CAPÍTULO 19: Glándula tiroides

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir la estructura de la glándula tiroides y la relación que guarda con sus funciones.

• Definir la naturaleza química de las hormonas tiroideas y los mecanismos de su síntesis.

• Conocer la participación decisiva del yodo en la glándula tiroides y la forma en que se controla su transporte.

• Describir la importancia de las proteínas transportadoras en el transporte de hormonas tiroideas y el metabolismo periférico.

• Identificar la función del hipotálamo y la hipófisis como reguladores de la función tiroidea.

• Definir los efectos de las hormonas tiroideas en la homeostasia y el desarrollo.

• Conocer las situaciones básicas en que la función tiroidea es anormal y el tratamiento adecuado.

La glándula tiroides es una de las estructuras endocrinas de mayor tamaño del organismo y desempeña dos funciones primarias. La primera es secretar las hormonas tiroideas que conservan el metabolismo en los tejidos de manera óptima para su función normal. Estas hormonas estimulan el consumo de oxígeno por parte de casi todas las células corporales; intervienen en la regulación del metabolismo de lípidos y carbohidratos y, como consecuencia, influyen en la masa corporal y las funciones mentales. Las consecuencias de la disfunción de la glándula dependen de la etapa de la vida en que aparecen y se manifiestan. La glándula tiroides no es esencial para la vida, pero su agenesia o hipofunción durante la vida fetal y la neonatal causan retraso mental importante y enanismo. En adultos, el hipotiroidismo se acompaña de lentificación de las funciones psíquicas y físicas, con mala resistencia al frío. En cambio, la secreción tiroidea excesiva ocasiona desgaste corporal, nerviosismo, taquicardia y generación excesiva de calor. La función tiroidea es controlada por la hormona estimulante de tiroides (TSH o tirotropina) de la adenohipófisis. A su vez, la secreción de dicha hormona es intensificada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo, también sujeta a control por retroalimentación negativa al aumentar las concentraciones de hormonas tiroideas, que actúan en la adenohipófisis y el hipotálamo.

La segunda función de la glándula tiroides es secretar calcitonina, hormona que regula las concentraciones circulantes de calcio. Dicha función se revisa en el capítulo 21, en el contexto más amplio de la homeostasis integral de dicho ion.

La forma de la glándula tiroides es como la de una mariposa sobre la tráquea en la cara anterior del cuello. Se desarrolla a partir de una evaginación del piso de la faringe; el conducto tirogloso, que define la trayectoria de la glándula desde la lengua hasta el cuello, a veces persiste en el adulto. Los dos lóbulos de la glándula en el ser humano están conectados por un puente hístico, el istmo del tiroides y de este último nace un lóbulo piramidal, por delante de la laringe (fig. 19-1). La glándula está muy vascularizada y tiene uno de los mayores índices de flujo sanguíneo por gramo de tejido, entre todos los órganos corporales.

La porción de la glándula encargada de la producción de hormona tiroidea consiste en múltiples acinos (folículos). Cada folículo esférico está rodeado de una sola capa de células epiteliales polarizadas llenas de un material proteináceo de color rosa llamado coloide. Dicho material está compuesto de manera predominante por la glucoproteína, tiroglobulina. Si la glándula está inactiva, el coloide abunda, los folículos son grandes y las células que los revisten en su interior se aplanan. En la glándula activa, los folículos son pequeños, las células son cúbicas o cilíndricas y se advierten las zonas de resorción activa del coloide al interior de los tirocitos en la forma de “lagunas de resorción” (fig. 19-2).

Las microvellosidades sobresalen en el interior del coloide desde el vértice de las células tiroideas y, en su interior, se extienden los conductillos. El retículo endoplásmico es prominente, una característica que es común a muchas células glandulares y se identifican los gránulos secretores que contienen tiroglobulina (fig. 19-3). Las células tiroideas individuales se hallan sobre una lámina basal que las separa de los capilares vecinos; estos últimos son fenestrados, con forma similar a la observada en otras glándulas endocrinas (véase cap. 31).

ASPECTOS QUÍMICOS

La principal hormona secretada por la glándula tiroides es la tiroxina (T₄) y, en cantidades mucho menores, la triyodotironina (T₃). Esta última posee actividad biológica mucho mayor que la tiroxina y es generada de manera específica en su sitio de acción en tejidos periféricos, por desyodación de la tiroxina (véase adelante). Las dos hormonas son aminoácidos que contienen yodo (fig. 19-4). En la sangre venosa que sale de la tiroides, se identifican también cantidades pequeñas de triyodotironina inversa (3,3¢,5¢-triyodotironina [RT₃]) y otros compuestos. Esta última no posee actividad biológica.

HOMEOSTASIA DEL YODO

El yodo es un elemento esencial para la síntesis de la hormona tiroidea; el que está presente en los alimentos es absorbido por los intestinos y llega a la circulación. Las vías ulteriores que sigue se resumen en la figura 19-5. La ingestión mínima diaria de dicho metaloide para conservar en límites normales la función tiroidea es de 150 µg en adultos. En casi todos los países desarrollados, la complementación a base de sal de mesa denota que el consumo promedio de dicho elemento con los alimentos es de casi 500 µg/día. Los principales órganos que captan el yodo circulante son la glándula tiroides, que lo utiliza para sintetizar sus hormonas, y los riñones, que lo excretan por la orina. A la tiroides se incorporan 120 µg/día, con los ritmos normales de síntesis y secreción de las hormonas tiroideas. La glándula secreta 80 µg/día, en la forma de triyodotironina y tiroxina, en tanto que regresan por difusión 40 µg/día al líquido extracelular (ECF). Estas dos hormonas circulantes son metabolizadas en el hígado y otros tejidos, y retornan al líquido extracelular otros 60 µg/día. Algunos derivados de hormonas tiroideas son excretados por la bilis y parte del yodo en ellos se reabsorbe (circulación enterohepática), pero por las heces hay una pérdida de casi 20 µg de yodo al día. Por lo comentado, la cantidad total de yodo que se incorpora al líquido extracelular es de 500 + 40 + 60 = 600 µg/día; de este, 20% es captado por la tiroides, en tanto 80% es excretado por la orina.

TRANSPORTE DE YODO POR LOS TIROCITOS

Las membranas basolaterales de los tirocitos frente a los capilares contienen un transporte paralelo de dos iones de sodio y uno de yodo (NIS, Na⁺/I^– symporter) que lleva a estos al interior de la célula con cada ciclo, contra el gradiente electroquímico del yodo; dicho transporte paralelo es capaz de generar concentraciones de yodo intracelulares 20 a 40 veces mayores que las que prevalecen en el plasma. El proceso incluye un transporte activo secundario (véase cap. 2), y la energía la suministra la salida activa de sodio, desde los tirocitos, por acción de la ATPasa de sodio y potasio. El transporte paralelo de iones de sodio y yodo es regulado por mecanismos transcripcionales, y por entrada y salida activos en la membrana basolateral del tirocito; en particular, la hormona estimulante de tiroides (TSH; véase adelante) induce la expresión de NIS y su retención en la membrana basolateral, sitio donde media la captación sostenida de yodo.

El yodo debe salir del tirocito por la membrana apical para llegar al coloide, en el cual se producirán las primeras etapas de la síntesis de hormonas tiroideas. Según expertos, esta fase de transporte es mediada, por lo menos en parte, por un cambiador de cloro/yodo conocido como pendrina. Dicha proteína se identificó originalmente como el producto del gen que ocasiona el síndrome de Pendred, en el que los pacientes manifiestan disfunción tiroidea y sordera. La pendrina (SLC26A4), es un miembro de la gran familia de cambiadores aniónicos SLC26.

La relación que guarda la función tiroidea con el yodo es peculiar y característica. Como se revisa más adelante, el yodo es esencial para la función normal de la glándula, pero su deficiencia o exceso inhiben la función de la tiroides.

Las glándulas salivales, mucosa gástrica, placenta, cuerpo ciliar del ojo, plexo coroideo, glándulas mamarias y algunos cánceres derivados de estos tejidos, también expresan el trasporte paralelo de iones de sodio y yodo, y transportan yodo contra el gradiente de concentración, pero el portador en tales tejidos no es modificado por la hormona estimulante de tiroides. No se conoce la importancia fisiológica de todos estos mecanismos que concentran yodo fuera de la tiroides, pero quizá sean una manera de lograr la radioablación con radioisótopos, de células cancerosas que expresen NIS; la estrategia anterior también es útil para la destrucción de tumores tiroideos.

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

En la interfaz entre el tirocito y el coloide, el yoduro es objeto de un proceso conocido como organificación. En primer lugar es oxidado hasta la forma de yodo, para después ser incorporado en la posición del carbono tres de residuos tirosínicos que son parte de la molécula de tiroglobulina en el coloide (fig. 19-6). La tiroglobulina es una glucoproteína compuesta de dos subunidades con peso molecular de 660 kDa. Contiene 10% de carbohidrato en peso; también posee 123 residuos tirosínicos, pero en las hormonas tiroideas son incorporados normalmente solo cuatro a ocho de ellos. La tiroglobulina se sintetiza en las células tiroideas y se secreta al coloide, por medio de exocitosis de gránulos. La oxidación y la reacción del yoduro con la tiroglobulina secretada es mediada por la peroxidasa tiroidea, enzima unida a la membrana apical del tirocito.

Las hormonas tiroideas producidas de ese modo siguen siendo parte de la molécula de tiroglobulina, mientras sea necesario. El coloide, por sí mismo, es un depósito de hormonas tiroideas y los seres humanos pueden consumir alimentos absolutamente carentes de yodo, incluso durante dos meses antes de que surja disminución en las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes. Cuando es necesaria la secreción de las hormonas mencionadas, el coloide es internalizado por los tirocitos por endocitosis y orientado a la desintegración lisosómica. De este modo, se hidrolizan las ligaduras péptidas de la tiroglobulina y pasan tiroxina y triyodotironina libres al citosol y de allí a los capilares (véase adelante). Los tirocitos desempeñan cuatro funciones: reúnen y transportan yodo; sintetizan tiroglobulina y la secretan al coloide; fijan yodo en la tiroglobulina para sintetizar hormonas tiroideas y separan estas últimas de la tiroglobulina para secretarlas en la circulación.

La síntesis de hormonas tiroideas es un fenómeno con varias fases. La peroxidasa tiroidea genera especies de yodo reactivo que atacan la tiroglobulina. El primer producto es la monoyodotirosina (MIT, monoiodotyrosine). En la siguiente fase, esta última es yodada en el carbono 5 para formar diyodotirosina (DIT, diiodotyrosine). En el paso siguiente, dos moléculas de dicha hormona son sujetas a condensación oxidativa para formar tiroxina, con eliminación de la cadena lateral de alanina, desde la molécula que forma el anillo exterior. Se han planteado dos teorías acerca de cómo sucede dicha reacción de acoplamiento. La primera sostiene que este ocurre cuando las dos moléculas de diyodotirosina se unen a la tiroglobulina (acoplamiento intramolecular). La otra afirma que la diyodotirosina que forma el anillo exterior, es “separada” originalmente de la tiroglobulina (acoplamiento intermolecular). En uno y otro casos, la peroxidasa tiroidea participa en el acoplamiento y en la yodación. Se forma triyodotironina por condensación de monoyodotirosina con diyodotirosina. También surge una cantidad pequeña de triyodotironina inversa, tal vez por condensación de diyodotirosina con monoyodotirosina. En la tiroides normal del ser humano, la distribución promedio de los compuestos yodados es: 3%, monoyodotirosina; 33%, diyodotirosina; 35%, tiroxina y 76% triyodotironina. Se detectan solo trazas de triyodotironina inversa y otros componentes.

La glándula tiroidea del ser humano secreta en promedio 80 µg (103 nmol) de tiroxina; 4 µg (7 nmol) de triyodotironina y 2µg (3.5 nmol) de triyodotironina inversa al día (fig. 19-7). La monoyodotirosina y la diyodotirosina no son secretadas. Dichas tirosinas yodadas son desyodadas por una desyodasa yodotirosínica. Esto representa un mecanismo para recuperar el yodo y tirosinas yodadas para reciclarlas en ciclos adicionales de síntesis hormonal. El yodo liberado por desyodación de monoyodotirosina y de diyodotirosina es reutilizado en la glándula y normalmente aporta el doble de yodo para la síntesis hormonal, en comparación con el transportador lateral de iones sodio y yodo. En sujetos con ausencia congénita de la desyodasa yodotirosínica, aparecen monoyodotirosina y diyodotirosina en la orina y surgen síntomas de deficiencia de yodo (véase adelante). Las tironinas yodadas son resistentes a la actividad de la desyodasa yodotirosínica y por ello permiten el paso de tiroxina y triyodotironina a la circulación.

PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

Las concentraciones plasmáticas totales y normales de tiroxina en adultos son de 8 µg/100 ml (103 nmol/L), y las concentraciones de triyodotironina plasmática son de alrededor de 0.15 µg/100 ml (2.3 nmol/L). Las dos hormonas son relativamente lipófilas y por esa razón, sus formas libres en el plasma se encuentran en equilibrio con una cantidad mucho mayor de hormonas tiroideas transportadas en proteínas en el plasma y en los tejidos. La glándula tiroidea agrega hormonas libres a la reserva común circulante y son precisamente estas las que están fisiológicamente activas en el plasma y que ejercen una acción de retroalimentación para inhibir la secreción de hormona estimulante de tiroides por la hipófisis (fig. 19-8). La función de fijación a proteínas al parecer incluye conservar una reserva común grande de hormona que se pueda desplazar fácilmente según se necesite. Además, por lo menos respecto de la triyodotironina, la fijación hormonal evita la captación excesiva por las primeras células con las cuales se tope la molécula y estimula la distribución uniforme en tejidos. Es posible medir por radioinmunoanálisis la tiroxina y triyodotironina totales. También se dispone de cuantificaciones directas; estas miden de manera específica solo las formas libres de las hormonas; tales mediciones son las más importantes que se realizan desde el punto de vista clínico, dado que son formas activas y porque se observan variaciones adquiridas y congénitas en las concentraciones de proteínas transportadoras de una persona a otra.

Las proteínas plasmáticas transportadoras de hormonas tiroideas son la albúmina, una prealbúmina llamada transtiretina (denominada antes prealbúmina transportadora de tiroxina), y una globulina conocida como globulina transportadora de tiroxina (TBG). De las tres proteínas, la albúmina es la que posee la mayor habilidad para transportar tiroxina (es decir, se une a la mayor parte de tiroxina antes de saturarse), y la globulina transportadora de tiroxina posee la menor capacidad en ese sentido. Sin embargo, las afinidades de las proteínas por tiroxina (es decir, la avidez con la cual transportan tiroxina en circunstancias fisiológicas) son tales, que gran parte de la tiroxina circulante está unida a dicha globulina (cuadro 19-1), y está ocupado más de 33% de los sitios de unión en la proteína. Cantidades menores de tiroxina se hallan unidas a transtiretina y albúmina. La semivida de la primera es de dos días, en tanto que la de la globulina transportadora de tiroxina es de cinco días y, la de la albúmina, de 13 días.

En circunstancias normales, 99.98% de tiroxina en plasma se encuentra en forma unida; el nivel de tiroxina libre es solo de 2 ng/100 ml. Existe muy poca tiroxina en la orina. Su semivida biológica es de seis a siete días y su volumen de distribución es menor que el del líquido extracelular (10 L o, en promedio, 15% del peso corporal). Todas las propiedades mencionadas son características de una sustancia que se fija ávidamente a proteínas.

La unión de triyodotironina no es tan grande; de los 0.15 µg/100 ml que están normalmente en el plasma, se halla libre 0.2% (0.3 ng/100 ml). Un 99.8% restante está unido a proteína, 46% a globulina transportadora de tiroxina y gran parte de la fracción restante a la albúmina; por ello, hay muy poca fijación a la transtiretina (cuadro 19-1). El menor transporte de la triyodotironina se vincula con que la triyodotironina tiene una semivida más breve que la de tiroxina; además, su acción en los tejidos es mucho más rápida. La triyodotironina inversa también se une a la globulina transportadora de tiroxina.

FLUCTUACIONES EN EL TRANSPORTE

Al aumentar de manera sostenida y repentina la concentración de proteínas transportadoras de hormona tiroidea en plasma, disminuye la concentración de hormona tiroidea libre. Sin embargo, dicho cambio es temporal, porque la disminución de la concentración de hormonas libres en la circulación estimula la secreción de hormona estimulante de tiroides, la cual, a su vez, incrementa la generación de hormonas tiroideas libres. Finalmente se alcanza un nuevo equilibrio en el cual aumenta la cantidad total de hormonas tiroideas en sangre, pero son normales la concentración de hormonas libres, su metabolismo y el ritmo de la secreción de hormona estimulante de tiroides. Se observan cambios contrarios correspondientes cuando se reduce la concentración de proteína transportadora de hormonas tiroideas. Como consecuencia, los sujetos con incremento o disminución de las concentraciones de proteínas transportadoras, en particular, globulina transportadora de tiroxina, por lo general, no son hipertiroideos ni hipotiroideos, son eutiroideos.

Las concentraciones de globulina transportadora de tiroxina aumentan en personas que reciben estrógenos y durante el embarazo; también se incrementan después de recibir fármacos diversos (cuadro 19-2); las cifras disminuyen por acción de glucocorticoides, andrógenos y danazol, andrógeno débil, y L-asparaginasa, un antineoplásico. Otros fármacos, incluidos los salicilatos, el anticonvulsivo difenilhidantoinato y los antineoplásicos, mitotano (o, p¢-DDD) y 5-fluorouracilo, inhiben la fijación de tiroxina y triyodotironina a la globulina transportadora de tiroxina; como consecuencia, generan cambios similares a los producidos por disminución de la concentración de dicha globulina transportadora. Pueden ocurrir transformaciones en la tiroxina y la triyodotironina plasmáticas totales, por cambios en la concentración plasmática de albúmina y prealbúmina.

METABOLISMO DE HORMONAS TIROIDEAS

La tiroxina y la triyodotironina son desyodadas en el hígado, los riñones y otros tejidos. Dichas reacciones además de catabolizar las hormonas, generan aporte local de triyodotironina de manera específica, la cual, según expertos, constituye el mediador primario de los efectos fisiológicos de la secreción tiroidea. La tercera parte de tiroxina circulante normalmente es transformada en triyodotironina en el adulto y, 45% a triyodotironina inversa. Como se señala en la figura 19-7, la tiroides secreta solo alrededor de 13% de triyodotironina circulante y 87% de esta hormona se forma por desyodación de tiroxina; de modo similar, solo 5% de triyodotironina inversa circulante es secretada por la tiroides y 95% es producto de desyodación de tiroxina. Es importante destacar que en diversos tejidos se observan diferencias notables en la proporción entre triyodotironina y tiroxina. Dos tejidos que muestran proporciones muy altas entre una y otra hormona son la hipófisis y la corteza cerebral, y ello depende de la expresión de desyodasas específicas, como se revisa más adelante.

En las hormonas tiroideas, actúan tres desyodasas: D₁, D₂ y D₃. Todas tienen la peculiaridad de contener un aminoácido inusual, la seleniocisteína, en la que el azufre se sustituye por selenio, y este es esencial para su actividad enzimática. La desyodasa 1 (D₁) aparece en grandes concentraciones en hígado, riñones, tiroides e hipófisis. Al parecer es la encargada principal de perpetuar la formación de T₃ a partir de T₄ en la periferia. La desyodasa 2 (D₂) aparece en encéfalo, hipófisis y grasa parda. También contribuye a la formación de T₃. En el cerebro, se encuentra en la astroglia y genera un aporte de T₃ a las neuronas. La desyodasa 3 (D₃) también surge en el encéfalo y los órganos de la reproducción. Actúa solo en el carbono de la posición 5 de tiroxina y T₃ y probablemente sea la fuente principal de T₃ inversa en sangre y tejidos. De manera global, al parecer las desyodasas son las conservardoras de las diferencias en las proporciones entre T₃/T₄ en los tejidos del organismo. En el cerebro en particular, la intensa actividad de la desyodasa asegura el aporte suficiente de T₃ activa.

Una fracción de las dos hormonas tiroideas es transformada aún más en desyodotirosinas por acción de las desyodasas. Las dos hormonas también son conjugadas en el hígado para formar sulfatos y glucurónidos; estos conjugados llegan a la bilis y de ahí pasan al intestino. Los conjugados tiroideos son hidrolizados, y algunos son reabsorbidos (circulación enterohepática), pero otros se excretan en las heces.

Además, una fracción de las dos hormonas tiroideas pasa directamente de la sangre al interior del intestino. El yoduro que se pierde por tales vías es de 4%, en promedio, de la pérdida diaria total de yoduros.

FLUCTUACIONES EN LA DESYODACIÓN

En la vida fetal, se forma una cantidad mayor de T₃ inversa y menor de T₃, proporción que cambia y se transforma en la del adulto, casi seis semanas después del nacimiento. Algunos fármacos inhiben las desyodasas y hacen que disminuyan las concentraciones plasmáticas de T₃ y, de manera recíproca, aumenten las de T₃ inversa. La deficiencia de selenio ejerce el mismo efecto. Las desyodasas se suprimen por muy diversos trastornos extratiroideos; estos incluyen quemaduras, traumatismos, cáncer avanzado, cirrosis, insuficiencia renal, infarto de miocardio y trastornos febriles. La disminución en la concentración de T₃ a causa de los trastornos mencionados, desaparece con la recuperación clínica. Es difícil saber si las personas con deficiencia de T₃ ocasionada por fármacos y enfermedades presentan hipotiroidismo leve.

La alimentación tiene un efecto neto en la conversión de tiroxina en T₃. En sujetos en ayuno, se reducen 10 a 20% las cifras de T₃ en 24 h, porcentaje que llega a 50% en un plazo de tres a siete días, con el incremento correspondiente en la concentración de T₃ inversa (fig. 19-9). Las concentraciones de tiroxina libre y unida, prácticamente permanecen normales. Con el ayuno de mayor duración, se normaliza la T₃ inversa pero persiste el nivel menor de T₃. Al mismo tiempo, se reduce el metabolismo basal (BMR) y también la excreción de nitrógeno por la orina, lo cual constituye un índice de la desintegración proteínica. De ese modo, la disminución del valor de T₃ permite conservar calorías y proteínas. Por lo contrario, la alimentación excesiva incrementa la concentración de T₃ y aminora la de T₃ inversa.

La función tiroidea es regulada principalmente por variaciones en la concentración de hormona estimulante de tiroides hipofisiaria, en la circulación (fig. 19-8). La secreción de dicha hormona se intensifica por la acción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH; véase cap. 17) hipotalámica, y es inhibida por un mecanismo de retroalimentación negativa por las concentraciones circulantes de las formas libres de T₄ y T₃. El efecto de la T₄ se intensifica por la producción de T₃ en el citoplasma de las células hipofisiarias, gracias a la 5¢-D₂ que contienen. El estrés también impide la secreción de TSH y, en animales de experimentación, la intensifica el frío y la disminuye el calor.

BIOQUÍMICA Y METABOLISMO DE LA TSH

La TSH humana es una glucoproteína que contiene 211 residuos aminoácidos; la componen dos subunidades llamadas α y β. La primera es codificada por un gen en el cromosoma 6 y, la segunda, por otro en el cromosoma 1. Las dos subunidades se hallan unidas por enlaces no covalentes en las células tirotrópicas hipofisiarias. La TSH α es idéntica a la subunidad α de las hormonas luteinizante (LH), foloiculoestimulante (FSH) y la gonadotropina coriónica humana α (hCG-α) (véanse caps. 18 y 22). La subunidad β confiere especificidad funcional a la TSH. La estructura de esta última varía de una especie a otra, pero las TSH de otros mamíferos es biológicamente activa en seres humanos.

La semivida biológica de dicha hormona humana es de alrededor de 60 min. La mayor parte de esta hormona se desintegra en los riñones y, en menor magnitud, en el hígado. Su secreción es pulsátil y su producción media comienza a aumentar a las 21:00 h para alcanzar un máximo en la medianoche y disminuir durante el día. La velocidad normal de secreción es de casi 110 µg/día, y la concentración plasmática media es de 2 µg/ml.

La subunidad α en la gonadotropina coriónica humana es igual a la que se halla en la TSH, por tal razón, grandes cantidades de dicha gonadotropina activan de manera inespecífica los receptores tiroideos. En algunas personas con tumores benignos o malignos de origen placentario, las concentraciones plasmáticas de la gonadotropina coriónica humana pueden incrementarse tanto que causen hipertiroidismo leve.

EFECTOS DE LA TSH EN LA TIROIDES

Cuando se extirpa la hipófisis, se reduce la función de la glándula tiroides y luego se atrofia; cuando se administra TSH, se reactiva la función tiroidea. A minutos de la inyección de TSH, aumenta la fijación de yoduros, la síntesis de T₃ y T₄ y de las yodotirosinas, la secreción de tiroglobulina y su paso al coloide, así como la endocitosis del mismo. En cuestión de horas, se eleva la captación de yoduros; se incrementa el riego sanguíneo y, si el tratamiento con TSH se establece a largo plazo, surge hipertrofia de las células y aumenta el peso de la glándula.

Siempre que sea duradera la estimulación con TSH, habrá agrandamiento detectable de la glándula tiroides, cuadro clínico llamado bocio.

RECEPTORES DE TSH

Dichos receptores, de forma típica son una estructura que comprende siete dominios transmembrana, acoplado a proteína G, que activa la adenilil ciclasa por medio de G_s. También activa la fosfolipasa C (PLC, phospholipase C). A semejanza de los receptores de otras hormonas glucoproteínicas, posee un dominio extracelular glucosilado extendido.

OTROS FACTORES QUE MODIFICAN EL CRECIMIENTO DE LA TIROIDES

Además de los receptores de TSH, los tirocitos expresan receptores del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y otros factores de crecimiento. El primero y el segundo de estos factores estimulan el crecimiento, en tanto lo inhiben el interferón γ y el factor α de necrosis tumoral. No se ha definido con precisión la participación fisiológica precisa de los factores mencionados en el crecimiento tiroideo, pero el efecto de las citocinas denota que podría inhibirse la función de la glándula en casos de inflamación crónica, lo que quizá contribuya a la caquexia o a la pérdida de peso.

MECANISMOS DE CONTROL

Los mecanismos que regulan la secreción tiroidea se resumen en la figura 19-8. El efecto de retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas en la secreción de TSH, se ejerce en parte a nivel hipotalámico, pero también en gran medida se debe a la acción en la hipófisis, porque T₄ y T₃ bloquean el incremento de la secreción de tirotropina, causado por la hormona liberadora de tirotropina. La utilización de T₄ o T₃ en infusión intravenosa disminuye la concentración circulante de TSH, que reduce de modo patente en 1 h.

En animales de experimentación, surge al principio un aumento en el contenido de TSH en la hipófisis antes de su reducción, lo cual denota que las hormonas tiroideas impiden la secreción antes de anular su síntesis. La conservación diaria de la secreción tiroidea depende de la interrelación retroalimentaria de las hormonas tiroideas con la TSH y la hormona liberadora de tirotropina (fig. 19-8). Los ajustes, al parecer mediados por esta última, comprenden la secreción mayor de hormonas tiroideas causada por el frío y, posiblemente, su disminución con el calor. Es importante destacar que a pesar de que el frío causa incrementos netos en la TSH circulante en animales de experimentación y lactantes humanos, el aumento generado por la disminución de la temperatura en los adultos humanos es insignificante. Como consecuencia, en adultos, la mayor generación térmica causada por aumento en la secreción de hormonas tiroideas (termogénesis por hormonas tiroideas), no interviene (o lo hace de manera mínima) en la respuesta al frío. El estrés tiene un efecto inhibidor en la secreción de hormona liberadora de tirotropina. La dopamina y la somatostatina actúan a nivel hipofisiario para impedir la secreción de TSH, pero se desconoce si tienen alguna importancia fisiológica en la regulación de la secreción de TSH. Los glucocorticoides también inhiben la secreción de dicha hormona.

En épocas pasadas, se acostumbraba definir la cantidad de hormona tiroidea necesaria para conservar la función celular normal de sujetos después de extirpar la tiroides, como la cantidad necesaria para normalizar el metabolismo basal, pero hoy se le define como la dosis requerida para normalizar la TSH plasmática. La precisión y sensibilidad de las técnicas actuales para cuantificar la TSH y la notable relación diversa entre las concentraciones plasmáticas de hormonas tiroidea libre y estimulante de tiroides plasmática, han hecho que se considere la cuantificación de esta última hormona como una de las mejores pruebas (o indicadores) de la función tiroidea.

La cantidad de T₄ que normaliza la TSH plasmática en sujetos atireóticos es en promedio de 112 µg de T₄ ingeridos diariamente por adultos. Casi 80% de esta dosis se absorbe en la parte baja del tubo digestivo; produce un nivel de FT₄I levemente mayor de lo normal, pero FT₃I es normal, lo cual denota que en seres humanos, a diferencia de lo observado en algunos animales de experimentación, el principal regulador de retroalimentación de la secreción de TSH es la T₃ circulante, y no la T₄ (recuadros clínicos 19-1 y 19-2).

Algunos de los efectos generalizados de estas hormonas en el organismo son consecuencia de la estimulación del consumo de oxígeno (acción termógena), si bien las hormonas también modifican el crecimiento y el desarrollo en los mamíferos, auxilian en la regulación del metabolismo de lípidos e intensifican la absorción de carbohidratos en los intestinos (cuadro 19-5). También intensifica la disociación de oxígeno, de la hemoglobina, al incrementar el valor eritrocítico de 2,3-difosfoglicerato (DPG, 2,3-diphosphoglycerate) (véase cap. 35).

MECANISMO DE ACCIÓN

Las hormonas tiroideas entran en las células y la T₃ se une a los receptores tiroideos (TR) en el núcleo. La T₄ también se une, aunque con menor avidez. El complejo de hormona/receptor se une entonces al ácido desoxirribonucleico (DNA) por medio de “dedos” de cinc e intensifica (o en algunos casos disminuye) la expresión de genes diferentes que codifican proteínas reguladoras de la función celular (véanse caps. 1 y 16). Por tales razones, los receptores nucleares de hormonas tiroideas pertenecen a la superfamilia de factores de transcripción nuclear sensibles a hormonas.

Se conocen dos genes humanos de los receptores tiroideos: un gen del receptor α en el cromosoma 17 y otro gen del receptor β en el cromosoma 3.

Por corte y empalme alternativo, cada uno forma como mínimo dos ácidos ribonucleicos mensajeros (mRNA) diferentes y con ello dos proteínas de receptor distintas. El TRβ2 se identifica solo en el cerebro, en tanto que TRα1, TRα2 y TRβ1 tienen distribución amplia. El TRα2 difiere de los tres restantes en que no se une a T₃ y no se ha dilucidado su función. Los receptores tiroideos se unen al DNA como monómeros, homodímeros y heterodímeros, con otros receptores nucleares, en particular el receptor X retinoide (RXR). El heterodímero TR/RXR no se fija al ácido 9-cis retinoico, que es el ligando usual para el receptor X retinoide, pero la unión del receptor tiroideo a DNA se intensifica en gran medida en respuesta a las hormonas tiroideas, si el receptor tiene la forma de dicho heterodímero. Se conocen también proteínas coactivadoras y correpresoras que modifican las acciones de los receptores tiroideos. Tal vez dicha complejidad explique la habilidad de las hormonas tiroideas para generar diferentes efectos en el organismo.

En muchas de sus acciones, la T₃ actúa con mayor rapidez y su potencia es tres a cinco veces mayor que la de la T₄ (fig. 19-10); lo anterior se debe a que la T₃ no está unida con tanta avidez a las proteínas plasmáticas como lo está la T₄, pero se une de forma más intensa a los receptores de hormonas tiroideas. Como se revisó, RT₃ es inerte (recuadro clínico 19-3).

ACCIÓN TERMÓGENA

La T₄ y la T₃ incrementan el consumo de oxígeno de casi todos los tejidos con metabolismo activo. En el adulto, las excepciones serían el cerebro, testículos, útero, ganglios linfáticos, bazo y adenohipófisis. En realidad la T₄ disminuye el consumo de oxígeno por la adenohipófisis, posiblemente porque inhibe la secreción de TSH. El incremento del metabolismo causado por una sola dosis de T₄ puede cuantificarse después de varias horas y dura seis días o más.

Parte del efecto calorígeno de las hormonas tiroideas proviene del metabolismo de los ácidos grasos que movilizan. Además, estas hormonas intensifican la actividad de la ATPasa de sodio y potasio de la membrana, en muchos tejidos.

Efectos secundarios de la calorigénesis

En adultos, cuando se incrementa la tasa metabólica por T₄ y T₃, también aumenta la excreción de nitrógeno; si no se aumenta el consumo de alimentos, el organismo cataboliza proteínas y reservas de grasas endógenas, y se pierde peso. En los niños hipotiroideos, dosis pequeñas de hormonas tiroideas causan equilibrio nitrogenado positivo, porque estimulan el crecimiento, pero dosis grandes causan catabolia proteínica semejante a la originada en el adulto. El potasio liberado durante la catabolia proteínica aparece en la orina y también se incrementa la excreción de hexosaminas urinarias y de ácido úrico.

Cuando se eleva el metabolismo, también lo hace la necesidad de todas las vitaminas y quizá surjan síndromes de hipovitaminosis. Se necesitan hormonas tiroideas para que el hígado convierta el caroteno en vitamina A, y si este último se acumula en la corriente sanguínea (carotenemia) en el hipotiroidismo, la piel adquiere un color amarillento. La carotenemia debe ser diferenciada de la ictericia, porque en la primera las escleróticas no están amarillentas.

Normalmente la piel contiene diversas proteínas combinadas con polisacáridos, ácido hialurónico y ácido condroitinsulfúrico. En el hipotiroidismo, se acumulan estos complejos, con lo que se retiene agua y surge la “hinchazón” característica de la piel (mixedema). Después de proporcionar hormonas tiroideas, las proteínas son metabolizadas y subsiste la diuresis hasta que desaparece el mixedema.

La secreción de leche disminuye en el hipotiroidismo y es estimulada por las hormonas tiroideas, hecho práctico que a veces se utiliza en la industria lechera. Las hormonas tiroideas no estimulan el metabolismo del útero, pero son esenciales para que los ciclos menstruales y la fecundidad sean normales.

EFECTOS EN EL APARATO CARDIOVASCULAR

Las dosis altas de hormonas tiroideas hacen que la producción calórica sea lo suficientemente intensa, al grado de aumentar moderadamente la temperatura corporal (véase cap. 17) y ello, a su vez, activa los mecanismos de disipación calórica. La resistencia periférica disminuye por la vasodilatación cutánea, lo cual incrementa los niveles de absorción de sodio y agua en los riñones, con expansión del volumen sanguíneo. El gasto cardiaco aumenta por acción directa de las hormonas tiroideas y también por la de las catecolaminas en el corazón, de modo que la presión diferencial (del pulso) y la frecuencia del latido cardiaco aumentan, con acortamiento del tiempo de circulación.

La T₃ no se forma a partir de T₄ en los miocardiocitos, en grado alguno, pero T₃ en la circulación penetra en los miocitos mencionados, se combina con sus receptores y llega al núcleo, en donde induce la expresión de algunos genes e inhibe la expresión de otros. Entre los genes “inducidos” están los correspondientes a la cadena pesada de miosina α, la ATPasa de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico, receptores adrenérgicos, proteínas G, ATPasa de sodio y potasio y algunos conductos de potasio. Los genes inhibidos incluyen los correspondientes a la cadena pesada de miosina β, fosfolambano, dos tipos de adenilil ciclasa, receptores nucleares de T₃ y NCX y el cambiador de Na⁺–Ca²⁺. El resultado neto es aceleración del latido cardiaco e intensificación de la fuerza de contracción.

Las dos isoformas de la cadena pesada de miosina (MHC, myosin heavy chain) que son MHC α y MHC β producidas por el corazón, son codificadas por dos genes fuertemente homólogos situados en el brazo corto del cromosoma 17. Cada molécula de miosina está compuesta de dos cadenas pesadas y dos pares de cadenas ligeras (véase cap. 5). La miosina que contiene cadena pesada de miosina β tiene menor actividad de ATPasa en comparación con aquella que contiene la cadena pesada de miosina α. En los adultos, esta última predomina en las aurículas y dicho valor aumenta con la administración de hormona tiroidea, lo cual acelera la contracción cardiaca. Por lo contrario, en el hipotiroidismo disminuye la expresión del gen de cadena pesada de miosina α, en tanto se intensifica la del gen de cadena pesada de miosina β.

EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO

En el hipotiroidismo, las funciones psíquicas se lentifican y aumenta la concentración de proteína en el líquido cefalorraquídeo. Las hormonas tiroideas revierten dichas manifestaciones y las dosis altas causan rapidez en las funciones mentales, irritabilidad e inquietud. De manera general, en el hipotiroidismo y el hipertiroidismo del adulto son normales en el flujo sanguíneo cerebral, así como el consumo de glucosa y oxígeno. Sin embargo, las hormonas tiroideas entran al cerebro en los adultos, y se les identifica en diferentes sitios de la sustancia gris. Además, en el encéfalo, los astrocitos convierten T₄ en T₃ y hay un aumento neto en la actividad de desoidaza 2 encefálica después de tiroidectomía, la cual muestra reversión en 4 h con una sola dosis intravenosa de T₃. Algunos de los efectos de estas hormonas en el encéfalo tal vez sean consecuencia de la hiperreactividad a las catecolaminas y, como consecuencia, una mayor activación del sistema activador reticular (véase cap. 14). Asimismo, dichas hormonas causan efectos intensos en el desarrollo cerebral, y las zonas del sistema nervioso central (SNC) más afectadas son la corteza cerebral y los ganglios basales. También surgen alteraciones de la cóclea. Por tanto, la deficiencia de hormonas tiroideas durante el desarrollo ocasiona retraso mental, rigidez motora y sordera-mudez. Las deficiencias en las síntesis de dichas hormonas, como consecuencia de la incapacidad de los tirocitos para transportar yoduros, probablemente contribuyan a la sordera en el síndrome de Pendred, expuesto en párrafos previos.

Las hormonas tiroideas también modifican los reflejos. En el hipertiroidismo, se acorta el tiempo de reacción a los reflejos de estiramiento (miotáticos) (véase cap. 12), mismo que se prolonga en el hipotiroidismo. La medición del periodo de reacción del reflejo de Aquiles ha atraído la atención como un medio clínico para valorar la función tiroidea, pero dicho lapso también es modificado por otras enfermedades y no permite una valoración específica de la actividad de la tiroides.

RELACIÓN CON LAS CATECOLAMINAS

Hay una relación esencial en las acciones de las hormonas tiroideas y de la noradrenalina y la adrenalina, ambas, catecolaminas. La segunda catecolamina intensifica el metabolismo, estimula el sistema nervioso, y causa efectos cardiovasculares similares a los ocasionados por las hormonas tiroideas, si bien la duración de las actividades es breve. En general, la noradrenalina posee acciones similares.

Los efectos tóxicos de las catecolaminas se intensifican en grado extraordinario en ratas tratadas con T₄. Las concentraciones plasmáticas de catecolaminas son normales en el hipertiroidismo, pero es posible disminuir o anular por simpatectomía los efectos cardiovasculares, el estado trémulo y la diaforesis que surgen en el marco del exceso de hormonas tiroideas. Dichos efectos también pueden mermarse mediante fármacos, como el propranolol, que bloquea los receptores β adrenérgicos. Por tal razón, se utiliza dicho fármaco y otros bloqueadores β de manera extensa en los tratamientos de la tirotoxicosis y de las exacerbaciones del hipertiroidismo, llamadas tormentas tiroideas. Sin embargo, a pesar de que los bloqueadores β son inhibidores débiles de la conversión extratiroidea de T₄ en T₃ y, como consecuencia, pueden originar una disminución pequeña en la concentración plasmática de T₃, tienen escaso efecto en las demás acciones de las hormonas tiroideas. Tal vez la sinergia funcional observada entre las catecolaminas y las hormonas tiroideas, sobre todo en situaciones patológicas, provenga de la superposición de funciones biológicas y también de la habilidad de las hormonas tiroideas para intensificar la expresión de los receptores de catecolaminas y de los efectos de señalización con los cuales están vinculados.

EFECTOS EN EL MÚSCULO ESTRIADO

En muchos sujetos con hipertiroidismo (miopatía tirotóxica) surge debilidad muscular, y si el hipertiroidismo es intenso y duradero, la miopatía puede ser grave. Esta debilidad quizá provenga en parte del aumento de la catabolia proteínica. Las hormonas tiroideas afectan la expresión de los genes de cadena pesada de miosina en el músculo estriado y en el miocardio (véase cap. 5). Sin embargo, tales efectos son complejos y no se ha definido si tienen relación con la miopatía. El hipotiroidismo también se acompaña de debilidad muscular, calambres y rigidez.

EFECTOS EN EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

Las hormonas tiroideas intensifican la absorción de carbohidratos en el tubo digestivo, acción que probablemente no dependa de su actividad termógena. Como consecuencia, en el hipertiroidismo el valor de la glucosa plasmática aumenta rápidamente después de la ingestión de carbohidratos y, a veces, rebasa el umbral renal de excreción. Sin embargo, disminuye de nuevo con gran rapidez.

EFECTOS EN EL METABOLISMO DE COLESTEROL

Las hormonas tiroideas disminuyen las concentraciones de colesterol circulante; dichas concentraciones se reducen antes del incremento del metabolismo, lo cual indica que la acción mencionada no depende de la estimulación del consumo de oxígeno. La disminución de la concentración de colesterol plasmático proviene de la mayor formación de receptores de lipoproteína de baja densidad (LDL), en hígado y, con ello, dicha glándula incrementa la extracción de colesterol, de la circulación. A pesar de esto y de los esfuerzos notables, no ha sido posible sintetizar un análogo de la hormona tiroidea clínicamente útil que disminuya el valor de colesterol plasmático sin intensificar el metabolismo.

EFECTOS EN EL CRECIMIENTO

Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento y la maduración esqueléticos normales (véase cap. 21). En niños hipotiroideos, el crecimiento óseo se retrasa, así como el cierre de las epífisis. Si no se cuenta con hormonas tiroideas, también aminora la secreción de hormona de crecimiento, lo cual retrasa todavía más el crecimiento y el desarrollo porque en circunstancias normales, las hormonas tiroideas potencian el efecto de la hormona de crecimiento en los tejidos.

• La glándula tiroidea transporta y fija yoduros a los aminoácidos presentes en la tiroglobulina, para generar las hormonas tiroideas tiroxina (T₄) y triyodotironina (T₃).

• La síntesis y la secreción de hormonas tiroideas son estimuladas por la TSH de la hipófisis, liberada a su vez en reacción a la hormona liberadora de tirotropina (TRH), del hipotálamo. Los factores liberadores mencionados son controlados por cambios en el estado global del organismo (como exposición al frío o a estrés)

• Las hormonas tiroideas circulan en el plasma de modo predominante unidas a proteínas transportadoras. Presentan actividad biológica solo las hormonas libres y ambos tipos de retroalimentación disminuyen la secreción de TSH.

• Las hormonas tiroideas ejercen su efecto al penetrar a las células y unirse a los receptores tiroideos. Las formas en ligandos, de los receptores tiroideos, son los factores de trascripción nuclear que modifican la expresión génica.

• Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo, la termogénesis, la función cardiaca y los mecanismos psíquicos normales, e interactúan de modo sinérgico con las catecolaminas. Las hormonas tiroideas también intervienen de modo primordial en el desarrollo, en particular del sistema nervioso, y el crecimiento.

• Las enfermedades resultan de las actividades deficientes y excesivas de la glándula tiroides. El hipotiroidismo se acompaña de lentificación psíquica y física en los adultos, así como retraso mental y enanismo si se manifiesta en la vida neonatal. La hiperactividad de la tiroides, causada más a menudo por autoanticuerpos que activan la secreción (enfermedad de Graves) ocasiona consunción corporal, nerviosismo y taquicardia.