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Algunos de los efectos generalizados de estas hormonas en el organismo son consecuencia de la estimulación del consumo de oxígeno (acción termógena), si bien las hormonas también modifican el crecimiento y el desarrollo en los mamíferos, auxilian en la regulación del metabolismo de lípidos e intensifican la absorción de carbohidratos en los intestinos (cuadro 19-5). También intensifica la disociación de oxígeno, de la hemoglobina, al incrementar el valor eritrocítico de 2,3-difosfoglicerato (DPG, 2,3-diphosphoglycerate) (véase cap. 35).
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Las hormonas tiroideas entran en las células y la T3 se une a los receptores tiroideos (TR) en el núcleo. La T4 también se une, aunque con menor avidez. El complejo de hormona/receptor se une entonces al ácido desoxirribonucleico (DNA) por medio de “dedos” de cinc e intensifica (o en algunos casos disminuye) la expresión de genes diferentes que codifican proteínas reguladoras de la función celular (véanse caps. 1 y 16). Por tales razones, los receptores nucleares de hormonas tiroideas pertenecen a la superfamilia de factores de transcripción nuclear sensibles a hormonas.
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Se conocen dos genes humanos de los receptores tiroideos: un gen del receptor α en el cromosoma 17 y otro gen del receptor β en el cromosoma 3.
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Por corte y empalme alternativo, cada uno forma como mínimo dos ácidos ribonucleicos mensajeros (mRNA) diferentes y con ello dos proteínas de receptor distintas. El TRβ2 se identifica solo en el cerebro, en tanto que TRα1, TRα2 y TRβ1 tienen distribución amplia. El TRα2 difiere de los tres restantes en que no se une a T3 y no se ha dilucidado su función. Los receptores tiroideos se unen al DNA como monómeros, homodímeros y heterodímeros, con otros receptores nucleares, en particular el receptor X retinoide (RXR). El heterodímero TR/RXR no se fija al ácido 9-cis retinoico, que es el ligando usual para el receptor X retinoide, pero la unión del receptor tiroideo a DNA se intensifica en gran medida en respuesta a las hormonas tiroideas, si el receptor tiene la forma de dicho heterodímero. Se conocen también proteínas coactivadoras y correpresoras que modifican las acciones de los receptores tiroideos. Tal vez dicha complejidad explique la habilidad de las hormonas tiroideas para generar diferentes efectos en el organismo.
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En muchas de sus acciones, la T3 actúa con mayor rapidez y su potencia es tres a cinco veces mayor que la de la T4 (fig. 19-10); lo anterior se debe a que la T3 no está unida con tanta avidez a las proteínas plasmáticas como lo está la T4, pero se une de forma más intensa a los receptores de hormonas tiroideas. Como se revisó, RT3 es inerte (recuadro clínico 19-3).
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La T4 y la T3 incrementan el consumo de oxígeno de casi todos los tejidos con metabolismo activo. En el adulto, las excepciones serían el cerebro, testículos, útero, ganglios linfáticos, bazo y adenohipófisis. En realidad la T4 disminuye el consumo de oxígeno por la adenohipófisis, posiblemente porque inhibe la secreción de TSH. El incremento del metabolismo causado por una sola dosis de T4 puede cuantificarse después de varias horas y dura seis días o más.
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RECUADRO CLÍNICO 19-3 Resistencia a la hormona tiroidea
Algunas mutaciones en el gen que codifica para los receptores tiroideos β, se acompañan de resistencia a los efectos de la T3 y la T4. A menudo, surge resistencia a la acción de las hormonas tiroideas en los tejidos periféricos y la adenohipófisis. Las personas con dicha alteración casi nunca manifiestan hipotiroidismo clínico, porque quizá se conserven las concentraciones plasmáticas de las dos hormonas mencionadas, lo suficientemente altas para superar la resistencia y por ello no se alteran los receptores tiroideos α humanos (hTRα). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de TSH son desproporcionadamente altas en relación con los niveles circulantes altos de T3 y T4 y es difícil suprimirlos con hormona tiroidea exógena. Algunos pacientes muestran resistencia a la hormona tiroidea, sólo en la hipófisis. Tienen hipermetabolismo y mayores concentraciones plasmáticas de T3 y T4, con concentraciones normales no supresibles de TSH. En algunos pacientes al parecer se advierte resistencia periférica con sensibilidad normal de la hipófisis. Muestran hipometabolismo a pesar de los niveles plasmáticos normales de T3, T4 y TSH. Un dato interesante es que el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno diagnosticado con frecuencia en niños hiperactivos impulsivos, es mucho más común en sujetos con resistencia a la hormona tiroidea, que en la población general; ello sugiere que hTRβ pudiera participar en particular en el desarrollo cerebral.
AVANCES TERAPÉUTICOS Muchos enfermos permanecen eutiroideos a pesar del trastorno, incluso con la presencia de bocio. Es importante pensar en la resistencia a la hormona tiroidea entre las entidades del diagnóstico diferencial de la enfermedad de Graves, para impedir el uso inapropiado de fármacos antitiroideos o incluso ablación de la tiroides. La resistencia periférica aislada a las hormonas tiroideas se trata al administrar grandes dosis exógenas de T4 sintéticas que bastan para superar la resistencia e intensificar el metabolismo.
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Parte del efecto calorígeno de las hormonas tiroideas proviene del metabolismo de los ácidos grasos que movilizan. Además, estas hormonas intensifican la actividad de la ATPasa de sodio y potasio de la membrana, en muchos tejidos.
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Efectos secundarios de la calorigénesis
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En adultos, cuando se incrementa la tasa metabólica por T4 y T3, también aumenta la excreción de nitrógeno; si no se aumenta el consumo de alimentos, el organismo cataboliza proteínas y reservas de grasas endógenas, y se pierde peso. En los niños hipotiroideos, dosis pequeñas de hormonas tiroideas causan equilibrio nitrogenado positivo, porque estimulan el crecimiento, pero dosis grandes causan catabolia proteínica semejante a la originada en el adulto. El potasio liberado durante la catabolia proteínica aparece en la orina y también se incrementa la excreción de hexosaminas urinarias y de ácido úrico.
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Cuando se eleva el metabolismo, también lo hace la necesidad de todas las vitaminas y quizá surjan síndromes de hipovitaminosis. Se necesitan hormonas tiroideas para que el hígado convierta el caroteno en vitamina A, y si este último se acumula en la corriente sanguínea (carotenemia) en el hipotiroidismo, la piel adquiere un color amarillento. La carotenemia debe ser diferenciada de la ictericia, porque en la primera las escleróticas no están amarillentas.
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Normalmente la piel contiene diversas proteínas combinadas con polisacáridos, ácido hialurónico y ácido condroitinsulfúrico. En el hipotiroidismo, se acumulan estos complejos, con lo que se retiene agua y surge la “hinchazón” característica de la piel (mixedema). Después de proporcionar hormonas tiroideas, las proteínas son metabolizadas y subsiste la diuresis hasta que desaparece el mixedema.
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La secreción de leche disminuye en el hipotiroidismo y es estimulada por las hormonas tiroideas, hecho práctico que a veces se utiliza en la industria lechera. Las hormonas tiroideas no estimulan el metabolismo del útero, pero son esenciales para que los ciclos menstruales y la fecundidad sean normales.
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EFECTOS EN EL APARATO CARDIOVASCULAR
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Las dosis altas de hormonas tiroideas hacen que la producción calórica sea lo suficientemente intensa, al grado de aumentar moderadamente la temperatura corporal (véase cap. 17) y ello, a su vez, activa los mecanismos de disipación calórica. La resistencia periférica disminuye por la vasodilatación cutánea, lo cual incrementa los niveles de absorción de sodio y agua en los riñones, con expansión del volumen sanguíneo. El gasto cardiaco aumenta por acción directa de las hormonas tiroideas y también por la de las catecolaminas en el corazón, de modo que la presión diferencial (del pulso) y la frecuencia del latido cardiaco aumentan, con acortamiento del tiempo de circulación.
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La T3 no se forma a partir de T4 en los miocardiocitos, en grado alguno, pero T3 en la circulación penetra en los miocitos mencionados, se combina con sus receptores y llega al núcleo, en donde induce la expresión de algunos genes e inhibe la expresión de otros. Entre los genes “inducidos” están los correspondientes a la cadena pesada de miosina α, la ATPasa de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, receptores adrenérgicos, proteínas G, ATPasa de sodio y potasio y algunos conductos de potasio. Los genes inhibidos incluyen los correspondientes a la cadena pesada de miosina β, fosfolambano, dos tipos de adenilil ciclasa, receptores nucleares de T3 y NCX y el cambiador de Na+–Ca2+. El resultado neto es aceleración del latido cardiaco e intensificación de la fuerza de contracción.
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Las dos isoformas de la cadena pesada de miosina (MHC, myosin heavy chain) que son MHC α y MHC β producidas por el corazón, son codificadas por dos genes fuertemente homólogos situados en el brazo corto del cromosoma 17. Cada molécula de miosina está compuesta de dos cadenas pesadas y dos pares de cadenas ligeras (véase cap. 5). La miosina que contiene cadena pesada de miosina β tiene menor actividad de ATPasa en comparación con aquella que contiene la cadena pesada de miosina α. En los adultos, esta última predomina en las aurículas y dicho valor aumenta con la administración de hormona tiroidea, lo cual acelera la contracción cardiaca. Por lo contrario, en el hipotiroidismo disminuye la expresión del gen de cadena pesada de miosina α, en tanto se intensifica la del gen de cadena pesada de miosina β.
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EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO
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En el hipotiroidismo, las funciones psíquicas se lentifican y aumenta la concentración de proteína en el líquido cefalorraquídeo. Las hormonas tiroideas revierten dichas manifestaciones y las dosis altas causan rapidez en las funciones mentales, irritabilidad e inquietud. De manera general, en el hipotiroidismo y el hipertiroidismo del adulto son normales en el flujo sanguíneo cerebral, así como el consumo de glucosa y oxígeno. Sin embargo, las hormonas tiroideas entran al cerebro en los adultos, y se les identifica en diferentes sitios de la sustancia gris. Además, en el encéfalo, los astrocitos convierten T4 en T3 y hay un aumento neto en la actividad de desoidaza 2 encefálica después de tiroidectomía, la cual muestra reversión en 4 h con una sola dosis intravenosa de T3. Algunos de los efectos de estas hormonas en el encéfalo tal vez sean consecuencia de la hiperreactividad a las catecolaminas y, como consecuencia, una mayor activación del sistema activador reticular (véase cap. 14). Asimismo, dichas hormonas causan efectos intensos en el desarrollo cerebral, y las zonas del sistema nervioso central (SNC) más afectadas son la corteza cerebral y los ganglios basales. También surgen alteraciones de la cóclea. Por tanto, la deficiencia de hormonas tiroideas durante el desarrollo ocasiona retraso mental, rigidez motora y sordera-mudez. Las deficiencias en las síntesis de dichas hormonas, como consecuencia de la incapacidad de los tirocitos para transportar yoduros, probablemente contribuyan a la sordera en el síndrome de Pendred, expuesto en párrafos previos.
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Las hormonas tiroideas también modifican los reflejos. En el hipertiroidismo, se acorta el tiempo de reacción a los reflejos de estiramiento (miotáticos) (véase cap. 12), mismo que se prolonga en el hipotiroidismo. La medición del periodo de reacción del reflejo de Aquiles ha atraído la atención como un medio clínico para valorar la función tiroidea, pero dicho lapso también es modificado por otras enfermedades y no permite una valoración específica de la actividad de la tiroides.
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RELACIÓN CON LAS CATECOLAMINAS
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Hay una relación esencial en las acciones de las hormonas tiroideas y de la noradrenalina y la adrenalina, ambas, catecolaminas. La segunda catecolamina intensifica el metabolismo, estimula el sistema nervioso, y causa efectos cardiovasculares similares a los ocasionados por las hormonas tiroideas, si bien la duración de las actividades es breve. En general, la noradrenalina posee acciones similares.
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Los efectos tóxicos de las catecolaminas se intensifican en grado extraordinario en ratas tratadas con T4. Las concentraciones plasmáticas de catecolaminas son normales en el hipertiroidismo, pero es posible disminuir o anular por simpatectomía los efectos cardiovasculares, el estado trémulo y la diaforesis que surgen en el marco del exceso de hormonas tiroideas. Dichos efectos también pueden mermarse mediante fármacos, como el propranolol, que bloquea los receptores β adrenérgicos. Por tal razón, se utiliza dicho fármaco y otros bloqueadores β de manera extensa en los tratamientos de la tirotoxicosis y de las exacerbaciones del hipertiroidismo, llamadas tormentas tiroideas. Sin embargo, a pesar de que los bloqueadores β son inhibidores débiles de la conversión extratiroidea de T4 en T3 y, como consecuencia, pueden originar una disminución pequeña en la concentración plasmática de T3, tienen escaso efecto en las demás acciones de las hormonas tiroideas. Tal vez la sinergia funcional observada entre las catecolaminas y las hormonas tiroideas, sobre todo en situaciones patológicas, provenga de la superposición de funciones biológicas y también de la habilidad de las hormonas tiroideas para intensificar la expresión de los receptores de catecolaminas y de los efectos de señalización con los cuales están vinculados.
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EFECTOS EN EL MÚSCULO ESTRIADO
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En muchos sujetos con hipertiroidismo (miopatía tirotóxica) surge debilidad muscular, y si el hipertiroidismo es intenso y duradero, la miopatía puede ser grave. Esta debilidad quizá provenga en parte del aumento de la catabolia proteínica. Las hormonas tiroideas afectan la expresión de los genes de cadena pesada de miosina en el músculo estriado y en el miocardio (véase cap. 5). Sin embargo, tales efectos son complejos y no se ha definido si tienen relación con la miopatía. El hipotiroidismo también se acompaña de debilidad muscular, calambres y rigidez.
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EFECTOS EN EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
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Las hormonas tiroideas intensifican la absorción de carbohidratos en el tubo digestivo, acción que probablemente no dependa de su actividad termógena. Como consecuencia, en el hipertiroidismo el valor de la glucosa plasmática aumenta rápidamente después de la ingestión de carbohidratos y, a veces, rebasa el umbral renal de excreción. Sin embargo, disminuye de nuevo con gran rapidez.
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EFECTOS EN EL METABOLISMO DE COLESTEROL
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Las hormonas tiroideas disminuyen las concentraciones de colesterol circulante; dichas concentraciones se reducen antes del incremento del metabolismo, lo cual indica que la acción mencionada no depende de la estimulación del consumo de oxígeno. La disminución de la concentración de colesterol plasmático proviene de la mayor formación de receptores de lipoproteína de baja densidad (LDL), en hígado y, con ello, dicha glándula incrementa la extracción de colesterol, de la circulación. A pesar de esto y de los esfuerzos notables, no ha sido posible sintetizar un análogo de la hormona tiroidea clínicamente útil que disminuya el valor de colesterol plasmático sin intensificar el metabolismo.
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EFECTOS EN EL CRECIMIENTO
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Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento y la maduración esqueléticos normales (véase cap. 21). En niños hipotiroideos, el crecimiento óseo se retrasa, así como el cierre de las epífisis. Si no se cuenta con hormonas tiroideas, también aminora la secreción de hormona de crecimiento, lo cual retrasa todavía más el crecimiento y el desarrollo porque en circunstancias normales, las hormonas tiroideas potencian el efecto de la hormona de crecimiento en los tejidos.