisión a través de los ganglios simpáticos. La despolarización inicial es producida por la acetilcolina que actúa en el receptor NN. El EPSP lento es producido por acción de la acetilcolina en un receptor muscarínico en la membrana de la neurona posganglionar.
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La liberación de acetilcolina desde las fibras posganglionares actúa en los receptores colinérgicos muscarínicos que son antagonizados por la atropina. Los receptores muscarínicos son GPCR y se dividen en los subtipos M1 a M5, pero M2 y M3 constituyen los principales subtipos que aparecen en órganos inervados por fibras autónomas. Los receptores M2 están situados en el corazón y al unirse un agonista a ellos se abren los conductos de K+ y se inhibe la adenilil ciclasa. Los receptores M3 están situados en el músculo liso y glándulas y cuando un agonista se une a ellos se forma 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3), y diacilglicerol (DAG), y aumenta el nivel de calcio intracelular.
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Los compuestos con actividad muscarínica incluyen congéneres de la acetilcolina y fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa. El recuadro clínico 13-2 describe algunos de los signos y estrategias terapéuticas para el tratamiento de la intoxicación aguda por inhibidores organofosforados de colinesterasa. El recuadro clínico 13-3 describe un ejemplo de intoxicación por colinérgicos que es consecuencia de la ingestión de setas tóxicas.
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NEUROTRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA
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En el capítulo 7 se resumen los fenómenos que intervienen en la síntesis, recaptación y degradación de la noradrenalina; esta última tiene una distribución más amplia y una acción más duradera que la acetilcolina. En el plasma se encuentran la noradrenalina, adrenalina y dopamina. La adrenalina y una proporción de la dopamina provienen de la médula suprarrenal, pero la mayor parte de la noradrenalina se difunde en la corriente sanguínea desde terminaciones nerviosas simpáticas. También se incorporan a la circulación los metabolitos de la noradrenalina y la dopamina.
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La noradrenalina liberada de las fibras posganglionares simpáticas se une a los receptores adrenérgicos; estos también son GPCR y se dividen en los subtipos α1, α2, β1, β2 y β3. En el cuadro 13-1 se muestran algunas de las ubicaciones de estos subtipos de receptores en el músculo liso, miocardio y glándulas o tejidos efectores que reciben la acción del sistema autónomo. La unión de un agonista a los receptores adrenérgicos α1 activa la proteína de acoplamiento Gq, lo cual hace que se formen IP3 y DAG y aumente el nivel intracelular de calcio. La unión del agonista a los receptores adrenérgicos α2 hace que se disocie la proteína Gi inhibidora para inactivar la adenilil ciclasa y disminuir la concentración de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate). La unión de un agonista a los receptores adrenérgicos β activa la proteína de acoplamiento Gs para inducir la acción de la adenilil ciclasa y aumentar la concentración de cAMP.
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Se conocen algunas enfermedades o síndromes que son consecuencia de la disfunción de la inervación simpática, en regiones corporales específicas. El recuadro clínico 13-4 describe el síndrome de Horner que depende de la interrupción del flujo de los nervios simpáticos a la cara. El recuadro clínico 13-5 describe un trastorno vasoespástico (fenómeno de Raynaud) en que aminora de manera transitoria la corriente sanguínea a los dedos de las manos y los pies, de forma típica cuando la persona sensible queda expuesta a estrés o al frío.
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RECUADRO CLÍNICO 13-2 Organofosforados: plaguicidas y gases tóxicos en el sistema nervioso
La Organización Mundial de la Salud calcula que a nivel mundial 1 a 3% de los trabajadores agrícolas presenta intoxicación aguda por plaguicidas; explica cifras notables de morbilidad y mortalidad, en particular en países en desarrollo. A semejanza de los plaguicidas organofosforados (como paratión, malatión), los gases tóxicos para el sistema nervioso (como soman o sarin) que se utilizan en la guerra por sustancias químicas del terrorismo inhiben la acetilcolinesterasa en la sinapsis colinérgicas periféricas y centrales de modo que prolonga la acción de la acetilcolina a nivel de ellas. Los inhibidores de colinesterasa que son organofosforados, se absorben fácilmente en la piel, los pulmones, los intestinos y las conjuntivas, por tal razón son muy peligrosos. Se unen a la enzima y experimentan hidrólisis y como consecuencia hay un sitio activo fosforilado en la enzima. El complejo covalente fósforo-enzima es muy estable y se hidroliza con mucha lentitud. El complejo con la enzima fosforilada puede experimentar un proceso llamado envejecimiento en donde se degrada una de las uniones oxígeno-fósforo, que refuerza la ligadura fósforo-enzima. El proceso toma solo 10 min para ocurrir después de la exposición al soman. Los signos más temprano de efectos tóxicos del organofosforado suelen denotar activación excesiva de los receptores muscarínicos del sistema autónomo e incluyen miosis, sialorrea, diaforesis, constricción bronquial, vómito y diarrea. Los síntomas de toxicidad en SNC comprenden trastornos cognitivos, convulsiones y epilepsia e incluso coma, signos que suelen acompañarse de efectos nicotínicos como bloqueo neuromuscular despolarizante.
AVANCES TERAPÉUTICOS La atropina, antagonista del receptor colinérgico muscarínico, se administra por vía parenteral en grandes dosis para controlar signos de la activación excesiva de tales receptores. Cuando se aplica poco después de la exposición al organofosforado y antes de que haya aparecido el “envejecimiento”, los nucleófilos como la pralidoxima pueden romper el enlace entre el organofosforado y la acetilcolinesterasa, razón por la cual la atropina ha sido llamada “regeneradora de la colinesterasa”. Si se administra piridostigmina antes de la exposición a un inhibidor colinesterásico, se une a la enzima y evita su ligadura por parte del agente organofosforado tóxico. Los efectos protectores de la piridostigmina se disipan en término de 3 a 6 h, pero es un lapso suficiente para que se elimine el organofosforado del cuerpo. El fármaco no cruza la barrera hematoencefálica por lo que la protección se centra en las sinapsis colinérgicas periféricas. Se puede administrar con fin profiláctico una mezcla de piridostigmina, carbamato y atropina a soldados y civiles con riesgo de exposición a gases tóxicos que afectan el sistema nervioso. Las benzodiazepinas se utilizan para evitar las convulsiones causadas por la exposición a los organofosforados.
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RECUADRO CLÍNICO 13-3 Intoxicación por setas venenosas
De las más de 5 000 especies de setas que se identifican en Estados Unidos, en promedio, 100 son venenosas y el consumo de 12 de ellas puede causar la muerte. Los cálculos en ese país señalan una incidencia anual de cinco casos por 100 000 personas; no se dispone de datos a nivel mundial. La intoxicación por setas o micetismo se divide en los tipos de aparición rápida (15 a 30 min después de la ingestión) y tardía (6 a 12 h después de su consumo). En los casos de inicio rápido causado por las setas del género Inocybe las manifestaciones provienen de la activación excesiva de las sinapsis colinérgicas y muscarínicas. Los signos principales de la intoxicación muscarínica incluyen náusea, vómito, diarrea, urgencia para la micción, vasodilatación, diaforesis e hipersialorrea. Después de ingerir variedades como Amanita muscaria aparecen signos de síndrome antimuscarínico y no la intoxicación muscarínica, porque las setas también contienen alcaloides que antagonizan los receptores colinérgicos muscarínicos. En este síndrome, las manifestaciones clásicas son hiperemia cutánea, hipertermia, sequedad de mucosas sin sudor, visión borrosa y confusión y delirio (en lengua inglesa estas manifestaciones se resumen en expresiones coloquiales como: “rojo como una remolacha, caliente como una liebre, seco como un hueso, ciego como un murciélago y desquiciado como un loco de atar”. La variedad de comienzo tardío aparece después de ingerir los tipos de Amanita phalloides, Amanita virosa, Galerina autumnalis y Galerina marginata; todos ellos causan cólicos abdominales, náusea, vómito y diarrea profusa; sin embargo, los principales efectos tóxicos provienen de daño hepático (ictericia, equimosis fáciles) y efectos del sistema nervioso central (confusión, letargo y coma). Las setas mencionadas contienen amatoxinas que inhiben la RNA polimerasa; su ingestión se acompaña de una mortalidad de 60%.
AVANCES TERAPÉUTICOS La intoxicación muscarínica de comienzo rápido se trata de manera eficaz con atropina. Las personas que muestran el síndrome antimuscarínico pueden recibir fisostigmina, que es un inhibidor colinesterásico, cuya acción dura 2 a 4 h y actúa a nivel central y periférico. Las personas, si están agitadas, pueden necesitar sedantes como una benzodiazepina o un fármaco antipsicótico. La toxicidad de inicio tardío por la ingestión de setas que contienen amatoxinas no mejora con los fármacos colinérgicos, y en estos casos el tratamiento incluye la administración intravenosa de soluciones y electrólitos para conservar la hidratación adecuada. La administración de una combinación de penicilina G en altas dosis y una silibinina (flavonolignano que está en algunas plantas con propiedades antioxidantes y hepatoprotectoras) mejora la supervivencia. Si es necesario se puede inducir el vómito por medio de carbón vegetal activado para disminuir la absorción de la toxina.
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RECUADRO CLÍNICO 13-4 Síndrome de Horner
Este síndrome es un trastorno poco común que es consecuencia de interrupción de la inervación simpática preganglionar o posganglionar a la cara. El cuadro puede ser resultado de lesión de los nervios, daño a la arteria carótida, apoplejía o una lesión en el tronco encefálico o en el pulmón. Casi todos los casos son unilaterales y sus manifestaciones aparecen solo en el lado del daño. Los signos definitorios del síndrome son la tríada de anhidrosis (disminución de la sudación), ptosis (descenso o caída de los párpados) y miosis (contracción de la pupila). Las manifestaciones también incluyen enoftalmos (hundimiento del globo ocular) y vasodilatación.
AVANCES TERAPÉUTICOS No existe una farmacoterapia específica para el síndrome de Horner, pero pueden utilizarse fármacos que modifican la neurotransmisión noradrenérgica para dilucidar si el problema proviene de la interrupción de la inervación preganglionar o posganglionar de la cara. El iris reacciona a los simpaticomiméticos tópicos (fármacos que son agonistas directos en receptores adrenérgicos o medicamentos que incrementan la liberación o evitan la recaptación de noradrenalina desde la terminación nerviosa), razón por la cual el médico puede valorar fácilmente la viabilidad de los nervios noradrenérgicos a los ojos. Si hay lesión de las fibras simpáticas posganglionares, se degenerarían sus terminaciones y se perderían las catecolaminas almacenadas. En caso de daño de las fibras preganglionares permanecería intacto el nervio noradrenérgico posganglionar (pero estaría inactivo) y aún así tendría catecolaminas almacenadas en su terminación. Si el médico administra un fármaco que produce liberación de las reservas de catecolaminas (como la hidroxianfetamina) y no se dilata la pupila miótica, cabría concluir que hay daño del nervio noradrenérgico. Si la pupila se dilata en reacción al fármaco, hay suficientes reservas catecolamínicas como para ser liberadas y en este caso el daño sería preganglionar. La administración de fenilefrina (agonista de receptor α adrenérgico) dilata la pupila independientemente del sitio de la lesión, porque dicho fármaco se une al receptor en el dilatador del iris.
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RECUADRO CLÍNICO 13-5 Fenómeno de Raynaud
En promedio, 5% de los varones y 8% de las mujeres presentan una disminución episódica de la corriente sanguínea, básicamente en las yemas de los dedos, durante la exposición al frío o en una situación de estrés. También se observan vasoespasmos de los dedos de los pies, punta de la nariz, oreja y pene. El tabaquismo se acompaña de un incremento en la incidencia e intensidad de los síntomas del fenómeno de Raynaud. Las manifestaciones comienzan entre los 15 y 25 años y su frecuencia es mayor en climas fríos. Las manifestaciones suelen incluir un cambio trifásico en el color de la piel de los dedos de las manos. En el comienzo la piel palidece o se torna blanquecina (palidez), fría e insensible, para después iniciar un periodo cianótico en que adquiere un color azuloso o incluso violáceo, lapso en el cual la disminución de la corriente sanguínea ocasiona a veces dolor intenso. Una vez que se recupera el flujo sanguíneo los dedos suelen adquirir un color rojo oscuro (rubor) y puede haber hinchazón y hormigueo. El fenómeno de Raynaud primario o la enfermedad de Raynaud denota la aparición idiopática de los síntomas en sujetos que no tienen otra enfermedad de fondo que explique tales manifestaciones. En esos casos, los ataques vasoespásticos posiblemente sean solo una intensificación de la respuesta normal al frío o al estrés. El fenómeno de Raynaud secundario o síndrome de Raynaud hace mención a la presencia de estos síntomas por otro trastorno como esclerodermia, lupus eritematoso, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, síndrome del túnel carpiano y anorexia. En el comienzo se pensó que reflejaba un incremento de la actividad simpática a los vasos de los dedos de la mano, pero ya no se le considera como mecanismo que explique los vasoespasmos episódicos.
AVANCES TERAPÉUTICOS La primera estrategia terapéutica contra el fenómeno de Raynaud es evitar la exposición al frío, disminuir las situaciones de estrés, abandonar el tabaquismo y no utilizar fármacos vasoconstrictores (como las antagonistas de receptores β adrenérgicos, fármacos contra la gripe o resfrío, cafeína y narcóticos). Si las manifestaciones son intensas a veces se necesitan medicamentos para impedir el daño hístico; incluyen bloqueadores de conductos de calcio (como el nifedipino) y los antagonistas de receptores α adrenérgicos (como la prazosina). En personas que no mejoran con tratamientos farmacológicos se ha realizado la simpatectomía quirúrgica.
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TRANSMISORES NO ADRENÉRGICOS, NO COLINÉRGICOS
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Además de los “neurotransmisores clásicos” algunas fibras del sistema autónomo también liberan neuropéptidos, aunque no se conocen sus funciones exactas en el control de tipo autónomo. Las pequeñas vesículas granulosas de las neuronas noradrenérgicas posganglionares incluyen trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) y noradrenalina y las grandes vesículas granulosas contienen neuropéptido Y (NPY, neuropeptide Y). Algunos datos señalan que la estimulación de baja frecuencia induce la liberación de ATP, en tanto que la que se hace a alta frecuencia causa liberación de NPY. Algunas vísceras contienen receptores purinérgicos y se han acumulado pruebas de que el ATP es un mediador de SNA, junto con la noradrenalina.
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Muchas fibras simpáticas que inervan los vasos de vísceras, piel y músculo estriado liberan NPY y galanina además de la noradrenalina. También, junto con la acetilcolina, desde los nervios simpáticos que van a las glándulas sudoríparas (fibras sudomotoras) son liberados polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polipeptide), el péptido del gen de calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) o sustancia P. El VIP también se localiza en forma simultánea con la acetilcolina en muchas neuronas posganglionares parasimpáticas craneales que inervan glándulas. Las neuronas posganglionares parasimpáticas vagales en el tubo digestivo contienen VIP y el aparato enzimático para sintetizar al óxido nítrico (NO, nitric oxide).