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BIOSÍNTESIS Y PROPIEDADES QUÍMICAS
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El brazo largo del cromosoma 17 del ser humano contiene el “cúmulo” de hormona de crecimiento-somatotropina coriónica humana (hGHhCS) que comprende cinco genes: uno, hGH-N, que codifica la forma más abundante (“normal”) de la hormona de crecimiento. El segundo, el hGH-V, codifica la modalidad variante de la hormona (véase adelante); dos genes más codifican la somatotropina coriónica humana (hCS) (véase cap. 22) y, el quinto, es probablemente un seudogén de la gonadotropina coriónica humana (hCG).
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La hormona de crecimiento secretada en la circulación por la hipófisis comprende una mezcla compleja de hGH-N, péptidos provenientes de dicha molécula con grados diversos de modificaciones postraduccionales, como la glucosilación y una variante “híbrida” de hGH-N que no posee los aminoácidos 32 a 46. No se conoce en detalle la importancia fisiológica de este conjunto complejo de hormonas, porque sus semejanzas estructurales en particular dificultan cuantificar por separado la correspondiente a cada especie. Sin embargo, han surgido pruebas de que si bien algunos péptidos comparten funciones muy amplias, a veces tienen acciones contrarias. Por otra parte, la hormona de crecimiento humana V (hGH-V) y la somatotropina coriónica humana son productos predominantemente de la placenta y por tanto, se les detecta en cantidades apreciables en la circulación durante el embarazo (véase cap. 22).
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ESPECIFICIDAD DE ESPECIE
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La estructura de la hormona de crecimiento varía de manera extraordinaria de una especie a otra. Las hormonas de cerdo y simio ejercen solo un efecto transitorio en el cobayo. En monos y seres humanos, las hormonas de crecimiento de bovinos y porcinos no tienen siquiera el efecto transitorio mencionado, aunque las hormonas de simios y personas muestran actividad total en las dos especies correspondientes. Los hechos anteriores son importantes en comentarios de salud pública en cuanto a la presencia de hormonas de crecimiento de bovinos (para incrementar la producción de leche) en productos lácteos, y también la gran difusión de los complementos de dichas hormonas, los cuales se anuncian y venden por Internet entre los fisicoculturistas. Como aspecto de controversia, se ha suministrado hormona de crecimiento humana obtenida por bioingeniería a niños de talla corta, pero por lo demás sanos (sin deficiencia de dicha hormona) con resultados al parecer limitados.
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CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS, UNIÓN Y METABOLISMO
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Una parte de la hormona de crecimiento circulante se une a una proteína plasmática, que corresponde a un gran fragmento del dominio extracelular del receptor de la hormona (véase adelante). Al parecer, surge por separación de los receptores en seres humanos y su concentración expresa el número de receptores de dicha hormona en los tejidos. En promedio, 50% del fondo común circulante de la actividad de la hormona de crecimiento se encuentra en forma unida proporcionando así una “reserva” de la hormona para compensar las grandes fluctuaciones de su secreción (véase adelante).
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En circunstancias normales, el valor basal de hormona de crecimiento en plasma es < 3 ng/ml, medido por radioinmunoanálisis en adultos normales; abarca la forma unida a proteínas y también la libre. La hormona se metaboliza con rapidez, tal vez por lo menos en parte, en el hígado. La semivida de la hormona circulante es de 6 a 20 min y la producción diaria de la misma, según cálculos, es de 0.2 a 1.0 mg/día en adultos.
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RECEPTORES DE HORMONA DE CRECIMIENTO
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El receptor de hormona de crecimiento es una proteína con 620 aminoácidos con una gran porción extracelular, un dominio transmembrana y otra gran región citoplásmica. Es miembro de la superfamilia de receptores citocínicos, que se describen en el capítulo 3. La hormona de crecimiento tiene dos dominios de unión a receptor y, cuando el primero lo hace a un receptor, el segundo atrae al otro sitio, y así se genera un homodímero (fig. 18-3). La dimerización es esencial para la activación del receptor.
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La hormona de crecimiento o somatotropina ejerce efectos amplios en el organismo (véase adelante), por lo que a pesar de la imposibilidad de correlacionar con exactitud los efectos intracelulares con los globales en el organismo, no sorprende que a semejanza de la insulina, la somatotropina active diferentes cascadas de señalización intracelular (fig. 18-3). De interés particular es su activación de la vía tirosina cinasa Janus 2-transductores de señales de la transcripción activada (JAK2-STAT). Los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT, signal transducers and activators of transcription) son una familia de factores de transcripción citoplásmicos, que una vez hecha la fosforilación por las JAK cinasas, migran al núcleo en donde activan algunos genes. Se sabe que las vías de JAK-STAT median los efectos de la prolactina y otros factores de crecimiento.
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EFECTOS EN EL CRECIMIENTO
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En animales jóvenes en quienes no se han fusionado las epífisis a las diáfisis en los huesos largos (véase cap. 21), el crecimiento es inhibido por la hipofisectomía y es estimulado por la hormona de crecimiento. Se acelera la condrogénesis y conforme se ensanchan las láminas epifisiarias cartilaginosas, depositan más matriz ósea en las epífisis; de esta forma, aumenta la talla. La administración de hormona de crecimiento a largo plazo en animales ocasiona gigantismo.
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Una vez cerradas las epífisis, es imposible el crecimiento longitudinal o lineal; en este caso, el exceso de hormona de crecimiento causa deformidades óseas y de partes blandas, conocidas como acromegalia. El volumen de casi todas las vísceras se incrementa y también el contenido proteínico del organismo; además, se reduce el contenido de grasa (recuadro clínico 18-1).
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EFECTOS EN LA HOMEOSTASIS DE PROTEÍNAS Y ELECTRÓLITOS
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La somatotropina es una hormona anabólica proteínica y genera un balance de nitrógeno y de fósforo positivos, una mayor concentración plasmática de fósforo y disminución en la cifra de nitrógeno ureico y de aminoácidos en sangre. En adultos con deficiencia de la hormona, el uso de la misma somatotropina, pero obtenida por bioingeniería, hace que aumente la masa corporal magra y disminuya la grasa corporal, junto con incremento en el metabolismo y reducción en el colesterol plasmático. Aumenta la absorción de calcio en el tubo digestivo. Aminora la excreción de sodio y potasio por una acción que no depende de las suprarrenales, tal vez porque ambos electrólitos son “desviados” desde los riñones a los tejidos en crecimiento. Por otra parte, la excreción de 4-hidroxiprolina, un aminoácido, aumenta durante la fase de crecimiento y refleja la habilidad de la somatotropina para estimular la síntesis del colágeno soluble.
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EFECTOS EN EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y GRASAS
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En el capítulo 24, se señalan las acciones de la hormona de crecimiento en el metabolismo de carbohidratos. Se sabe que, por lo menos, algunas formas de la hormona son diabetógenas, porque incrementan la producción de glucosa en el hígado y generan un efecto antiinsulínico en los músculos. La hormona también es cetógena e incrementa las concentraciones circulantes de ácidos grasos libres (FFA); al aumentar dichas concentraciones, en el transcurso de algunas horas, se obtiene una fuente fácil de energía para los tejidos durante la hipoglucemia, el ayuno y los estímulos estresantes. La somatotropina no estimula directamente las células β del páncreas, pero intensifica la propiedad de la glándula para reaccionar a estímulos insulinógenos, como la arginina y la glucosa; constituye un mecanismo adicional por el cual la hormona activa el crecimiento, porque la insulina posee un efecto anabólico proteínico (véase cap. 24).
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Los efectos de la hormona de crecimiento en el crecimiento, el cartílago y el metabolismo de proteínas dependen de la interacción entre la misma y las somatomedinas, que son factores polipeptídicos de crecimiento secretados por el hígado y otros tejidos. El primero que fue aislado recibió el nombre factor de sulfación, porque estimulaba la incorporación de sulfatos en el cartílago. Sin embargo, también propiciaba la formación de colágena por lo que se cambió su nombre al de somatomedina. Poco después, se supo que existían diferentes tipos de dicha sustancia y que estos eran miembros de una familia cada vez mayor de factores de crecimiento que influyen en diferentes tejidos y órganos.
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Las principales somatomedinas circulantes (y en los seres humanos quizá las únicas) son el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I, somatomedina C) y factor de crecimiento similar a la insulina tipo II (IGF-II); ambos guardan relación muy cercana con la insulina, excepto que sus cadenas C no están separadas (fig. 18-4) y poseen una extensión de la cadena A llamada dominio D. Otro miembro de la familia es la hormona relaxina (véase cap. 22). Los seres humanos tienen dos isoformas afines de la relaxina que se asemejan al factor de crecimiento similar a la insulina tipo II. En el cerebro del ser humano, se ha identificado una variante de IGF-I, el cual no posee los tres residuos aminoácidos en la terminación amino; también se han observados formas variantes de IGF-II (fig. 18-4). En hígado, cartílago y otros tejidos, se detectan ácidos ribonucleicos mensajeros (mRNA) de IGF-I e IGF-II, lo cual denota que son sintetizados en esos tejidos.
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RECUADRO CLÍNICO 18-1 Gigantismo y acromegalia
Los tumores de células somatotropas de la adenohipófisis (adenoma hipofisiario) secretan grandes cantidades de hormona de crecimiento, lo cual origina gigantismo en niños y acromegalia en adultos. Si el tumor aparece antes de la pubertad, la persona puede alcanzar una talla extraordinaria. Por otra parte, una vez terminada la fase de crecimiento lineal, surgen los signos característicos de acromegalia, que incluyen agrandamiento notable de manos y pies, cambios vertebrales atribuibles a osteoartritis, hinchazón de partes blandas, hirsutismo y protrusión de la zona supraciliar y del maxilar inferior. Al final, el crecimiento anormal de vísceras entorpece su función, al grado que el trastorno, que tuvo inicio insidioso, puede ser letal si no se trata. La hipersecreción de la hormona de crecimiento se acompaña de mayor producción de prolactina, en 20 a 40% de personas con acromegalia. En promedio, 25% de los pacientes muestra alteración en las pruebas de tolerancia a la glucosa y 4% de las mujeres termina por expulsar leche sin estar embarazadas. La acromegalia puede ser causada por tumores extrahipofisiarios e intrahipofisiarios que secretan somatotropina, así como por tumores hipotalámicos que secretan hormona liberadora de la hormona de crecimiento, pero estos últimos son inusuales.
AVANCES TERAPÉUTICOS El elemento básico del tratamiento de la acromegalia sigue siendo el uso de análogos somatostatínicos que inhiben la secreción de hormona del crecimiento. En fecha reciente se sintetizó un antagonista del receptor de esta hormona y según se sabe, disminuye IGF-I plasmática y produce mejoría clínica en casos de acromegalia que no reaccionan a otros tratamientos. También es útil en la acromegalia y en el gigantismo la extirpación quirúrgica del tumor hipofisiario, pero a veces su práctica es muy difícil por las características invasivas de la neoplasia. En cualquier caso, se debe continuar con fármacos complementarios después de la operación, a fin de controlar los síntomas activos.
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Las propiedades de IGF I e IGF II y de la insulina se comparan en el cuadro 18-2; se unen ávidamente a las proteínas plasmáticas y, por lo menos en el caso del IGF I, prolongan su semivida en la circulación. Se han identificado seis proteínas transportadora diferentes del factor de crecimiento similar a la insulina con distinta distribución en diversos tejidos. Todas aparecen en el plasma, y la proteína transportadora 3 de factor del crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) constituye 95% del transporte en la circulación. En el capítulo 24, se expone la contribución de los factores de crecimiento similares a la insulina a la actividad insuliniforme en la sangre. El receptor de IGF-I es muy semejante al de la insulina y es probable que utilice vías similares o idénticas de señales intracelulares. El receptor de IGF-II tiene una estructura diferente (fig. 24-5) e interviene en la “biodestinación” intracelular de hidrolasas ácidas y otras proteínas para que actúen en los organelos intracelulares. Antes del nacimiento, la secreción de IGF-I no depende de la hormona del crecimiento, pero es estimulado por esta después de nacer y posee notable actividad estimuladora del crecimiento. Su concentración en plasma aumenta durante la niñez y alcanza su punto máximo en la pubertad, para disminuir a valores reducidos en la senectud. En gran medida, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo II no depende de la hormona de crecimiento; interviene en el crecimiento del feto antes de nacer. En fetos humanos en los cuales esta se sobreexpresa, algunos órganos, en particular la lengua, otros músculos, los riñones, el corazón y el hígado, se desarrollan de manera desproporcionada en relación con el resto del cuerpo. En los adultos, el gen para IGF-II se expresa solo en el plexo coroideo y las meninges.
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ACCIONES DIRECTAS E INDIRECTAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
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Los conocimientos del mecanismo de acción de la hormona de crecimiento han evolucionado. Originalmente se pensó que generaba el crecimiento por acción directa en los tejidos y más tarde se planteó que actuaba solo gracias a su capacidad de inducir la síntesis de somatomedinas. Sin embargo, si se inyecta la hormona de crecimiento en una epífisis tibial proximal se produce un incremento unilateral del cartílago y este último, a semejanza de otros tejidos, sintetiza IGF-I. Una hipótesis actual para explicar tales resultados sostiene que la hormona del crecimiento actúa en el cartílago para transformar los condroblastos en células que responden a IGF-I. Este último factor producido en forma local y también el circulante hace que el cartílago crezca. Sin embargo, sigue siendo importante la intervención independiente de dicho factor circulante, porque la infusión intravenosa en ratas sin hipófisis, restaura el crecimiento óseo y corporal. De modo global, parece que dicha hormona y las somatomedinas se desempeñan de manera concertada y por colaboración, y que de forma independiente estimulan las vías que culminan en el crecimiento. La situación se complica casi inevitablemente por la existencia de múltiples formas de la hormona en la circulación, las cuales a veces, en algunas situaciones, tienen efectos contrarios.
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En la figura 18-5 se resumen los criterios actuales sobre otras acciones de la hormona de crecimiento y del IGF-I. Sin embargo, esta hormona probablemente se combina con dicho factor en la circulación y también con el producido localmente, en diversas proporciones, para causar por lo menos algunos de los efectos mencionados.
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CONTROL HIPOTALÁMICO Y PERIFÉRICO DE LA SECRECIÓN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
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La secreción de la somatotropina (hormona de crecimiento) no es estable en el transcurso del tiempo. Los adolescentes muestran las concentraciones máximas circulantes y le siguen en ese orden los niños y por último, los adultos. Las concentraciones disminuyen en la edad avanzada, por lo que ha surgido gran interés por inyectar la hormona para antagonizar los efectos del envejecimiento. Esta incrementa la masa corporal magra y disminuye la grasa del cuerpo, pero no causa incrementos estadísticamente significativos de la potencia muscular ni del estado psíquico. A las fases del desarrollo, se sobreañaden variaciones diurnas en la secreción de la hormona. Durante el día se detectan concentraciones relativamente bajas, salvo que existan elementos específicos que activen su liberación (véase adelante). En el sueño, por otra parte, se generan grandes incrementos pulsátiles de secreción de la hormona; por tal razón, no sorprende que dicha secreción esté bajo control hipotalámico. El hipotálamo regula la producción de somatotropina al secretar la hormona que la libera o somatoliberina (GHRH, hormona liberadora de la hormona de crecimiento) y también de somatostatina, que inhibe la liberación de dicha hormona (véase cap. 17). Así, el equilibrio entre los efectos de dichos factores hipotalámicos en la hipófisis será el elemento que rija la magnitud de la liberación de la hormona. De este modo, los estímulos para la secreción de la hormona actúan al incrementar la secreción de hormona liberadora de la hormona de crecimiento por parte del hipotálamo, disminuir la de somatostatina o por ambos mecanismos. Un tercer elemento regulador de la secreción de la hormona de crecimiento es la ghrelina. El sitio principal de la síntesis y la secreción de dicha sustancia es el estómago, pero también se genera en el hipotálamo y posee notable actividad estimulante de la hormona de crecimiento. Además, al parecer interviene en la regulación de la ingestión de alimentos (véase cap. 26).
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La secreción de hormona de crecimiento está controlada por una asa de retroalimentación, a semejanza de la que se observa con otras hormonas adenohipofisiarias (véase cap. 16). Actúa en el hipotálamo para antagonizar la liberación de hormona liberadora de la hormona de crecimiento. La somatotropina también incrementa las concentraciones circulantes de IGF I, y este a su vez ejerce un efecto inhibidor directo en la secreción de dicha hormona por la hipófisis; también estimula la secreción de somatostatina (fig. 18-6).
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Estímulos que afectan en la secreción de la hormona de crecimiento
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La concentración basal plasmática de hormona de crecimiento (somatotropina) varía de 0 a 3 ng/ml en adultos normales. Sin embargo, es imposible conocer las velocidades de secreción si se tienen solo valores aislados, por la naturaleza irregular de la generación de la hormona. Por esa razón, quizá sean más esclarecedoras las concentraciones promedio que abarquen 24 h (véase adelante) y las cifras máximas, aunque ambos son difíciles de obtener en el medio clínico. Los estímulos que incrementan la secreción de la hormona de crecimiento se resumen en el cuadro 18-3. Estos estímulos que aumentan la secreción pertenecen a tres categorías generales: 1) situaciones como la hipoglucemia y el ayuno, en que disminuyen de modo real o inminente los sustratos para la producción de energía en las células; 2) situaciones en las que aumentan algunos aminoácidos en plasma; 3) estímulos perjudiciales. Se ha utilizado la respuesta al glucagon para valorar la reserva de hormona del crecimiento. La secreción de esta última también se eleva en sujetos privados del sueño de movimientos oculares rápidos (REM, véase cap. 14) y queda inhibida durante el sueño de REM normal.
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El goteo continuo intravenoso de soluciones glucosadas disminuye las concentraciones plasmáticas de somatotropina e inhibe la respuesta al ejercicio. Quizá el incremento surgido con la 2-desoxiglucosa depende de la deficiencia intracelular del mismo carbohidrato, porque bloquea el catabolismo de la glucosa-6-fosfato. Las hormonas sexuales inducen la secreción de la hormona de crecimiento, incrementan las respuestas de esta a los estímulos, como la arginina y la insulina, y actúan como factores que facilitan la actividad de la hormona de crecimiento en la periferia. Esto posiblemente contribuya a los valores relativamente altos de la hormona en la circulación y la “fase de aceleración rápida” del crecimiento que surge en la pubertad. Asimismo, las hormonas tiroideas inducen la secreción de somatotropina; por otra parte, el cortisol, los ácidos grasos libres y la medroxiprogesterona impiden dicha secreción.
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La liberación de somatostatina se intensifica con L-dopa, que incrementa la liberación de dopamina y noradrenalina en el cerebro, así como por la apomorfina, agonista del receptor de dopamina.