CAPÍTULO 18: Hipófisis

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir la estructura de la hipófisis y la relación que guarda con sus funciones.

• Describir los tipos de células que están en la zona anterior (adenohipófisis) y analizar cómo su número es controlado en respuesta a demandas fisiológicas.

• Conocer la función de las hormonas derivadas de la proopiomelanocortina en seres humanos y los mecanismos mediante los cuales intervienen para regular la pigmentación en las personas, otros mamíferos y vertebrados inferiores.

• Definir los efectos de la hormona de crecimiento (somatotropina) en el crecimiento y las funciones metabólicas, y la forma en la que el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) puede mediar algunas de sus acciones en la periferia.

• Enumerar los estímulos que regulan la secreción de la hormona de crecimiento y definir sus mecanismos fundamentales.

• Entender la importancia de la secreción de gonadotropina y prolactina por parte de la hipófisis y los mecanismos de su regulación.

• Conocer el origen de los trastornos cuando hay anomalías en la función hipofisiaria, así como en la secreción y la función de la hormona de crecimiento, además de los métodos de tratamiento.

La hipófisis, o glándula pituitaria, se aloja en una concavidad del hueso esfenoides en la base del cerebro; es un centro que coordina y controla muchas de las glándulas endocrinas en el resto del organismo, las cuales se describen en otros capítulos. De muchas maneras, aquélla consiste en dos órganos endocrinos separados (en algunas especies, tres) que contienen muy diversas sustancias hormonalmente activas. La adenohipófisis secreta las hormonas: estimulante de tiroides (TSH, tirotropina); adrenocorticotrópica (ACTH); luteinizante (LH); folículoestimulante (FSH), prolactina y hormona del crecimiento (somatotropina) (fig. 17-9) y recibe gran parte de su riego sanguíneo de los vasos porta hipofisiarios, los cuales inicialmente pasan por la eminencia media, estructura que se encuentra inmediatamente por debajo del hipotálamo. Dicha estructura vascular permite que las células de la adenohipófisis reaccionen de manera eficaz a los factores reguladores liberados por el hipotálamo. De estas hormonas, la prolactina actúa en las glándulas mamarias y, las cinco restantes, por lo menos en parte, son hormonas trópicas, es decir, estimulan la secreción de sustancias hormonalmente activas de otras glándulas endocrinas o, en el caso de la somatotropina, al hígado y otros tejidos (véase adelante). Las hormonas trópicas de algunas glándulas endocrinas se exponen en el capítulo correspondiente: TSH en el capítulo 19; y ACTH en el capítulo 20. En este capítulo se revisan las gonadotropinas FSH y LH, junto con la prolactina.

La porción posterior de la hipófisis (neurohipófisis) en los mamíferos consiste de manera predominante en nervios cuyo cuerpo o pericarion está en el hipotálamo y almacenan oxitocina y vasopresina en las terminaciones neuronales para ser liberadas en la corriente sanguínea. En el capítulo 17 se revisan la secreción de dichas hormonas y la participación global del hipotálamo y la eminencia mediana para regular la adenohipófisis y la neurohipófisis. En algunas especies se ha identificado también un lóbulo intermedio desarrollado, en tanto que en los seres humanos es una estructura rudimentaria.

A pesar de esto, el lóbulo intermedio y la adenohipófisis contienen derivados hormonalmente activos de la molécula de proopiomelanocortina (POMC) que controlan la pigmentación de la piel, entre otras funciones (véase adelante). Para evitar repeticiones en este capítulo, se analiza en particular la hormona de crecimiento (somatotropina) y su participación en el crecimiento y para facilitar la actividad de otras hormonas, junto con algunas consideraciones generales respecto de la hipófisis. También se señalan las hormonas estimulantes de melanocitos (MSH), que son la hormona estimulante de melanocitos α (MSH α) y la hormona estimulante de melanocitos β (MSH β).

ANATOMÍA MACROSCÓPICA

La anatomía de la hipófisis se resume en la figura 18-1 y se revisa en detalle en el capítulo 17. La neurohipófisis, está compuesta en gran medida por las terminaciones de los axones que provienen de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y se forma inicialmente como extensión de dicha estructura. Por otra parte, la adenohipófisis, contiene células endocrinas que almacenan sus hormonas características y en el embrión nace de una invaginación de la faringe (bolsa de Rathke). El lóbulo intermedio, en especies en las cuales está desarrollado, se forma en el embrión a partir de la mitad dorsal de dicha bolsa, pero está adherido muy estrechamente a la neurohipófisis en el adulto. Dicho lóbulo está separado de la adenohipófisis por restos de la cavidad de la bolsa de Rathke, la hendidura residual.

ESTRUCTURA HISTOLÓGICA

En la neurohipófisis, se observa que las terminaciones de los axones supraópticos y paraventriculares se encuentran en estrecha relación con los vasos sanguíneos. También se detectan pituicitos, células estrelladas que son astrocitos modificados.

Como se destacó antes, el lóbulo intermedio es rudimentario en los seres humanos y en unas cuantas especies de mamíferos; en tales especies, gran parte de sus células están incorporadas a la adenohipófisis. A lo largo de la hendidura residual, se encuentran pequeños folículos similares a los tiroideos y algunos contienen un poco de coloide (véase cap. 19); la función del coloide, si la tiene, se desconoce.

La adenohipófisis, está compuesta de cordones celulares entrelazados y una extensa red de capilares sinusoides. El endotelio de tales vasos finos es fenestrado, similar al de otros órganos endocrinos. Las células contienen gránulos de hormona almacenada, que son expulsados por exocitosis; el paso siguiente es que los constituyentes de los gránulos penetran en los capilares hasta ser llevados a los tejidos efectores.

TIPOS CELULARES DE LA ADENOHIPÓFISIS

A través de técnicas de inmunocitoquímica y microscopia electrónica se han identificado cinco tipos de células secretoras en la adenohipófisis: las somatotropas, que secretan hormonas de crecimiento; lactotropas (llamadas también mamotropas), que liberan prolactina; corticotropas, que secretan hormona adrenocorticotrópica; tirotropas, que secretan hormona estimulante de tiroides y, las gonadotropas, las cuales liberan hormonas foliculoestimulante y luteinizante. Las características de cada célula se resumen en el cuadro 18-1. Algunas células pueden contener dos hormonas o más. También es destacable que las tres hormonas glucoproteínicas hipofisiarias, FSH, LH y TSH, a pesar de estar formadas por dos subunidades, tienen una subunidad α común, producida por un solo gen y poseen la misma composición de aminoácidos en cada una de ellas, aunque varían sus residuos carbohidratos. Es necesaria la combinación de la subunidad α con la β características de cada hormona, a fin de obtener la máxima actividad fisiológica. Las subunidades β, producidas por genes separados y con estructuras diferentes, confieren especificidad hormonal (véase cap. 16). Las subunidades α son extraordinariamente intercambiables y se pueden crear moléculas híbridas. Además, la gonadotropina coriónica humana (hCG), que corresponde a una glucoproteína placentaria, muestra subunidades α y β (véase cap. 22).

Asimismo, el lóbulo anterior de la hipófisis contiene células foliculoestrelladas que envían prolongaciones entre las células secretoras granuladas. Dichas células generan factores paracrinos que regulan el crecimiento y la función de las células secretoras mencionadas. De ese modo, el lóbulo anterior puede ajustar la proporción relativa de tipos de células secretoras para satisfacer diferentes exigencias en cuanto a hormonas distintas en etapas diversas de la vida. En fecha reciente, se ha atribuido dicha plasticidad a la presencia de un pequeño número de células madre pluripotenciales que persisten en la glándula del adulto.

BIOSÍNTESIS

Las células del lóbulo intermedio, si están presentes, y las corticotrópicas de la adenohipófisis sintetizan una gran proteína precursora que es desdoblada para formar una familia de hormonas. Después de la eliminación del péptido señalizador se conoce a dicha prohormona como POMC; esta molécula también se sintetiza en el hipotálamo, pulmones, tubo digestivo y placenta. La estructura de esta molécula, así como sus derivados, se presentan en la figura 18-2. En las células corticotropas es hidrolizada hasta formar ACTH y lipotropina β (LPH β), además de una cantidad pequeña de endorfina β, y así se produce la secreción de tales sustancias. En las células del lóbulo intermedio, la proopiomelanocortina es hidrolizada hasta formar el péptido corticotropiniforme del lóbulo intermedio (CLIP), la hormona lipotropina γ (LPH γ) y cantidades apreciables de endorfina β. Se desconocen las funciones del péptido corticotropiniforme del lóbulo intermedio y de la hormona lipotropina γ, en tanto se sabe que la endorfina β es un péptido opioide (véase cap. 7) con cinco residuos aminoácidos de metencefalina en la terminación amino. También se forman las melanotropinas: hormonas estimulantes de melanocitos α y β (MSH α y MSH β). Sin embargo, el lóbulo intermedio en seres humanos es rudimentario y al parecer en los adultos, no secreta dichas melanotropinas. No obstante, en algunas especies, las melanotropinas desempeñan funciones fisiológicas importantes, como se describe más adelante.

CONTROL DEL COLOR DE LA PIEL Y ANOMALÍAS PIGMENTARIAS

Los peces, los reptiles y los anfibios cambian el color de su piel con fines de termorregulación, camuflaje y exhibiciones conductuales; dicho fenómeno lo realizan en parte al expulsar o introducir gránulos negros o pardos de la periferia de células pigmentadas llamadas melanóforos. Los gránulos están compuestos por melaninas que se sintetizan a partir de la dopamina (véase cap. 7) y dopaquinona. El desplazamiento de los gránulos es controlado por hormonas y neurotransmisores diversos, que incluyen las hormonas estimulantes de melanocitos α y β, la hormona melaninoconcentradora, la melatonina y las catecolaminas.

Los mamíferos no poseen melanóforos que contengan gránulos pigmentarios con la propiedad de dispersarse y concentrarse, pero tienen melanocitos, que presentan innumerables prolongaciones y, dentro de ellas, gránulos de melanina. Los melanocitos expresan receptores de melanotropina-1. El tratamiento con hormonas estimulantes de melanocitos acelera la síntesis de melanina y en los seres humanos se advierte fácilmente oscurecimiento de la piel en 24 h. Como se mencionó antes, en los seres humanos adultos no circulan hormonas estimulantes de melanocitos α y β, y se desconoce su función. Sin embargo, la hormona adrenocorticotrópica se fija a los receptores de melanotropina-1. Por tal razón, los cambios de pigmentación que surgen en algunas endocrinopatías de seres humanos provienen de alteraciones en la hormona adrenocorticotrópica circulante. Por ejemplo, la palidez anómala es una característica propia del hipopituitarismo. En sujetos con insuficiencia suprarrenal por alguna enfermedad primaria de tal glándula, se observa hiperpigmentación; por tal razón, la aparición de esta última en casos de insuficiencia suprarrenal descarta la posibilidad de que esta deficiencia sea consecuencia de enfermedades de la hipófisis o el hipotálamo, porque en dichas situaciones no aumenta la concentración plasmática de hormona adrenocorticotrópica (véase cap. 20). Otros trastornos de la pigmentación son efectos de mecanismos periféricos. En el albinismo, existe incapacidad congénita de sintetizar melanina; esto puede ser consecuencia de diversos defectos genéticos en las vías de síntesis de dicho pigmento. En el albinismo localizado se observan zonas de piel sin melanina como efecto de alteraciones congénitas en la migración de los melanoblastos desde la cresta neural durante el desarrollo embrionario. El trastorno y el perfil precisos de dicha pérdida se transmiten de una generación a otra. El vitíligo también incluye una pérdida similar de melanina en algunas áreas, pero el trastorno evoluciona poco a poco después del nacimiento, como consecuencia de algún proceso autoinmunitario que afecta los melanocitos.

BIOSÍNTESIS Y PROPIEDADES QUÍMICAS

El brazo largo del cromosoma 17 del ser humano contiene el “cúmulo” de hormona de crecimiento-somatotropina coriónica humana (hGHhCS) que comprende cinco genes: uno, hGH-N, que codifica la forma más abundante (“normal”) de la hormona de crecimiento. El segundo, el hGH-V, codifica la modalidad variante de la hormona (véase adelante); dos genes más codifican la somatotropina coriónica humana (hCS) (véase cap. 22) y, el quinto, es probablemente un seudogén de la gonadotropina coriónica humana (hCG).

La hormona de crecimiento secretada en la circulación por la hipófisis comprende una mezcla compleja de hGH-N, péptidos provenientes de dicha molécula con grados diversos de modificaciones postraduccionales, como la glucosilación y una variante “híbrida” de hGH-N que no posee los aminoácidos 32 a 46. No se conoce en detalle la importancia fisiológica de este conjunto complejo de hormonas, porque sus semejanzas estructurales en particular dificultan cuantificar por separado la correspondiente a cada especie. Sin embargo, han surgido pruebas de que si bien algunos péptidos comparten funciones muy amplias, a veces tienen acciones contrarias. Por otra parte, la hormona de crecimiento humana V (hGH-V) y la somatotropina coriónica humana son productos predominantemente de la placenta y por tanto, se les detecta en cantidades apreciables en la circulación durante el embarazo (véase cap. 22).

ESPECIFICIDAD DE ESPECIE

La estructura de la hormona de crecimiento varía de manera extraordinaria de una especie a otra. Las hormonas de cerdo y simio ejercen solo un efecto transitorio en el cobayo. En monos y seres humanos, las hormonas de crecimiento de bovinos y porcinos no tienen siquiera el efecto transitorio mencionado, aunque las hormonas de simios y personas muestran actividad total en las dos especies correspondientes. Los hechos anteriores son importantes en comentarios de salud pública en cuanto a la presencia de hormonas de crecimiento de bovinos (para incrementar la producción de leche) en productos lácteos, y también la gran difusión de los complementos de dichas hormonas, los cuales se anuncian y venden por Internet entre los fisicoculturistas. Como aspecto de controversia, se ha suministrado hormona de crecimiento humana obtenida por bioingeniería a niños de talla corta, pero por lo demás sanos (sin deficiencia de dicha hormona) con resultados al parecer limitados.

CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS, UNIÓN Y METABOLISMO

Una parte de la hormona de crecimiento circulante se une a una proteína plasmática, que corresponde a un gran fragmento del dominio extracelular del receptor de la hormona (véase adelante). Al parecer, surge por separación de los receptores en seres humanos y su concentración expresa el número de receptores de dicha hormona en los tejidos. En promedio, 50% del fondo común circulante de la actividad de la hormona de crecimiento se encuentra en forma unida proporcionando así una “reserva” de la hormona para compensar las grandes fluctuaciones de su secreción (véase adelante).

En circunstancias normales, el valor basal de hormona de crecimiento en plasma es < 3 ng/ml, medido por radioinmunoanálisis en adultos normales; abarca la forma unida a proteínas y también la libre. La hormona se metaboliza con rapidez, tal vez por lo menos en parte, en el hígado. La semivida de la hormona circulante es de 6 a 20 min y la producción diaria de la misma, según cálculos, es de 0.2 a 1.0 mg/día en adultos.

RECEPTORES DE HORMONA DE CRECIMIENTO

El receptor de hormona de crecimiento es una proteína con 620 aminoácidos con una gran porción extracelular, un dominio transmembrana y otra gran región citoplásmica. Es miembro de la superfamilia de receptores citocínicos, que se describen en el capítulo 3. La hormona de crecimiento tiene dos dominios de unión a receptor y, cuando el primero lo hace a un receptor, el segundo atrae al otro sitio, y así se genera un homodímero (fig. 18-3). La dimerización es esencial para la activación del receptor.

La hormona de crecimiento o somatotropina ejerce efectos amplios en el organismo (véase adelante), por lo que a pesar de la imposibilidad de correlacionar con exactitud los efectos intracelulares con los globales en el organismo, no sorprende que a semejanza de la insulina, la somatotropina active diferentes cascadas de señalización intracelular (fig. 18-3). De interés particular es su activación de la vía tirosina cinasa Janus 2-transductores de señales de la transcripción activada (JAK2-STAT). Los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT, signal transducers and activators of transcription) son una familia de factores de transcripción citoplásmicos, que una vez hecha la fosforilación por las JAK cinasas, migran al núcleo en donde activan algunos genes. Se sabe que las vías de JAK-STAT median los efectos de la prolactina y otros factores de crecimiento.

EFECTOS EN EL CRECIMIENTO

En animales jóvenes en quienes no se han fusionado las epífisis a las diáfisis en los huesos largos (véase cap. 21), el crecimiento es inhibido por la hipofisectomía y es estimulado por la hormona de crecimiento. Se acelera la condrogénesis y conforme se ensanchan las láminas epifisiarias cartilaginosas, depositan más matriz ósea en las epífisis; de esta forma, aumenta la talla. La administración de hormona de crecimiento a largo plazo en animales ocasiona gigantismo.

Una vez cerradas las epífisis, es imposible el crecimiento longitudinal o lineal; en este caso, el exceso de hormona de crecimiento causa deformidades óseas y de partes blandas, conocidas como acromegalia. El volumen de casi todas las vísceras se incrementa y también el contenido proteínico del organismo; además, se reduce el contenido de grasa (recuadro clínico 18-1).

EFECTOS EN LA HOMEOSTASIS DE PROTEÍNAS Y ELECTRÓLITOS

La somatotropina es una hormona anabólica proteínica y genera un balance de nitrógeno y de fósforo positivos, una mayor concentración plasmática de fósforo y disminución en la cifra de nitrógeno ureico y de aminoácidos en sangre. En adultos con deficiencia de la hormona, el uso de la misma somatotropina, pero obtenida por bioingeniería, hace que aumente la masa corporal magra y disminuya la grasa corporal, junto con incremento en el metabolismo y reducción en el colesterol plasmático. Aumenta la absorción de calcio en el tubo digestivo. Aminora la excreción de sodio y potasio por una acción que no depende de las suprarrenales, tal vez porque ambos electrólitos son “desviados” desde los riñones a los tejidos en crecimiento. Por otra parte, la excreción de 4-hidroxiprolina, un aminoácido, aumenta durante la fase de crecimiento y refleja la habilidad de la somatotropina para estimular la síntesis del colágeno soluble.

EFECTOS EN EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y GRASAS

En el capítulo 24, se señalan las acciones de la hormona de crecimiento en el metabolismo de carbohidratos. Se sabe que, por lo menos, algunas formas de la hormona son diabetógenas, porque incrementan la producción de glucosa en el hígado y generan un efecto antiinsulínico en los músculos. La hormona también es cetógena e incrementa las concentraciones circulantes de ácidos grasos libres (FFA); al aumentar dichas concentraciones, en el transcurso de algunas horas, se obtiene una fuente fácil de energía para los tejidos durante la hipoglucemia, el ayuno y los estímulos estresantes. La somatotropina no estimula directamente las células β del páncreas, pero intensifica la propiedad de la glándula para reaccionar a estímulos insulinógenos, como la arginina y la glucosa; constituye un mecanismo adicional por el cual la hormona activa el crecimiento, porque la insulina posee un efecto anabólico proteínico (véase cap. 24).

SOMATOMEDINAS

Los efectos de la hormona de crecimiento en el crecimiento, el cartílago y el metabolismo de proteínas dependen de la interacción entre la misma y las somatomedinas, que son factores polipeptídicos de crecimiento secretados por el hígado y otros tejidos. El primero que fue aislado recibió el nombre factor de sulfación, porque estimulaba la incorporación de sulfatos en el cartílago. Sin embargo, también propiciaba la formación de colágena por lo que se cambió su nombre al de somatomedina. Poco después, se supo que existían diferentes tipos de dicha sustancia y que estos eran miembros de una familia cada vez mayor de factores de crecimiento que influyen en diferentes tejidos y órganos.

Las principales somatomedinas circulantes (y en los seres humanos quizá las únicas) son el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I, somatomedina C) y factor de crecimiento similar a la insulina tipo II (IGF-II); ambos guardan relación muy cercana con la insulina, excepto que sus cadenas C no están separadas (fig. 18-4) y poseen una extensión de la cadena A llamada dominio D. Otro miembro de la familia es la hormona relaxina (véase cap. 22). Los seres humanos tienen dos isoformas afines de la relaxina que se asemejan al factor de crecimiento similar a la insulina tipo II. En el cerebro del ser humano, se ha identificado una variante de IGF-I, el cual no posee los tres residuos aminoácidos en la terminación amino; también se han observados formas variantes de IGF-II (fig. 18-4). En hígado, cartílago y otros tejidos, se detectan ácidos ribonucleicos mensajeros (mRNA) de IGF-I e IGF-II, lo cual denota que son sintetizados en esos tejidos.

Las propiedades de IGF I e IGF II y de la insulina se comparan en el cuadro 18-2; se unen ávidamente a las proteínas plasmáticas y, por lo menos en el caso del IGF I, prolongan su semivida en la circulación. Se han identificado seis proteínas transportadora diferentes del factor de crecimiento similar a la insulina con distinta distribución en diversos tejidos. Todas aparecen en el plasma, y la proteína transportadora 3 de factor del crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) constituye 95% del transporte en la circulación. En el capítulo 24, se expone la contribución de los factores de crecimiento similares a la insulina a la actividad insuliniforme en la sangre. El receptor de IGF-I es muy semejante al de la insulina y es probable que utilice vías similares o idénticas de señales intracelulares. El receptor de IGF-II tiene una estructura diferente (fig. 24-5) e interviene en la “biodestinación” intracelular de hidrolasas ácidas y otras proteínas para que actúen en los organelos intracelulares. Antes del nacimiento, la secreción de IGF-I no depende de la hormona del crecimiento, pero es estimulado por esta después de nacer y posee notable actividad estimuladora del crecimiento. Su concentración en plasma aumenta durante la niñez y alcanza su punto máximo en la pubertad, para disminuir a valores reducidos en la senectud. En gran medida, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo II no depende de la hormona de crecimiento; interviene en el crecimiento del feto antes de nacer. En fetos humanos en los cuales esta se sobreexpresa, algunos órganos, en particular la lengua, otros músculos, los riñones, el corazón y el hígado, se desarrollan de manera desproporcionada en relación con el resto del cuerpo. En los adultos, el gen para IGF-II se expresa solo en el plexo coroideo y las meninges.

ACCIONES DIRECTAS E INDIRECTAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Los conocimientos del mecanismo de acción de la hormona de crecimiento han evolucionado. Originalmente se pensó que generaba el crecimiento por acción directa en los tejidos y más tarde se planteó que actuaba solo gracias a su capacidad de inducir la síntesis de somatomedinas. Sin embargo, si se inyecta la hormona de crecimiento en una epífisis tibial proximal se produce un incremento unilateral del cartílago y este último, a semejanza de otros tejidos, sintetiza IGF-I. Una hipótesis actual para explicar tales resultados sostiene que la hormona del crecimiento actúa en el cartílago para transformar los condroblastos en células que responden a IGF-I. Este último factor producido en forma local y también el circulante hace que el cartílago crezca. Sin embargo, sigue siendo importante la intervención independiente de dicho factor circulante, porque la infusión intravenosa en ratas sin hipófisis, restaura el crecimiento óseo y corporal. De modo global, parece que dicha hormona y las somatomedinas se desempeñan de manera concertada y por colaboración, y que de forma independiente estimulan las vías que culminan en el crecimiento. La situación se complica casi inevitablemente por la existencia de múltiples formas de la hormona en la circulación, las cuales a veces, en algunas situaciones, tienen efectos contrarios.

En la figura 18-5 se resumen los criterios actuales sobre otras acciones de la hormona de crecimiento y del IGF-I. Sin embargo, esta hormona probablemente se combina con dicho factor en la circulación y también con el producido localmente, en diversas proporciones, para causar por lo menos algunos de los efectos mencionados.

CONTROL HIPOTALÁMICO Y PERIFÉRICO DE LA SECRECIÓN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

La secreción de la somatotropina (hormona de crecimiento) no es estable en el transcurso del tiempo. Los adolescentes muestran las concentraciones máximas circulantes y le siguen en ese orden los niños y por último, los adultos. Las concentraciones disminuyen en la edad avanzada, por lo que ha surgido gran interés por inyectar la hormona para antagonizar los efectos del envejecimiento. Esta incrementa la masa corporal magra y disminuye la grasa del cuerpo, pero no causa incrementos estadísticamente significativos de la potencia muscular ni del estado psíquico. A las fases del desarrollo, se sobreañaden variaciones diurnas en la secreción de la hormona. Durante el día se detectan concentraciones relativamente bajas, salvo que existan elementos específicos que activen su liberación (véase adelante). En el sueño, por otra parte, se generan grandes incrementos pulsátiles de secreción de la hormona; por tal razón, no sorprende que dicha secreción esté bajo control hipotalámico. El hipotálamo regula la producción de somatotropina al secretar la hormona que la libera o somatoliberina (GHRH, hormona liberadora de la hormona de crecimiento) y también de somatostatina, que inhibe la liberación de dicha hormona (véase cap. 17). Así, el equilibrio entre los efectos de dichos factores hipotalámicos en la hipófisis será el elemento que rija la magnitud de la liberación de la hormona. De este modo, los estímulos para la secreción de la hormona actúan al incrementar la secreción de hormona liberadora de la hormona de crecimiento por parte del hipotálamo, disminuir la de somatostatina o por ambos mecanismos. Un tercer elemento regulador de la secreción de la hormona de crecimiento es la ghrelina. El sitio principal de la síntesis y la secreción de dicha sustancia es el estómago, pero también se genera en el hipotálamo y posee notable actividad estimulante de la hormona de crecimiento. Además, al parecer interviene en la regulación de la ingestión de alimentos (véase cap. 26).

La secreción de hormona de crecimiento está controlada por una asa de retroalimentación, a semejanza de la que se observa con otras hormonas adenohipofisiarias (véase cap. 16). Actúa en el hipotálamo para antagonizar la liberación de hormona liberadora de la hormona de crecimiento. La somatotropina también incrementa las concentraciones circulantes de IGF I, y este a su vez ejerce un efecto inhibidor directo en la secreción de dicha hormona por la hipófisis; también estimula la secreción de somatostatina (fig. 18-6).

Estímulos que afectan en la secreción de la hormona de crecimiento

La concentración basal plasmática de hormona de crecimiento (somatotropina) varía de 0 a 3 ng/ml en adultos normales. Sin embargo, es imposible conocer las velocidades de secreción si se tienen solo valores aislados, por la naturaleza irregular de la generación de la hormona. Por esa razón, quizá sean más esclarecedoras las concentraciones promedio que abarquen 24 h (véase adelante) y las cifras máximas, aunque ambos son difíciles de obtener en el medio clínico. Los estímulos que incrementan la secreción de la hormona de crecimiento se resumen en el cuadro 18-3. Estos estímulos que aumentan la secreción pertenecen a tres categorías generales: 1) situaciones como la hipoglucemia y el ayuno, en que disminuyen de modo real o inminente los sustratos para la producción de energía en las células; 2) situaciones en las que aumentan algunos aminoácidos en plasma; 3) estímulos perjudiciales. Se ha utilizado la respuesta al glucagon para valorar la reserva de hormona del crecimiento. La secreción de esta última también se eleva en sujetos privados del sueño de movimientos oculares rápidos (REM, véase cap. 14) y queda inhibida durante el sueño de REM normal.

El goteo continuo intravenoso de soluciones glucosadas disminuye las concentraciones plasmáticas de somatotropina e inhibe la respuesta al ejercicio. Quizá el incremento surgido con la 2-desoxiglucosa depende de la deficiencia intracelular del mismo carbohidrato, porque bloquea el catabolismo de la glucosa-6-fosfato. Las hormonas sexuales inducen la secreción de la hormona de crecimiento, incrementan las respuestas de esta a los estímulos, como la arginina y la insulina, y actúan como factores que facilitan la actividad de la hormona de crecimiento en la periferia. Esto posiblemente contribuya a los valores relativamente altos de la hormona en la circulación y la “fase de aceleración rápida” del crecimiento que surge en la pubertad. Asimismo, las hormonas tiroideas inducen la secreción de somatotropina; por otra parte, el cortisol, los ácidos grasos libres y la medroxiprogesterona impiden dicha secreción.

La liberación de somatostatina se intensifica con L-dopa, que incrementa la liberación de dopamina y noradrenalina en el cerebro, así como por la apomorfina, agonista del receptor de dopamina.

La somatostatina, a pesar de su escasa importancia en el desarrollo fetal, asume una función decisiva en el crecimiento posnatal. No obstante, de manera global el crecimiento es un fenómeno complejo en el que intervienen no solo la hormona mencionada y las somatomedinas, sino como cabe anticipar por los datos de capítulos previos, recibe la influencia de hormonas tiroideas, andrógenos, estrógenos, glucocorticoides e insulina. Por supuesto, también intervienen factores genéticos y además depende de la nutrición adecuada. El crecimiento se caracteriza de modo normal por la sucesión ordenada de cambios de maduración y abarca la acreción de proteínas, así como aumentos en la longitud y el volumen y no solo el incremento de peso (que podría expresar la síntesis de grasas o la retención de sodio y agua, en lugar del crecimiento en sí).

FUNCIÓN DE LA NUTRICIÓN

El aporte alimenticio es el factor extrínseco más importante que se refleja en el crecimiento. La alimentación debe ser adecuada no solo en su contenido proteínico, sino también en el de vitaminas y minerales (véase cap. 26) y en calorías, para que las proteínas que recibe la persona no sean destinadas a generar energía. Sin embargo, una consideración importante al parecer es la edad en la cual ocurre la deficiencia alimentaria. Por ejemplo, una vez iniciada la fase de aceleración de crecimiento en la pubertad, persiste el crecimiento lineal notable incluso si disminuye la ingestión de nutrientes calóricos. Por otra parte, las lesiones y las enfermedades frenan el crecimiento porque intensifican la catabolia proteínica.

PERIODOS DEL CRECIMIENTO

Los perfiles del crecimiento varían poco de una especie a otra. Las ratas no dejan de crecer, aunque con menor ritmo, durante toda su vida. En los seres humanos, se observan dos periodos de crecimiento rápido (fig. 18-7): el primero surge en la lactancia y el segundo, a finales de la pubertad, antes de concluir el crecimiento. El primer periodo de aceleración es en parte una continuación del lapso de crecimiento fetal. El segundo periodo en la etapa de la pubertad depende de la hormona del crecimiento, los andrógenos y los estrógenos, y la interrupción ulterior se debe en gran parte al cierre de las epífisis en los huesos largos, por acción de los estrógenos (véase cap. 21). Después de esa fecha, es imposible que la persona alcance una talla más alta. Las niñas maduran en fecha más temprana que los niños; por tal razón, surge más rápido la fase de aceleración del crecimiento. Por supuesto, en los dos géneros es variable el ritmo de crecimiento de tejidos individuales (fig. 18-8).

Es interesante destacar que durante la lactancia, por lo menos, el crecimiento no es un fenómeno continuo sino episódico o en saltos. Los aumentos de la talla de lactantes de 0.5 a 2.5 cm en cuestión de días, están separados por periodos de dos a 63 días en los cuales no se detecta crecimiento mesurable alguno. El origen del desarrollo episódico se desconoce.

EFECTOS HORMONALES

En la figura 18-9 se incluye un esquema de las contribuciones de las hormonas al crecimiento después del nacimiento. En recién nacidos, aumenta la concentración plasmática de dicha hormona; más adelante, disminuyen las concentraciones promedio en reposo, pero son más altas las espigas de secreción de la hormona, en particular durante la pubertad, de modo que se eleva la concentración plasmática media por 24 h; esta es de 2 a 4 ng/ml en adultos normales, pero en niños corresponde a 5 a 8 ng/ml. Uno de los factores que estimulan la secreción de IGF-I es la hormona de crecimiento y en la infancia aumentan las concentraciones plasmáticas de dicho factor hasta alcanzar un máximo entre los 13 y 17 años de vida. A diferencia de esto, son constantes las concentraciones de IGF-II durante toda la fase de crecimiento posnatal.

La fase de aceleración de crecimiento para la etapa de la pubertad (fig. 18-7) depende en parte del efecto anabólico proteínico de los andrógenos; la secreción de andrógenos suprarrenales se intensifica en ese lapso en los dos géneros; sin embargo, también proviene de una interacción entre las hormonas sexuales, la hormona de crecimiento y el IGF-I. El tratamiento a base de estrógenos y andrógenos intensifica la secreción de somatotropina en respuesta a estímulos e incrementa la concentración plasmática de IGF-I, como consecuencia del aumento en la hormona circulante; esto a su vez, desencadena el crecimiento.

En el comienzo, los andrógenos y los estrógenos estimulan el crecimiento, pero estos últimos al final lo terminan, al hacer que se fusionen las epífisis con las diáfisis de huesos largos (cierre epifisiario). Una vez cerradas las epífisis, termina el crecimiento longitudinal (véase cap. 21); esta es la razón por la que los sujetos con precocidad sexual con frecuencia son enanos. Por otra parte, si el varón sufre castración antes de la pubertad, tiende a ser alto, a causa de la reducción de su producción de estrógeno y porque sus epífisis permanecen abiertas; de esta manera, persiste el crecimiento después de la etapa normal de la pubertad.

En animales a los que se les extirpa la hipófisis, la hormona de crecimiento intensifica el crecimiento, pero su efecto se potencia por hormonas de la tiroides, que por sí mismas no intervienen en tal función. Por todo lo expuesto, la acción de las hormonas tiroideas en la situación anterior es permisiva en relación con la de la hormona de crecimiento, tal vez al potenciar las acciones de la somatomedina. Las hormonas tiroideas al parecer también son necesarias para el ritmo normal de secreción de la hormona de crecimiento y las concentraciones basales de esta última son normales en el hipotiroidismo, pero a menudo aminora la respuesta de las mismas a la hipoglucemia. Las hormonas tiroideas causan amplios efectos en la osificación de cartílagos, el crecimiento de piezas dentales, el contorno de la cara y las proporciones corporales. Los enanos hipotiroideos (también llamados cretinos) poseen rasgos infantiloides (fig. 18-10). La persona de muy corta estatura por panhipopituitarismo tiene características congruentes con su edad cronológica hasta la pubertad, pero dado que no tendrá maduración sexual, presentará rasgos juveniles en la vida adulta (recuadro clínico 18-2).

En el capítulo 24 se revisa el efecto de la insulina en el crecimiento. Los animales diabéticos no crecen y la insulina estimula el crecimiento en animales sin hipófisis. Sin embargo, el crecimiento es relevante solo si se aportan grandes cantidades de carbohidratos y proteínas con la insulina. Las hormonas corticosuprarrenales diferentes de los andrógenos ejercen una acción permisiva en el crecimiento; los animales sin suprarrenales no crecen, a menos que se realice reposición hormonal, se conserve la presión arterial y la suficiencia circulatoria. Por otra parte, los glucocorticoides son inhibidores potentes del crecimiento por su acción directa en las células; la utilización de dosis farmacológicas de estos en niños torna lento o interrumpe el crecimiento durante el tratamiento.

RECUPERACIÓN DEL CRECIMIENTO

En niños, luego de enfermedades o inanición, se observa un periodo de recuperación del crecimiento (fig. 18-11); en este, el ritmo de crecimiento supera lo normal. La aceleración del crecimiento suele persistir hasta llegar a la curva que se tenía de ese parámetro, para después lentificarse y seguir el ritmo normal. Se desconocen los mecanismos que desencadenan y controlan la recuperación del crecimiento.

QUÍMICA

La hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) y la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) están compuestas de una subunidad α y otra β. Son glucoproteínas que contienen las hexosas manosa y galactosa, las hexosaminas N-acetilgalactosamina y N-acetilglucosamina y la metilpentosa, fucosa. También contienen ácido siálico. Los carbohidratos en las moléculas de gonadotropinas incrementan su potencia al lentificar de manera importante su metabolismo. La semivida de la FSH de seres humanos es de 170 min en promedio, y la LH de alrededor de 60 min. Las mutaciones con pérdida de función en el receptor de FSH causan hipogonadismo. Las mutaciones con ganancia de función causan una forma espontánea de síndrome de hiperestimulación ovárica, cuadro en el que se estimulan los folículos y el ovario libera citocinas, lo cual intensifica la permeabilidad vascular y genera choque.

La prolactina hipofisiaria de seres humanos contiene 199 residuos aminoácidos y tres enlaces disulfuro; muestra enorme semejanza estructural con las hormonas de crecimiento humana y somatomamotropina coriónica (hCS). La semivida de la prolactina, a semejanza de la de hormona de crecimiento, es de casi 20 min. Prolactinas estructuralmente similares son secretadas por el endometrio y por la placenta.

RECEPTORES

Los receptores de FSH y LH son estructuras acopladas a la proteína G, acoplados a la adenilil ciclasa a través de una proteína G estimulante (G_s; véase capítulo 2). Además, cada una tiene un dominio extracelular extendido y glucosilado.

El receptor de prolactina humana se asemeja al de la hormona de crecimiento y pertenece a una superfamilia de receptores que incluye precisamente el de esta última hormona y los correspondientes a muchas citocinas y otros de crecimiento hematopoyético (véanse capítulos 2 y 3). Dimeriza y activa los transductores de señales/de cinasa Janus y activadores de transcripción (JAK-STAT) y otras cascadas de enzimas intracelulares (fig. 18-3).

ACCIONES

Cuando se elimina o destruye la hipófisis surge atrofia de testículos y ovarios. En los capítulos 22 y 23 se describen en detalle las acciones de la prolactina y de las gonadotropinas FSH y LH, así como los de la gonadotropina secretada por la placenta. La FSH permite conservar el epitelio espermatogénico al estimular las células de Sertoli del varón y se ocupa del crecimiento temprano de los folículos ováricos en la mujer. La LH muestra tropismo por las células de Leydig y en mujeres se encarga de la maduración final de los folículos ováricos y la secreción de estrógenos por parte de ellos. También interviene en la ovulación, en la formación inicial del cuerpo amarillo y la secreción de testosterona.

La prolactina genera la secreción de leche desde la mama después de que ha sido preparada por el estrógeno y la progesterona. Su efecto en la mama comprende aumentar los niveles de mRNA con la producción ulterior de caseína y lactalbúmina. Sin embargo, la acción de dicha hormona no se ejerce en el núcleo celular y la impiden los inhibidores de microtúbulos. La prolactina también inhibe los efectos de las gonadotropinas, posiblemente al actuar a nivel del ovario. También evita la ovulación en mujeres que amamantan. No se ha dilucidado la función de dicha hormona en varones sanos, pero el exceso de prolactina secretada por algunos tumores causa impotencia.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA

Los factores que regulan la secreción de prolactina por parte de la hipófisis se traslapan, es decir, tienen muchos puntos comunes, en parte con los que originan la secreción de la hormona de crecimiento, pero se advierten diferencias importantes, y algunos estímulos intensifican la secreción de prolactina en tanto que disminuyen la de la hormona de crecimiento (y viceversa) (cuadro 18-4). La concentración plasmática normal de prolactina es de casi 5 ng/ml en varones y de 8 ng/ml en mujeres. La secreción es inhibida en forma tónica por el hipotálamo y la sección del infundíbulo hipofisiario hace que aumente el nivel de prolactina circulante. De este modo, el efecto de la dopamina, hormona que inhibe la prolactina hipotalámica debe ser mayor normalmente que la de los diversos péptidos hipotalámicos con actividad liberadora de prolactina. En seres humanos, la secreción de prolactina se incrementa con el ejercicio, operaciones quirúrgicas y estrés psicológico, y la estimulación del pezón (cuadro 18-4). Las concentraciones plasmáticas de prolactina aumentan durante el sueño y el incremento inicia el dormir y persiste durante todo ese lapso. La secreción aumenta en el embarazo y alcanza su máximo al momento del parto, para después en un plazo de unos ocho días la concentración plasmática de la hormona disminuye a la que tenía antes del embarazo. El amamantamiento (succión) causa un incremento inmediato de la secreción, pero la magnitud del aumento disminuye poco a poco después que la mujer ha amamantado a su hijo por más de tres meses. Con la lactancia duradera, se produce la secreción de leche con niveles de prolactina que están en límites normales.

La L-dopa lentifica la secreción de prolactina al incrementar la formación de dopamina; la bromocriptina y otros agonistas dopamínicos inhiben la secreción, porque estimulan a los receptores dopamínicos. La cloropromazina y fármacos similares que bloquean los receptores dopamínicos intensifican la secreción de prolactina. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) estimula la secreción de prolactina además de TSH, y en el tejido hipotalámico se detectan polipéptidos adicionales con la actividad liberadora de prolactina. Los estrógenos generan un incremento de la secreción de prolactina de evolución lenta como consecuencia de su acción directa en las células lactotropas.

Se ha corroborado que la prolactina facilita la secreción de dopamina en la eminencia media; por tal razón la hormona actúa en el hipotálamo por un mecanismo de retroalimentación negativa para inhibir su propia secreción.

CAMBIOS EN OTRAS GLÁNDULAS ENDOCRINAS

Los cambios muy amplios que aparecen después de que la hipófisis se extirpó por cirugía o se destruyó por alguna enfermedad en seres humanos o animales, son previsibles en cuanto a las funciones hormonales sabidas de la glándula. En el hipopituitarismo, se atrofia la corteza suprarrenal y la glándula secreta concentraciones reducidas de glucocorticoides y hormonas sexuales. No hay incrementos de la secreción de aldosterona inducidos por estrés, pero son normales la secreción basal de dicha hormona y el aumento inducido por depleción de sodio, por lo menos durante algún tiempo. No surge deficiencia de mineralocorticoides y por tal razón, no ocurre pérdida de sodio ni choque hipovolémico, pero la imposibilidad de incrementar la secreción de glucocorticoides hace que las personas con insuficiencia hipofisiaria sean muy sensibles a los estados de estrés. En el capítulo 20, se comentó la aparición de pérdida de sodio en el hipopituitarismo de vieja fecha. Se observa inhibición del crecimiento (véase antes). La función tiroidea llega a concentraciones muy bajas y el sujeto casi no tolera el frío. Surge atrofia de las gónadas, cesan los ciclos menstruales y desaparecen algunas de las características sexuales secundarias.

SENSIBILIDAD A LA INSULINA

Los animales sin hipófisis tienden a presentar hipoglucemia, en particular con el ayuno. La hipofisectomía mejora la diabetes mellitus (véase cap. 24) e intensifica de modo extraordinario el efecto hipoglucemiante de la insulina; ello se debe en parte a la deficiencia de hormonas corticosuprarrenales, pero los animales sin hipófisis son más sensibles a la insulina en comparación con aquellos que no tienen suprarrenales, porque también carecen del efecto antiinsulínico de la hormona de crecimiento.

METABOLISMO DEL AGUA

La destrucción selectiva de la adenohipófisis y los núcleos supraópticos ocasiona diabetes insípida (véase cap. 17), pero la eliminación de las dos mitades de la hipófisis por lo general solo causa poliuria transitoria. En el pasado, se pensaba que la adenohipófisis secretaba una “hormona diurética”, pero la mejoría de la diabetes insípida se puede explicar realmente por la reducción de la carga osmótica impuesta al organismo para su excreción. Las partículas osmóticamente activas retienen agua en los túbulos renales (véase cap. 38). A causa de la deficiencia de hormona adrenocorticotrópica disminuye el catabolismo proteínico en animales sin hipófisis. Dada la deficiencia de hormona estimulante de tiroides, el metabolismo es bajo. Como consecuencia, un número menor de productos osmóticamente activos del catabolismo son filtrados y disminuye el volumen de orina, incluso en ausencia de vasopresina. La deficiencia de somatotropina contribuye a la disminución de la filtración glomerular en animales sin hipófisis y la hormona de crecimiento intensifica dicha filtración y también el flujo plasmático por los riñones en seres humanos. Por último, ante la deficiencia de glucocorticoides, también se advierte excreción deficiente de la carga de agua, que se identifica en animales sin suprarrenales. Por todo lo comentado, la actividad “diurética” de la adenohipófisis se podría explicar por las acciones de las hormonas adrenocorticotrópica, estimulante de tiroides y del crecimiento.

OTRAS ALTERACIONES

Si la deficiencia de hormona de crecimiento aparece en la vida adulta, por lo regular se acompaña de deficiencias en otras hormonas adenohipofisiarias. La escasez de hormona adrenocorticotrópica y otras hormonas hipofisiarias con actividad de hormona estimulante de melanocitos quizás explique la palidez de la piel en personas con hipopituitarismo. En adultos se advierte pérdida moderada de proteínas, pero la consunción no constituye un signo característico del hipopituitarismo en seres humanos y muchos sujetos con insuficiencia hipofisiaria tienen una nutrición adecuada.

CAUSAS DE INSUFICIENCIA HIPOFISIARIA EN SERES HUMANOS

Los tumores de la adenohipófisis causan insuficiencia hipofisiaria. Otra causa de hipopituitarismo son los quistes suprasillares, restos de la bolsa de Rathke, los cuales se agrandan y comprimen la hipófisis. En mujeres que presentan un episodio de choque por hemorragia puerperal, puede haber infarto de la hipófisis y más adelante en el puerperio tal vez surja necrosis de la glándula (síndrome de Sheehan). El riego sanguíneo del lóbulo anterior es vulnerable porque las finas arterias descienden por el infundíbulo a través del diafragma rígido de la silla turca y durante el embarazo hay agrandamiento de la hipófisis. El infarto de la glándula es muy inusual en varones.

• La hipófisis (glándula pituitaria) es un órgano indispensable para regular las funciones de las glándulas de todo el organismo y ejerce acciones endocrinas independientes, en órganos y tejidos periféricos de muy diversa índole. Está formada por dos lóbulos funcionales en los seres humanos: el anterior, o adenohipófisis, secreta innumerables hormonas trópicas y, el posterior, o neurohipófisis, que contiene terminaciones nerviosas, que libera oxitocina y vasopresina. El lóbulo intermedio es notable en vertebrados inferiores, pero no en seres humanos ni en otros mamíferos.

• Las células corticotropas de la adenohipófisis sintetizan proopiomelanocortina que es la precursora de ACTH, endorfinas y melanotropinas; estas últimas tienen una participación decisiva en el control del color de la piel en peces, anfibios y reptiles, en tanto que la ACTH es la hormona reguladora primaria de la pigmentación cutánea en mamíferos.

• La hormona de crecimiento se sintetiza por células somatotropas. Su secreción es episódica en reacción a factores hipotalámicos y también está sujeta a inhibición por un asa de retroalimentación. Parte del fondo común circulante de la hormona está unido a proteína.

• La hormona de crecimiento activa el crecimiento e influye en el metabolismo de proteínas, carbohidratos y grasas, para reaccionar a situaciones de gran urgencia. De las acciones periféricas de dicha hormona, muchas (pero no todas) pueden atribuirse a su propiedad de estimular la producción de factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I).

• El crecimiento expresa una interrelación compleja de acciones de la somatotropina, de IGF-I y otras hormonas, así como de influencias extrínsecas y de factores genéticos. Las consecuencias de la producción excesiva o deficiente de tales influencias depende de la fecha en que ocurra, es decir, antes o después de la pubertad. Las deficiencias en los componentes de la vía de la hormona de crecimiento en la niñez culminan en enanismo y, la producción excesiva ocasiona gigantismo, acromegalia o ambos.

• La hipófisis también genera hormonas que regulan tejidos de la reproducción y la lactancia como la hormona foliculoestimulante, la luteinizante y prolactina. Esta última en particular es regulada por muchos de los factores que también controlan la secreción de hormona de crecimiento, aunque los elementos reguladores específicos pueden tener efectos antagónicos.