+++
CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA
++
Las hormonas de la corteza suprarrenal son derivados del colesterol; a semejanza de este último, de los ácidos biliares de la vitamina D y de los esteroides ováricos y testiculares, contienen el núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno (fig. 20-6). Los esteroides gonadales y corticosuprarrenales son de tres tipos: los esteroides C21, que tienen una cadena lateral de dos carbonos en posición 17; los esteroides C19 poseedores de un grupo ceto o hidroxilo en posición 17, y los esteroides C18, que además del grupo 17-ceto o hidroxilo, no presentan un grupo metilo angular fijado a la posición 10. La corteza suprarrenal secreta de manera predominante esteroides C21 y C19 y la mayor parte de estos últimos tiene un grupo ceto en posición 17, por lo cual han sido llamados 17-cetoesteroides. Los esteroides C21, poseedores de un grupo hidroxilo en posición 17 además de la cadena lateral, han sido denominados 17-hidroxicorticoides o 17-hidroxicorticoesteroides.
++
++
Los esteroides C19 muestran actividad androgénica. Los C21 se clasifican, con arreglo a la terminología de Selye, en mineralocorticoides o glucocorticoides. Todos los esteroides C21 secretados tienen actividad mineralocorticoide y glucocorticoide por igual. En los mineralocorticoides los efectos que predominan son la excreción de sodio y potasio, y en los glucocorticoides, el metabolismo de la glucosa y las proteínas.
++
En otros textos pueden encontrarse los detalles de la nomenclatura y el isomerismo de esteroides. Sin embargo, es pertinente mencionar que Δ señala un doble enlace y que los grupos que están por arriba de cada uno de los anillos esteroides están indicados por β y una línea continua (—OH), en tanto los que se encuentran por debajo del plano, están marcados por α y una línea de guiones (- - -OH). Sobre tal base, los esteroides C21 secretados por las suprarrenales poseen una configuración Δ4-3-ceto en el anillo A. En muchos de los esteroides suprarrenales naturales los grupos 17-hidroxi poseen la configuración α, en tanto los grupos 3-,11-, y 21, hidroxi se hallan dentro de la configuración β. La configuración 18-aldehído en la aldosterona natural comprende la forma D pues la aldosterona L es fisiológicamente inactiva (la letra D equivale a la forma dextro y la letra L a la forma levo).
+++
ESTEROIDES SECRETADOS
++
Se han aislado del tejido suprarrenal innumerables esteroides, pero los únicos liberados en cantidades fisiológicamente importantes son la aldosterona (un mineralocorticoide), el cortisol y la corticoesterona (glucocorticoides), así como los andrógenos dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. Las estructuras de dichos esteroides se incluyen en las figuras 20-7 y 20-8. La desoxicorticoesterona es un mineralocorticoide secretado normalmente casi en las mismas cantidades que la aldosterona (cuadro 20-1), pero en comparación con esta, solo posee en promedio, 3% de su actividad mineralocorticoide. Por lo general, el efecto de aquélla en el metabolismo de minerales es insignificante, actividad que puede ser intensa en enfermedades en que aumenta su secreción. Muchos de los estrógenos no sintetizados en los ovarios, son producidos en la circulación a partir de la androstenediona suprarrenal. Prácticamente toda la dehidroepiandrosterona es secretada en forma conjugada con sulfato, si bien gran parte de los demás esteroides (quizá todos) se secreta en forma libre sin conjugar (recuadro clínico 20-1).
++
++
++
+++
DIFERENCIAS ENTRE ESPECIES
++
Desde los anfibios hasta los seres humanos, en todas las especies las principales hormonas esteroides C21 secretadas por el tejido corticosuprarrenal al parecer son aldosterona, cortisol y corticoesterona, aunque es variable la proporción entre cortisol/corticoesterona. Los pájaros, los ratones y las ratas secretan de forma casi exclusiva corticoesterona; los perros generan, en promedio, cantidades iguales de los dos glucocorticoides, y gatos, ovejas, monos y seres humanos secretan de manera predominante cortisol. En los seres humanos la proporción entre cortisol y corticoesterona secretada es de casi 7:1.
+++
BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES
++
En el organismo, las vías principales de síntesis de las hormonas corticosuprarrenales naturales se resumen en las figuras 20-7 y 20-8. El colesterol es el precursor de todos los esteroides; parte de dicho alcohol se sintetiza a partir del acetato, pero mucho de él se capta de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación; los receptores de estas últimas abundan, en especial en las células de la corteza renal. El colesterol se esterifica y almacena en gotitas lípidas. La éster de colesterol hidrolasa cataliza la formación de colesterol libre en las gotitas de lípido (fig. 20-9). El colesterol se transporta a las mitocondrias por una proteína portadora de esteroles; en ese sitio, se transforma en pregnenolona en una reacción catalizada por una enzima conocida como colesterol desmolasa o enzima de separación de la cadena lateral; esta enzima, a semejanza de muchas que intervienen en la biosíntesis de esteroides, es miembro de la superfamilia del citocromo P450 y también se le conoce como P450scc o CYP11A1. Por conveniencia, en el cuadro 20-3 se incluyen nombres de las enzimas que intervienen en la biosíntesis de esteroides corticosuprarrenales.
++
RECUADRO CLÍNICO 20-1 Esteroides sintéticos
Como se observa con otros compuestos naturales, la actividad de los corticoesteroides suprarrenales se intensifica por medio de modificaciones en su estructura. Se dispone de productos sintéticos en los que es mucho mayor la actividad de cortisol. Las potencias glucocorticoide y mineralocorticoide relativas de los corticoides naturales se comparan con las de los compuestos sintéticos como fluorocortisol 9α, prednisolona y dexametasona, y se señalan en el cuadro 20-2. La potencia de la dexametasona proviene de su gran afinidad por receptores de glucocorticoides y su semivida larga. La prednisolona también tiene una vida prolongada.
++
++
++
++
La pregnenolona se desplaza al retículo endoplásmico liso, en el que parte de la misma es deshidrogenada para formar progesterona en una reacción catalizada por hidroxiesteroide 3β deshidrogenasa. Esta enzima tiene un peso molecular de 46 000 y no es un citocromo P450. En el retículo endoplásmico liso, también cataliza la conversión de hidroxipregnenolona 17α a hidroxiprogesterona 17α y de dehidroepiandrosterona en androstenediona (fig. 22-7). La hidroxipregnenolona 17α y la hidroxiprogesterona 17α se forman a partir de la pregnenolona y la progesterona, respectivamente (fig. 20-7), por acción de la hidroxilasa 17α; se trata de otra enzima de P450 mitocondrial y también se conoce como P450c17 o CYP17. En otra parte de la misma enzima, se localiza la actividad de liasa 17,20 que rompe el enlace 17,20 y convierte la pregnenolona 17α y la progesterona 17α en los esteroides C19, dehidroepiandrosterona y androstenediona.
++
La hidroxilación de la progesterona hasta la forma de 11-desoxicorticoesterona y la de hidroxiprogesterona 17α hasta formar 11-desoxicortisol ocurre en el retículo endoplásmico liso. Tales reacciones se catalizan por la hidroxilasa 21β, una enzima del citocromo P450, conocida también como P450c21 o CYP21A2.
++
La 11-desoxicorticoesterona y el 11-desoxicortisol retornan a la mitocondria, donde son 11-hidroxilados para formar corticoesterona y cortisol; ambas reacciones se producen en la zonas fascicular y reticulada, y se catalizan por la hidroxilasa 11β, enzima del citocromo P450 conocida también como P450c11 o CYP11B1.
++
La zona glomerular no posee hidroxilasa 11β, pero sí tiene otra muy similar llamada aldosterona sintasa; es una enzima del citocromo P450, que muestra una conformación 95% idéntica a la de la hidroxilasa 11β y es conocida como P450c11AS o CYP11B2. Los genes que codifican CYP11B1 y CYP11B2 se encuentran en el cromosoma 8. Sin embargo, la aldosterona sintasa normalmente se ubica solo en la zona glomerular y esta tampoco posee hidroxilasa 17α; por tal razón, dicha zona sintetiza aldosterona, pero no cortisol ni hormonas sexuales.
++
Aún más, en el interior de las dos zonas internas se produce una subespecialización. La zona fascicular tiene mayor actividad de hidroxiesteroide 3β deshidrogenasa, en comparación con la zona reticulada, y esta última posee un número mayor de los cofactores necesarios para la expresión de la actividad de 17,20-liasa de la hidroxilasa 17α. Como consecuencia, la zona fascicular produce más cortisol y corticoesterona; y la reticulada más andrógenos. Gran parte de la dehidroepiandrosterona formada se convierte en su derivado sulfatado (DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate), por acción de la sulfocinasa suprarrenal, enzima hallada también en la zona reticulada.
+++
ACCIÓN DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA
++
La ACTH se une a receptores de gran afinidad en la membrana plasmática de las células de la corteza renal; esto activa la adenilil ciclasa por medio de proteínas G heterotriméricas estimuladoras (Gs). Las reacciones resultantes (fig. 20-9) causan un aumento rápido de la formación de pregnenolona y sus derivados, y estos últimos son secretados. En lapsos largos, la ACTH incrementa la síntesis de las enzimas de P450 que intervienen en la formación de glucocorticoides.
+++
ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II
++
La angiotensina II se une a receptores AT1 (véase cap. 38) en la zona glomerular, y a través de la proteína G activa a la fosfolipasa C. El incremento resultante en la proteína cinasa C estimula la conversión del colesterol en pregnenolona (fig. 20-8) y facilita la acción de la aldosterona sintasa, con lo que aumenta la secreción de esta última.
+++
DEFICIENCIAS DE ENZIMAS
++
Es posible prever con base en los datos de las figuras 20-7 y 20-8, las consecuencias de inhibir cualquiera de los sistemas enzimáticos que intervienen en la biosíntesis de esteroides. Las anomalías congénitas en las enzimas causan secreción deficiente de cortisol y el síndrome de hiperplasia suprarrenal congénita. La hiperplasia proviene del incremento de la secreción de ACTH. La deficiencia de colesterol desmolasa es letal en el feto, porque impide que la placenta elabore la progesterona necesaria para la continuación del embarazo. Una causa de hiperplasia suprarrenal congénita grave en los recién nacidos es la pérdida de la mutación funcional del gen de la proteína reguladora aguda esteroidógena (StAR).
++
Esta última es esencial en las suprarrenales y las gónadas, pero no en la placenta, para el desplazamiento normal del colesterol al interior de la mitocondria hasta llegar a su desmolasa, situada en el lado del espacio de la matriz en la membrana mitocondrial interna (véase cap. 16). En caso de no haber tal desmolasa, se forman solo cantidades pequeñas de esteroides. La estimulación de ACTH es intensa y al final se acumulan muchas gotitas lipoides en la suprarrenal; por tal razón, el trastorno se denomina hiperplasia suprarrenal lipoide congénita. En tal situación, no se forman andrógenos; por lo que, se desarrollan genitales femeninos, independientemente del género genético (véase cap. 22). En la deficiencia de hidroxiesteroide 3β deshidrogenasa, otro trastorno inusual, aumenta la secreción de dehidroepiandrosterona (DHEA), esteroide que es un andrógeno débil, que causa masculinización parcial en las mujeres con la enfermedad, pero no basta para producirla totalmente en los genitales de varones genéticos. En consecuencia, es frecuente que surja hipospadias, trastorno en que el orificio uretral queda en la cara inferior del pene y no en su extremo. En la deficiencia totalmente desarrollada de 17α hidroxilasa, un tercer trastorno poco común causado por la mutación del gen de CYP17, no se sintetizan hormonas sexuales y por ello los genitales externos son femeninos. Sin embargo, se encuentra intacta la vía que culmina en la aparición de corticoesterona y aldosterona, y las mayores concentraciones de 11-desoxicorticoesterona y otros mineralocorticoides dan lugar a hipertensión e hipopotasemia. Hay deficiencia de cortisol, pero se compensa de forma parcial por la actividad glucocorticoide de la corticoesterona.
++
A diferencia de las anomalías expuestas antes, es habitual la deficiencia de 21β hidroxilasa y comprende incluso 90% o más de los casos de deficiencia de la enzima. El gen que la codifica, se encuentra dentro del complejo génico del antígeno leucocítico humano (HLA), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (véase cap. 3) y es uno de los más polimórficos del genoma humano. Surgen mutaciones en sitios diferentes del gen y como consecuencia las alteraciones surgidas van de leves a graves. Por lo regular, disminuye la producción de cortisol y aldosterona y por tanto, aumenta la secreción de ACTH y la producción de esteroides precursores; estos últimos se transforman en andrógenos y el resultado es la virilización. El cuadro clínico característico observado en mujeres no tratadas es el síndrome genitosuprarrenal. La masculinización quizá no sea muy notable hasta etapas ulteriores de la vida, y los casos de poca intensidad se detectan solo por medio de estudios de laboratorio. En 75% de los pacientes, la deficiencia de aldosterona causa pérdida notable de sodio (forma natriopénica de la hiperplasia suprarrenal) y la hipovolemia resultante tal vez sea intensa.
++
En la deficiencia de 11β hidroxilasa, aparece virilización además de secreción excesiva de 11-desoxicortisol y de 11-desoxicorticoesterona; el primero es un mineralocorticoide activo, razón por la cual las personas con dicho problema también manifiestan retención de sodio y agua y en 66% de los casos, hipertensión (la modalidad hipertensiva de la hiperplasia suprarrenal congénita).
++
La administración de glucocorticoides está indicada en todas las presentaciones virilizantes de la hiperplasia suprarrenal congénita, porque “repone” la deficiencia de glucocorticoides e inhibe la secreción de hormona adrenocorticotrópica; con esto, se aminora la secreción anómala de andrógenos y otros esteroides.
++
La expresión de las enzimas del citocromo P450 encargadas de la biosíntesis de hormonas esteroides, depende del factor 1 de esteroides (SF-1), un receptor nuclear huérfano. Si se realiza la ablación de Ft2-F1, el gen del factor 1 de esteroides, no se desarrollarán ni las gónadas ni las suprarrenales y aparecerán otras alteraciones a nivel de hipófisis e hipotálamo.