CAPÍTULO 20: Médula y corteza suprarrenales

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Señalar las tres catecolaminas secretadas por la médula suprarrenal y resumir su biosíntesis, metabolismo y funciones.

• Mencionar los estímulos que intensifican la secreción por la médula suprarrenal.

• Diferenciar entre los esteroides C₁₈, C₁₉ y C₂₁ y aportar ejemplos de cada uno.

• Definir las fases que intervienen en la biosíntesis de esteroides en la corteza suprarrenal.

• Mencionar las proteínas plasmáticas transportadoras de esteroides suprarrenales y exponer sus funciones fisiológicas.

• Mencionar el sitio principal de metabolismo de las hormonas corticosuprarrenales y los metabolitos importantes producidos por los glucocorticoides, los andrógenos suprarrenales y la aldosterona.

• Describir los mecanismos por los cuales los glucocorticoides y la aldosterona causan cambios en la función celular.

• Enumerar y describir en forma breve los efectos fisiológicos y farmacológicos de los glucocorticoides.

• Diferenciar los efectos fisiológicos y patológicos de los andrógenos suprarrenales.

• Describir los mecanismos que regulan la secreción de glucocorticoides y hormonas sexuales suprarrenales.

• Enumerar las acciones de la aldosterona y describir los mecanismos que regulan su secreción.

• Describir las características principales de las enfermedades causadas por exceso o deficiencia de cada una de las hormonas de la glándula suprarrenal.

La glándula suprarrenal está compuesta por dos órganos endocrinos, uno alrededor del otro. Las secreciones principales del órgano interno, que corresponde a la médula suprarrenal (fig. 20-1) son las catecolaminas adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina) y dopamina; la corteza suprarrenal secreta hormonas esteroides.

La médula suprarrenal en realidad es un ganglio simpático en el que las neuronas posganglionares perdieron sus axones y se transformaron en células secretoras. Las células generan secreciones cuando son estimuladas por las fibras nerviosas preganglionares que llegan a la glándula en los nervios esplácnicos. Las hormonas de la médula suprarrenal actúan para preparar al cuerpo principalmente para superar situaciones de urgencia que son las llamadas respuestas de “lucha o huida”.

La corteza suprarrenal secreta glucocorticoides, esteroides con efectos amplios en el metabolismo de carbohidratos y proteínas; y un mineralocorticoide esencial para conservar el equilibrio de sodio y el volumen del líquido extracelular (ECF, extracellular fluid). También es el sitio secundario de síntesis de andrógenos y secreta hormonas sexuales como la testosterona, que actúa en la función reproductora. Los mineralocorticoides y los glucocorticoides son necesarios para la vida.

La secreción corticosuprarrenal se controla de modo primordial por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), producida por la adenohipófisis, pero la secreción del mineralocorticoide también está sujeta a control independiente, por factores circulantes; de los cuales, el más importante es la angiotensina II, péptido formado en la corriente sanguínea por la acción de la renina.

La médula suprarrenal, que comprende 28% de la masa de la glándula, está compuesta de cordones entrelazados de células con gránulos en su interior, densamente inervadas, dispuestas a lo largo de los senos venosos. Con base en su morfología, es posible diferenciar dos tipos: una célula secretora de adrenalina que posee gránulos de mayores tamaños y menos densos, y otra secretora de noradrenalina que tiene gránulos de menor tamaño, muy densos y que no llenan las vesículas en las cuales están contenidas.

En los seres humanos, 90% de las células secreta adrenalina y 10% noradrenalina. Se desconoce el tipo de célula que libera dopamina. Cerca de los ganglios simpáticos torácicos y abdominales se identifican paraganglios, grupos pequeños de células similares a los de la médula suprarrenal (fig. 20-1).

En mamíferos adultos, la corteza suprarrenal está dividida en tres zonas (fig. 20-2). La más externa es la zona glomerular, compuesta por espirales de células, que se continúan con las columnas celulares que forman la zona fascicular, tales columnas están separadas por senos venosos. La porción interna de la zona fascicular se fusiona con la zona reticulada; en esta, las columnas se entremezclan a manera de retículo o red. La zona glomerular comprende 15% de la masa de la suprarrenal; la fascicular 50%, y la reticulada 7%. Las células de la corteza renal contienen abundante lípidos, en particular en la porción externa de la zona fascicular. Las tres zonas corticales secretan corticoesterona, pero el mecanismo enzimático activo de la biosíntesis de la aldosterona se limita a la zona glomerular, en tanto en las dos zonas internas se localizan los mecanismos enzimáticos para la síntesis de cortisol y hormonas sexuales. Además, en el interior de las dos zonas internas se produce subespecialización en la que, de manera predominante la zona fasciculada secreta glucocorticoides y la zona reticulada, hormonas sexuales.

La sangre arterial llega a las suprarrenales de muchas ramas finas de las arterias frénicas y renales, así como de la aorta. La sangre proveniente de un plexo en la cápsula, transcurre por la corteza hasta los sinusoides de la médula suprarrenal; esta última recibe sangre de unas cuantas arteriolas que le llegan de modo directo desde la cápsula. En muchas especies, incluidos los seres humanos, la sangre proveniente de la médula desemboca en una vena suprarrenal central. La corriente sanguínea de las suprarrenales es grande, igual a lo observado en casi todas las glándulas endocrinas.

En la vida fetal, las suprarrenales del ser humano son grandes y están bajo el control de la hipófisis, pero las tres zonas de la corteza permanente comprenden solo 20% de la glándula. Un 80% restante lo compone la gran corteza suprarrenal del feto; dicha corteza, hacia la fecha del nacimiento, muestra degeneración rápida. Una función principal de la suprarrenal fetal es la síntesis y la secreción de conjugados de sulfato y andrógenos, que son transformados en la placenta en estrógenos (véase cap. 22). En los animales de laboratorio, no existe estructura alguna similar a la suprarrenal del feto humano.

Una función importante de la zona glomerular, además de la síntesis de aldosterona, es la formación de nuevas células corticales. La médula de la glándula no se regenera, pero cuando se extirpan las dos zonas internas de la corteza, se regeneran las zonas fascicular y reticulada nuevas a partir de células glomerulares adosadas a la cápsula. Algunos remanentes capsulares regeneran grandes segmentos de tejido corticosuprarrenal. Inmediatamente después de la hipofisiectomía, las zonas fascicular y reticulada comienzan a atrofiarse, en tanto no se modifica la glomerular, porque en esta actúa la angiotensina II. La propiedad de secretar aldosterona y conservar sodio es normal durante un tiempo después de la hipofisiectomía, pero en el hipopituitarismo de larga evolución, puede surgir deficiencia de aldosterona, al parecer por ausencia de un factor hipofisiario que conserva la reactividad de la zona glomerular. Las inyecciones de hormona adrenocorticotrópica y los estímulos que activan la secreción endógena de esta hormona causan hipertrofia de las zonas fascicular y reticulada, pero en realidad disminuyen el volumen de la zona glomerular, en vez de aumentarlo.

Las células de la corteza suprarrenal contienen grandes cantidades de retículo endoplásmico liso, que interviene en la esteroidogénesis. Otras fases de la biosíntesis de esteroides ocurren en la mitocondria. La estructura de las células esteroidógenas es muy semejante en todo el cuerpo. Las características típicas de estas se incluyen en la figura 20-3.

CATECOLAMINAS

La médula suprarrenal sintetiza noradrenalina, adrenalina y cantidades pequeñas de dopamina. Los gatos y otras especies generan más bien noradrenalina, pero en perros y seres humanos, gran parte de la producción de catecolaminas en la vena suprarrenal corresponde a la adrenalina. La noradrenalina también llega a la circulación desde terminaciones nerviosas noradrenérgicas.

En el capítulo 7, se exponen las estructuras de la noradrenalina, la adrenalina y la dopamina y las vías de su biosíntesis y metabolismo. La noradrenalina se forma por hidroxilación y descarboxilación de la tirosina y la adrenalina por metilación de la noradrenalina. La feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT), la enzima que cataliza la formación de adrenalina a partir de la noradrenalina, se halla en cantidades importantes solo en el cerebro y la médula suprarrenal. La actividad de tal enzima, presente en esta última estructura, es inducida por los glucocorticoides. Se necesitan cantidades relativamente grandes de estos últimos, pero su concentración es alta en la sangre que drena de la corteza a la médula. Luego de la hipofisectomía, la concentración de glucocorticoides en esa sangre disminuye y también lo hace la síntesis de adrenalina. Además, al parecer los glucocorticoides son necesarios para el desarrollo normal de la médula suprarrenal; en la deficiencia de hidroxilasa 21β, la secreción de glucocorticoides disminuye durante la vida fetal y la médula suprarrenal muestra displasia; si dicha deficiencia no se corrige, las concentraciones de catecolaminas circulantes son bajas luego del nacimiento.

En plasma, casi 95% de la dopamina y 70% de la noradrenalina y la adrenalina están conjugadas con sulfato; los productos resultantes son inactivos y no se ha identificado su función. En seres humanos en decúbito, la concentración plasmática normal de la noradrenalina libre se acerca a 300 pg/ml (1.8 nmol/L). En el sujeto de pie, dicho valor aumenta 50 a 100% (fig. 20-4). Después de extirpar las suprarrenales, casi nunca cambian las concentraciones de noradrenalina plasmática, pero se reducen casi a cero las de adrenalina libre, que en circunstancias normales son de casi 30 pg/ml (0.16 nmol/L). La adrenalina presente en tejidos diferentes de la médula suprarrenal y el cerebro, en su mayor parte se ha absorbido de la corriente sanguínea y no se ha sintetizado in situ. Como aspecto interesante, en la sangre reaparecen las concentraciones pequeñas de adrenalina después de algún tiempo de practicada la suprarrenolectomía bilateral y dichas concentraciones son reguladas de manera semejante a como ocurre con la hormona secretada por la médula suprarrenal. Tales cantidades quizá provengan de células como las adrenérgicas cardiacas intrínsecas (ICA) (véase cap. 13), pero se desconoce su origen exacto.

Las concentraciones plasmáticas de dopamina normalmente son muy bajas, casi 0.13 nmol/L. Según se piensa, gran parte de la dopamina plasmática proviene de los ganglios noradrenérgicos simpáticos. Las catecolaminas tienen una semivida de alrededor de 2 min en la circulación; en su mayor parte son metoxiladas y luego oxidadas hasta la forma de ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (ácido vanillilmandélico, VMA) (véase cap. 7). De las catecolaminas secretadas casi 50% aparece en la orina en la forma de metanefrina y normetanefrina libres o conjugadas y 35% en la forma de ácido vanillilmandélico. Solo se excretan cantidades pequeñas de noradrenalina y adrenalina libres. En seres humanos normales, se excretan al día, en promedio, 30 µg de noradrenalina, 6 µg de adrenalina y 700 µg de VMA.

OTRAS SUSTANCIAS SECRETADAS POR LA MÉDULA SUPRARRENAL

En la médula mencionada, la noradrenalina y la adrenalina se almacenan en gránulos con trifosfato de adenosina (ATP) que también contienen cromogranina A (véase cap. 7). La secreción se inicia por la acetilcolina liberada de las neuronas preganglionares que inervan las células secretoras. Dicha catecolamina activa los conductos catiónicos y permite que el calcio penetre en las células desde el líquido extracelular (ECF) y active la exocitosis de los gránulos. Por medio de ese mecanismo son liberadas juntos en la sangre, catecolaminas, trifosfato de adenosina y proteínas de los gránulos.

Las células que contienen adrenalina en la médula suprarrenal también poseen y secretan péptidos opioides (véase cap. 7). Su molécula precursora es la preproencefalina. Gran parte de la metencefalina circulante se origina en la médula suprarrenal. Los péptidos opioides circulantes no cruzan la barrera hematoencefálica.

La adrenomedulina, un polipéptido vasopresor presente en la médula suprarrenal, se describe en el capítulo 32.

EFECTOS DE LA ADRENALINA Y LA NORADRENALINA

Estas dos catecolaminas, además de simular los efectos de la descarga de nervios noradrenérgicos, actúan en el metabolismo con efectos que incluyen glucogenólisis en hígado y músculo estriado, movilización de ácidos grasos libres (FFA); incremento de la concentración de lactato plasmático y estimulación del metabolismo. Los efectos de ambas catecolaminas se desencadenan por acciones en dos clases de receptores que son los adrenérgicos α-β. Los primeros se subdividen en dos grupos, α₁, α₂ y los segundos, en β₁, β₂ y β₃, como se señaló en el capítulo 7. Se han identificado tres subtipos de los receptores α₁ y un número igual de subtipos de los receptores α₂ (cuadro 7-2).

La noradrenalina y la adrenalina intensifican la fuerza y la tasa de contracción del corazón aislado; tales respuestas son mediadas por los receptores β₁. Las dos catecolaminas también incrementan la excitabilidad del miocardio y originan extrasístoles y en ocasiones, arritmias más graves. La noradrenalina produce vasoconstricción de casi todos los órganos (tal vez de todos) al actuar en los receptores α₁, pero la adrenalina dilata los vasos en el músculo estriado y en el hígado, por medio de los receptores β₂; tal situación suele “rebasar” la vasoconstricción producida en otras zonas por la adrenalina y de ese modo, disminuye la resistencia periférica total. Cuando se administra noradrenalina en venoclisis lenta a animales o a seres humanos normales, aumentan las presiones sistólica y diastólica. La hipertensión estimula los barorreceptores carotídeos y aórticos y da lugar a bradicardia refleja que supera el efecto cardioacelerador directo de la noradrenalina. Como consecuencia, disminuye el gasto cardiaco por minuto. La adrenalina ensancha la presión diferencial, pero dado que la estimulación de barorreceptores no basta para disminuir el efecto directo de la hormona en el corazón, se acelera el latido y aumenta el gasto cardiaco. Los cambios mencionados se resumen en la figura 20-5.

Las dos catecolaminas mencionadas agudizan el estado de alerta (véase cap. 14). Ambas tienen igual potencia en este sentido, si bien en seres humanos la adrenalina suele desencadenar ansiedad y miedo más intensos.

Las catecolaminas llevan a cabo acciones diferentes que modifican la glucosa sanguínea; la adrenalina y la noradrenalina causan glucogenólisis y dicho efecto lo logran a través de los receptores adrenérgicos β que incrementan el valor de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), con activación de la fosforilasa y también por intervención de receptores adrenérgicos α que elevan la cifra de calcio intracelular (véase cap. 7). Además, las catecolaminas incrementan la secreción de insulina y de glucagon, por medio de mecanismos adrenérgicos β e inhiben la secreción de ambas hormonas por procesos adrenérgicos α.

Asimismo, la noradrenalina y la adrenalina elevan el metabolismo, situación independiente del hígado, y generan aumento tardío de menor magnitud, que es eliminado por hepatectomía y que coincide con el incremento en la concentración de lactato en sangre. El aumento inicial del metabolismo tal vez prevenga la vasoconstricción cutánea que aminora la pérdida calórica y propicia la elevación de la temperatura corporal, una mayor actividad muscular o ambos factores. El segundo incremento quizá proviene de la oxidación del lactato en hígado. Los ratones que no pueden sintetizar noradrenalina ni adrenalina por bloqueo del gen de dopamina hidroxilasa β, no toleran el frío pero como dato sorprendente, aumenta su metabolismo basal. Se desconoce el origen de tal incremento.

La adrenalina y la noradrenalina inyectadas hacen que al inicio se eleve la concentración de potasio plasmático porque el hígado libera dicho ion y después hay una disminución duradera en la potasemia debido a que aumenta la penetración del ion en el músculo estriado, situación mediada por receptores adrenérgicos β₂. Algunos datos sugieren que el efecto anterior se antagoniza por la activación de los receptores α.

Los incrementos en las concentraciones plasmáticas de noradrenalina y adrenalina necesarios para causar los efectos mencionados se han estudiado por medio de infusión intravenosa de catecolaminas en seres humanos en reposo. En general, la tasa límite para la aparición de los efectos cardiovascular y metabólico de la noradrenalina es de casi 1 500 pg/ml, es decir, unas cinco veces más la cantidad de reposo (fig. 20-4).

Por otra parte, la adrenalina causa taquicardia cuando la concentración plasmática es de 50 pg/ml, en promedio, unas dos veces la cifra de reposo. El valor umbral para el incremento de la presión sistólica y la lipólisis es de casi 75 pg/ml; la que corresponde a la hiperglucemia, aumento del lactato plasmático y reducción de la presión diastólica es de 150 pg/ml, en promedio, y la que se observaría en casos de disminución de la secreción de insulina mediada por α es de casi 400 pg/ml. La concentración plasmática de adrenalina suele rebasar dichos valores límite. Por otra parte, la noradrenalina plasmática rara vez excede la concentración límite para que surjan sus efectos cardiovasculares y metabólicos, y gran parte de ellos provienen de la liberación local desde neuronas simpáticas posganglionares. Muchos tumores de la médula suprarrenal (feocromocitomas) secretan noradrenalina, adrenalina o ambas, y ocasionan hipertensión sostenida. Sin embargo, 15% de los tumores secretores de adrenalina la liberan de manera episódica y causan crisis intermitentes de palpitaciones, cefalea, glucosuria e hipertensión sistólica extrema, síntomas que también son producidos por la inyección intravenosa de una gran dosis de adrenalina.

EFECTOS DE LA DOPAMINA

Se desconoce la función de la dopamina en la circulación. Sin embargo, cuando esta se inyecta, causa vasodilatación renal, tal vez al actuar en un receptor dopaminérgico específico. También produce vasodilatación en el mesenterio. En otras zonas, ocasiona vasoconstricción, posiblemente por la liberación de noradrenalina; ejerce un efecto inotrópico positivo en el corazón al actuar en los receptores adrenérgicos β₁. El efecto neto de dosis moderadas de dopamina es el aumento de la presión sistólica, si bien la diastólica no cambia. La dopamina, a causa de las actividades mencionadas, es útil en el tratamiento de los estados de choque traumático y cardiógeno (véase cap. 32).

La dopamina se sintetiza en la corteza renal; causa natriuresis y puede ejercer dicho efecto por inhibición de la ATPasa de sodio y potasio de los riñones.

CONTROL NERVIOSO

Algunos fármacos actúan de modo directo en la médula suprarrenal, pero estímulos fisiológicos modifican la secreción de esta, a través de la intervención del sistema nervioso. La secreción de catecolaminas es baja en estado basal, pero la de adrenalina y en menor extensión, la de noradrenalina, disminuyen aún más, incluso durante el sueño. El incremento de la secreción de la médula suprarrenal es parte de la descarga simpática difusa surgida en situaciones de urgencia, que Cannon llamó “la función de suma urgencia del sistema simpático suprarrenal”. En el capítulo 13, se describen las formas en que dicha descarga prepara al individuo para la lucha o huída, y en la figura 20-4 se incluyen los incrementos de las catecolaminas plasmáticas en diversas circunstancias.

Es probable que los efectos metabólicos de las catecolaminas circulantes sean importantes, en particular en algunas situaciones. Un ejemplo de ello sería la acción termógena de tales sustancias en animales expuestos al frío, y también el efecto glucogenolítico para combatir la hipoglucemia (véase cap. 24).

SECRECIÓN SELECTIVA

Al aumentar la secreción de la médula suprarrenal, casi nunca se modifica la razón noradrenalina/adrenalina en la sangre venosa que sale de la glándula. Sin embargo, la secreción de la primera tiende a aumentar de modo selectivo en el estrés emocional al que esté acostumbrada la persona, en tanto la secreción de adrenalina se incrementa de manera selectiva en situaciones en las cuales la persona desconoce el desenlace.

CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA

Las hormonas de la corteza suprarrenal son derivados del colesterol; a semejanza de este último, de los ácidos biliares de la vitamina D y de los esteroides ováricos y testiculares, contienen el núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno (fig. 20-6). Los esteroides gonadales y corticosuprarrenales son de tres tipos: los esteroides C₂₁, que tienen una cadena lateral de dos carbonos en posición 17; los esteroides C₁₉ poseedores de un grupo ceto o hidroxilo en posición 17, y los esteroides C₁₈, que además del grupo 17-ceto o hidroxilo, no presentan un grupo metilo angular fijado a la posición 10. La corteza suprarrenal secreta de manera predominante esteroides C₂₁ y C₁₉ y la mayor parte de estos últimos tiene un grupo ceto en posición 17, por lo cual han sido llamados 17-cetoesteroides. Los esteroides C₂₁, poseedores de un grupo hidroxilo en posición 17 además de la cadena lateral, han sido denominados 17-hidroxicorticoides o 17-hidroxicorticoesteroides.

Los esteroides C₁₉ muestran actividad androgénica. Los C₂₁ se clasifican, con arreglo a la terminología de Selye, en mineralocorticoides o glucocorticoides. Todos los esteroides C₂₁ secretados tienen actividad mineralocorticoide y glucocorticoide por igual. En los mineralocorticoides los efectos que predominan son la excreción de sodio y potasio, y en los glucocorticoides, el metabolismo de la glucosa y las proteínas.

En otros textos pueden encontrarse los detalles de la nomenclatura y el isomerismo de esteroides. Sin embargo, es pertinente mencionar que Δ señala un doble enlace y que los grupos que están por arriba de cada uno de los anillos esteroides están indicados por β y una línea continua (—OH), en tanto los que se encuentran por debajo del plano, están marcados por α y una línea de guiones (- - -OH). Sobre tal base, los esteroides C₂₁ secretados por las suprarrenales poseen una configuración Δ⁴-3-ceto en el anillo A. En muchos de los esteroides suprarrenales naturales los grupos 17-hidroxi poseen la configuración α, en tanto los grupos 3-,11-, y 21, hidroxi se hallan dentro de la configuración β. La configuración 18-aldehído en la aldosterona natural comprende la forma D pues la aldosterona L es fisiológicamente inactiva (la letra D equivale a la forma dextro y la letra L a la forma levo).

ESTEROIDES SECRETADOS

Se han aislado del tejido suprarrenal innumerables esteroides, pero los únicos liberados en cantidades fisiológicamente importantes son la aldosterona (un mineralocorticoide), el cortisol y la corticoesterona (glucocorticoides), así como los andrógenos dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. Las estructuras de dichos esteroides se incluyen en las figuras 20-7 y 20-8. La desoxicorticoesterona es un mineralocorticoide secretado normalmente casi en las mismas cantidades que la aldosterona (cuadro 20-1), pero en comparación con esta, solo posee en promedio, 3% de su actividad mineralocorticoide. Por lo general, el efecto de aquélla en el metabolismo de minerales es insignificante, actividad que puede ser intensa en enfermedades en que aumenta su secreción. Muchos de los estrógenos no sintetizados en los ovarios, son producidos en la circulación a partir de la androstenediona suprarrenal. Prácticamente toda la dehidroepiandrosterona es secretada en forma conjugada con sulfato, si bien gran parte de los demás esteroides (quizá todos) se secreta en forma libre sin conjugar (recuadro clínico 20-1).

DIFERENCIAS ENTRE ESPECIES

Desde los anfibios hasta los seres humanos, en todas las especies las principales hormonas esteroides C₂₁ secretadas por el tejido corticosuprarrenal al parecer son aldosterona, cortisol y corticoesterona, aunque es variable la proporción entre cortisol/corticoesterona. Los pájaros, los ratones y las ratas secretan de forma casi exclusiva corticoesterona; los perros generan, en promedio, cantidades iguales de los dos glucocorticoides, y gatos, ovejas, monos y seres humanos secretan de manera predominante cortisol. En los seres humanos la proporción entre cortisol y corticoesterona secretada es de casi 7:1.

BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES

En el organismo, las vías principales de síntesis de las hormonas corticosuprarrenales naturales se resumen en las figuras 20-7 y 20-8. El colesterol es el precursor de todos los esteroides; parte de dicho alcohol se sintetiza a partir del acetato, pero mucho de él se capta de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación; los receptores de estas últimas abundan, en especial en las células de la corteza renal. El colesterol se esterifica y almacena en gotitas lípidas. La éster de colesterol hidrolasa cataliza la formación de colesterol libre en las gotitas de lípido (fig. 20-9). El colesterol se transporta a las mitocondrias por una proteína portadora de esteroles; en ese sitio, se transforma en pregnenolona en una reacción catalizada por una enzima conocida como colesterol desmolasa o enzima de separación de la cadena lateral; esta enzima, a semejanza de muchas que intervienen en la biosíntesis de esteroides, es miembro de la superfamilia del citocromo P450 y también se le conoce como P450scc o CYP11A1. Por conveniencia, en el cuadro 20-3 se incluyen nombres de las enzimas que intervienen en la biosíntesis de esteroides corticosuprarrenales.

La pregnenolona se desplaza al retículo endoplásmico liso, en el que parte de la misma es deshidrogenada para formar progesterona en una reacción catalizada por hidroxiesteroide 3β deshidrogenasa. Esta enzima tiene un peso molecular de 46 000 y no es un citocromo P450. En el retículo endoplásmico liso, también cataliza la conversión de hidroxipregnenolona 17α a hidroxiprogesterona 17α y de dehidroepiandrosterona en androstenediona (fig. 22-7). La hidroxipregnenolona 17α y la hidroxiprogesterona 17α se forman a partir de la pregnenolona y la progesterona, respectivamente (fig. 20-7), por acción de la hidroxilasa 17α; se trata de otra enzima de P450 mitocondrial y también se conoce como P450c17 o CYP17. En otra parte de la misma enzima, se localiza la actividad de liasa 17,20 que rompe el enlace 17,20 y convierte la pregnenolona 17α y la progesterona 17α en los esteroides C₁₉, dehidroepiandrosterona y androstenediona.

La hidroxilación de la progesterona hasta la forma de 11-desoxicorticoesterona y la de hidroxiprogesterona 17α hasta formar 11-desoxicortisol ocurre en el retículo endoplásmico liso. Tales reacciones se catalizan por la hidroxilasa 21β, una enzima del citocromo P450, conocida también como P450c21 o CYP21A2.

La 11-desoxicorticoesterona y el 11-desoxicortisol retornan a la mitocondria, donde son 11-hidroxilados para formar corticoesterona y cortisol; ambas reacciones se producen en la zonas fascicular y reticulada, y se catalizan por la hidroxilasa 11β, enzima del citocromo P450 conocida también como P450c11 o CYP11B1.

La zona glomerular no posee hidroxilasa 11β, pero sí tiene otra muy similar llamada aldosterona sintasa; es una enzima del citocromo P450, que muestra una conformación 95% idéntica a la de la hidroxilasa 11β y es conocida como P450c11AS o CYP11B2. Los genes que codifican CYP11B1 y CYP11B2 se encuentran en el cromosoma 8. Sin embargo, la aldosterona sintasa normalmente se ubica solo en la zona glomerular y esta tampoco posee hidroxilasa 17α; por tal razón, dicha zona sintetiza aldosterona, pero no cortisol ni hormonas sexuales.

Aún más, en el interior de las dos zonas internas se produce una subespecialización. La zona fascicular tiene mayor actividad de hidroxiesteroide 3β deshidrogenasa, en comparación con la zona reticulada, y esta última posee un número mayor de los cofactores necesarios para la expresión de la actividad de 17,20-liasa de la hidroxilasa 17α. Como consecuencia, la zona fascicular produce más cortisol y corticoesterona; y la reticulada más andrógenos. Gran parte de la dehidroepiandrosterona formada se convierte en su derivado sulfatado (DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate), por acción de la sulfocinasa suprarrenal, enzima hallada también en la zona reticulada.

ACCIÓN DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA

La ACTH se une a receptores de gran afinidad en la membrana plasmática de las células de la corteza renal; esto activa la adenilil ciclasa por medio de proteínas G heterotriméricas estimuladoras (Gs). Las reacciones resultantes (fig. 20-9) causan un aumento rápido de la formación de pregnenolona y sus derivados, y estos últimos son secretados. En lapsos largos, la ACTH incrementa la síntesis de las enzimas de P450 que intervienen en la formación de glucocorticoides.

ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II

La angiotensina II se une a receptores AT1 (véase cap. 38) en la zona glomerular, y a través de la proteína G activa a la fosfolipasa C. El incremento resultante en la proteína cinasa C estimula la conversión del colesterol en pregnenolona (fig. 20-8) y facilita la acción de la aldosterona sintasa, con lo que aumenta la secreción de esta última.

DEFICIENCIAS DE ENZIMAS

Es posible prever con base en los datos de las figuras 20-7 y 20-8, las consecuencias de inhibir cualquiera de los sistemas enzimáticos que intervienen en la biosíntesis de esteroides. Las anomalías congénitas en las enzimas causan secreción deficiente de cortisol y el síndrome de hiperplasia suprarrenal congénita. La hiperplasia proviene del incremento de la secreción de ACTH. La deficiencia de colesterol desmolasa es letal en el feto, porque impide que la placenta elabore la progesterona necesaria para la continuación del embarazo. Una causa de hiperplasia suprarrenal congénita grave en los recién nacidos es la pérdida de la mutación funcional del gen de la proteína reguladora aguda esteroidógena (StAR).

Esta última es esencial en las suprarrenales y las gónadas, pero no en la placenta, para el desplazamiento normal del colesterol al interior de la mitocondria hasta llegar a su desmolasa, situada en el lado del espacio de la matriz en la membrana mitocondrial interna (véase cap. 16). En caso de no haber tal desmolasa, se forman solo cantidades pequeñas de esteroides. La estimulación de ACTH es intensa y al final se acumulan muchas gotitas lipoides en la suprarrenal; por tal razón, el trastorno se denomina hiperplasia suprarrenal lipoide congénita. En tal situación, no se forman andrógenos; por lo que, se desarrollan genitales femeninos, independientemente del género genético (véase cap. 22). En la deficiencia de hidroxiesteroide 3β deshidrogenasa, otro trastorno inusual, aumenta la secreción de dehidroepiandrosterona (DHEA), esteroide que es un andrógeno débil, que causa masculinización parcial en las mujeres con la enfermedad, pero no basta para producirla totalmente en los genitales de varones genéticos. En consecuencia, es frecuente que surja hipospadias, trastorno en que el orificio uretral queda en la cara inferior del pene y no en su extremo. En la deficiencia totalmente desarrollada de 17α hidroxilasa, un tercer trastorno poco común causado por la mutación del gen de CYP17, no se sintetizan hormonas sexuales y por ello los genitales externos son femeninos. Sin embargo, se encuentra intacta la vía que culmina en la aparición de corticoesterona y aldosterona, y las mayores concentraciones de 11-desoxicorticoesterona y otros mineralocorticoides dan lugar a hipertensión e hipopotasemia. Hay deficiencia de cortisol, pero se compensa de forma parcial por la actividad glucocorticoide de la corticoesterona.

A diferencia de las anomalías expuestas antes, es habitual la deficiencia de 21β hidroxilasa y comprende incluso 90% o más de los casos de deficiencia de la enzima. El gen que la codifica, se encuentra dentro del complejo génico del antígeno leucocítico humano (HLA), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (véase cap. 3) y es uno de los más polimórficos del genoma humano. Surgen mutaciones en sitios diferentes del gen y como consecuencia las alteraciones surgidas van de leves a graves. Por lo regular, disminuye la producción de cortisol y aldosterona y por tanto, aumenta la secreción de ACTH y la producción de esteroides precursores; estos últimos se transforman en andrógenos y el resultado es la virilización. El cuadro clínico característico observado en mujeres no tratadas es el síndrome genitosuprarrenal. La masculinización quizá no sea muy notable hasta etapas ulteriores de la vida, y los casos de poca intensidad se detectan solo por medio de estudios de laboratorio. En 75% de los pacientes, la deficiencia de aldosterona causa pérdida notable de sodio (forma natriopénica de la hiperplasia suprarrenal) y la hipovolemia resultante tal vez sea intensa.

En la deficiencia de 11β hidroxilasa, aparece virilización además de secreción excesiva de 11-desoxicortisol y de 11-desoxicorticoesterona; el primero es un mineralocorticoide activo, razón por la cual las personas con dicho problema también manifiestan retención de sodio y agua y en 66% de los casos, hipertensión (la modalidad hipertensiva de la hiperplasia suprarrenal congénita).

La administración de glucocorticoides está indicada en todas las presentaciones virilizantes de la hiperplasia suprarrenal congénita, porque “repone” la deficiencia de glucocorticoides e inhibe la secreción de hormona adrenocorticotrópica; con esto, se aminora la secreción anómala de andrógenos y otros esteroides.

La expresión de las enzimas del citocromo P450 encargadas de la biosíntesis de hormonas esteroides, depende del factor 1 de esteroides (SF-1), un receptor nuclear huérfano. Si se realiza la ablación de Ft2-F1, el gen del factor 1 de esteroides, no se desarrollarán ni las gónadas ni las suprarrenales y aparecerán otras alteraciones a nivel de hipófisis e hipotálamo.

UNIÓN CON GLUCOCORTICOIDES

En la circulación, el cortisol se une a una globulina α llamada transcortina o globulina transportadora de corticoesteroide (CBG). También se observa una concentración baja de unión a la albúmina. De manera similar, hay unión a la corticoesterona, aunque en menor grado. Como consecuencia, la semivida del cortisol en la circulación es más larga (60 a 90 min), en comparación con la de la corticoesterona (50 min). Desde el punto de vista fisiológico, los esteroides unidos son inactivos (véase cap. 16). Además, en la orina surge una cantidad relativamente reducida de cortisol y corticoesterona libres; esto depende de la fijación a proteínas.

En la figura 20-10 se resume el equilibrio entre el cortisol y su proteína transportadora y las consecuencias del transporte, en cuanto al aporte a los tejidos y la secreción de ACTH. El cortisol unido actúa como un reservorio circulante de la hormona, lo cual hace posible contar con cortisol libre para los tejidos. La relación es semejante a la que priva con la tiroxina (T₄) y su proteína transportadora (véase cap. 19). Con concentraciones normales de cortisol plasmático total (13.5 μg/100 ml o 375 nmol/L), en el plasma se detecta muy poco cortisol libre, pero se saturan los sitios de unión en la globulina transportadora de corticoesteroide cuando el cortisol plasmático total excede 20 μg/100 ml. Con concentraciones plasmáticas mayores, aumenta la unión a la albúmina, pero el incremento principal se localiza en la fracción no unida.

La globulina transportadora de corticoesteroides se sintetiza en el hígado y su producción se incrementa por acción de los estrógenos. Sus concentraciones se elevan en el embarazo y disminuyen en casos de cirrosis, nefrosis y mieloma múltiple. Al aumentar la concentración de esta globulina, hay mayor unión de cortisol y al principio se reduce el valor de dicha hormona libre, lo cual estimula la secreción de ACTH y se incrementa la secreción de cortisol hasta alcanzar un nuevo equilibrio en el cual aumenta el cortisol unido, pero el libre es normal. Surgen cambios en dirección opuesta si se reduce la concentración de globulina transportadora de corticoesteroide; por esto, las mujeres embarazadas muestran altos valores de cortisol plasmático total sin manifestaciones de exceso de glucocorticoides y por lo contrario, algunas personas con nefrosis tienen una concentración reducida del cortisol plasmático total sin presentar síntomas de deficiencia del glucocorticoide.

METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE GLUCOCORTICOIDES

El cortisol se metaboliza en el hígado, que es el sitio principal de catabolismo de glucocorticoides. Gran parte del cortisol es reducido a la forma de dihidrocortisol y después a tetrahidrocortisol, para ser conjugado con ácido glucurónico (fig. 20-11). El sistema de glucuronil transferasa encargado de tal conversión también cataliza la formación de los glucurónidos de bilirrubina (véase cap. 28), así como diversas hormonas y fármacos. Entre los sustratos mencionados, se establece inhibición competitiva por el sistema enzimático.

El hígado y otros tejidos contienen la enzima 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa. Se conocen, al menos dos formas de dicha enzima. El tipo 1 cataliza la conversión de cortisol en cortisona y la reacción inversa, aunque actúa fundamentalmente como reductasa, con formación de cortisol a partir de la corticoesterona. El tipo 2 cataliza casi de manera exclusiva la conversión unidireccional de cortisol en cortisona. Esta última es un glucocorticoide activo porque es convertida en cortisol, situación conocida en detalle por su uso extenso en medicina. Las suprarrenales no la secretan en cantidades apreciables. Una cifra pequeña de la cortisona formada en el hígado (si es que así sucede) llega a la circulación, porque es reducida de manera inmediata y conjugada hasta la aparición de glucurónido de tetrahidrocortisona. Los derivados de tetrahidroglucurónido (“conjugados”) de cortisol y corticoesterona son muy solubles; se incorporan a la circulación, pero no se unen a proteínas; son excretados rápidamente en la orina.

En promedio, en el hígado, 10% del cortisol secretado se convierte en derivados 17-cetoesteroides de cortisol y cortisona. Los cetoesteroides son conjugados en su mayor parte hasta la forma de sulfatos, para ser excretados por la orina. Se forman otros metabolitos, que incluyen los derivados 20-hidroxi. Existe una circulación enterohepática de los glucocorticoides y en promedio, 15% del cortisol secretado se elimina por las heces. El metabolismo de la corticoesterona es similar al del cortisol, salvo que no forma un derivado 17-cetoesteroide (recuadro clínico 20-2).

ALDOSTERONA

La aldosterona se encuentra unida a proteínas solo en un grado pequeño y su semivida es breve (alrededor de 20 min). La cantidad secretada es pequeña (cuadro 20-1) y la concentración plasmática total de dicha hormona en seres humanos se acerca a 0.006 μg/100 ml (0.17 nmol/L), en comparación con la concentración de cortisol (unido y libre) de casi 13.5 μg/100 ml (375 nmol/L). En el hígado, gran parte de la aldosterona se convierte en el derivado tetrahidroglucurónido, pero una fracción es cambiada en esa glándula y en los riñones hasta la forma de 18-glucurónido; este, que se diferencia de los productos de desintegración de otros esteroides, es convertido en aldosterona libre por hidrólisis a pH de 1.0; por tal razón, se le conoce a veces como el “conjugado ácido-lábil”. Menos de 1% de la aldosterona secretada aparece en la orina en la forma libre. Otro 5% se detecta en la forma de un conjugado ácido-lábil, e incluso 40% se halla como tetrahidroglucurónido.

17-CETOESTEROIDES

El principal andrógeno suprarrenal es el 17-cetoesteroide dehidroepiandrosterona, si bien también hay secreción de androstendiona. El derivado 11-hidroxi de la androstendiona y los 17-cetoesteroides formados a partir del cortisol y la cortisona por separación de la cadena lateral en el hígado, son los únicos 17-cetoesteroides que poseen un grupo=O u otro —OH en la posición 11 (“11-oxi-17-cetoesteroides”). La testosterona también es transformada en 17-cetoesteroides; dado que la excreción diaria de estos últimos en adultos normales es de 15 mg en varones y de 10 mg en mujeres, en promedio, 66% de los cetoesteroides en la orina de varones, son secretados por las suprarrenales o se forman a partir del cortisol en el hígado y casi 33% proviene de los testículos.

La etiocolanolona, uno de los metabolitos de los andrógenos y la testosterona suprarrenales, pueden causar fiebre si no está conjugada (véase cap. 17). Algunos sujetos manifiestan episodios de fiebre por la acumulación periódica de etiocolanolona no conjugada, en la sangre (“fiebre por etiocolanolona”).

ANDRÓGENOS

Los andrógenos son las hormonas con efectos masculinizantes y estimulan la anabolia proteínica y el crecimiento (véase cap. 23). La testosterona secretada por los testículos es el andrógeno más activo; y los andrógenos suprarrenales tienen menos de 20% de su actividad. La secreción de dichas hormonas por esa glándula es controlada de manera directa e inmediata por ACTH y no por las gonadotropinas. Sin embargo, la concentración de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) aumenta hasta un máximo aproximado de 225 mg/100 ml entre los 21 y los 25 años de edad, para disminuir a concentraciones muy bajas en la senectud (fig. 20-12). Los cambios mencionados a largo plazo no dependen de modificaciones en la secreción de hormona adrenocorticotrópica; al parecer, provienen de un incremento y después de una disminución gradual en la actividad de liasa, de la 17α hidroxilasa.

Salvo 0.3% de la dehidroepiandrosterona (DHEA) circulante, el resto está conjugado con sulfato (sulfato de dehidroepiandrosterona). La secreción de andrógenos suprarrenales es casi la misma en mujeres y varones castrados en comparación con varones normales, por tal razón se sabe que estas hormonas ejercen un efecto masculinizante muy bajo cuando se secretan en cantidades normales. Sin embargo, causan masculinización notable si se producen en cantidades excesivas. En varones adultos, los andrógenos suprarrenales en altas concentraciones simplemente intensifican características existentes, pero en varones prepubescentes, pueden causar el desarrollo precoz de las características sexuales secundarias, sin crecimiento testicular (seudopubertad precoz). En las mujeres, ocasionan el seudohermafroditismo femenino y el síndrome genitosuprarrenal. Algunos médicos recomiendan las inyecciones de dehidroepiandrosterona para combatir los efectos del envejecimiento (véase cap. 1), pero los resultados obtenidos son dudosos (en el mejor de los casos).

ESTRÓGENOS

La androstenediona, andrógeno suprarrenal, es transformada en testosterona y en estrógenos (aromatizada) en la grasa y otros tejidos periféricos; de ese modo, constituye una fuente importante de estrógenos en varones y posmenopáusicas (véanse caps. 22 y 23).

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

En la insuficiencia suprarrenal no tratada, se observa pérdida de sodio y estado de choque por la falta de actividad mineralocorticoide y también anomalías en el metabolismo del agua, carbohidratos, proteínas y grasas, por la ausencia de glucocorticoides. Tales alteraciones metabólicas son eventualmente letales, a pesar del uso de mineralocorticoides. Dosis pequeñas de glucocorticoides corrigen los trastornos mencionados, en parte de manera directa y en parte al permitir que sucedan otras reacciones. Es importante diferenciar dichas acciones fisiológicas de los glucocorticoides, de los efectos muy diferentes generados por las dosis altas de dichas hormonas.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los múltiples efectos de los glucocorticoides son desencadenados por su fijación a los receptores que les son propios, y los complejos así formados (esteroide-receptor) actúan como factores de trascripción que activan la transcripción de algunos segmentos del ácido desoxirribonucleico (DNA) (véase cap. 1); lo anterior, a su vez, causa (a través de los ácidos ribonucleicos mensajeros [mRNA] adecuados) la síntesis de enzimas que modifican la función celular. Además, es posible que los glucocorticoides posean acciones no genómicas.

EFECTOS EN EL METABOLISMO INTERMEDIARIO

En el capítulo 24, se exponen las acciones de los glucocorticoides en el metabolismo intermediario de carbohidratos, proteínas y grasas; comprenden mayor catabolismo de las proteínas, así como de la glucogénesis y la gluconeogénesis hepáticas. Aquéllos también aumentan la actividad de glucosa 6-fosfatasa y de los valores de la glucosa plasmática. Los glucocorticoides ejercen una acción antiinsulínica en tejidos periféricos y empeoran la diabetes. Sin embargo, tal efecto no abarca al cerebro ni el corazón, de modo que ambos órganos vitales, con el incremento de glucosa en el plasma, pueden contar con cantidades adicionales de este carbohidrato. En diabéticos, los glucocorticoides elevan las concentraciones de lípidos plasmáticos y también la formación de cuerpos cetónicos, pero en sujetos normales, el incremento en la secreción de insulina desencadenado por la hiperglucemia, “disimula” tales acciones. En la insuficiencia suprarrenal, el valor de la glucosa plasmática es normal, siempre y cuando se conserve el ingreso adecuado de calorías, pero el ayuno ocasiona hipoglucemia que puede ser letal. La corteza suprarrenal no es esencial para el surgimiento de la respuesta cetógena al ayuno.

ACCIÓN PERMISIVA

Es indispensable cantidades pequeñas de glucocorticoides para que se produzcan diversas reacciones metabólicas, aunque aquéllos no las causan por sí mismos; este efecto recibe el nombre de acción permisiva. Entre los efectos de esta índole se encuentra la necesidad de la presencia de los glucocorticoides para que el glucagon y las catecolaminas lleven a cabo sus actividades termógenas (véase antes y el cap. 24), así como para que estas generen sus efectos lipolíticos, las respuestas presoras y la broncodilatación.

EFECTOS EN LA SECRECIÓN DE HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA

Los glucocorticoides inhiben la secreción de la ACTH que representa una respuesta de retroalimentación negativa en la hipófisis. La secreción de dicha hormona aumenta en animales sin suprarrenales. En párrafos siguientes, en la sección de regulación de la secreción de glucocorticoides se exponen las consecuencias de la acción retroalimentaria negativa del cortisol en la secreción de ACTH.

REACTIVIDAD VASCULAR

En animales con insuficiencia suprarrenal, el músculo liso de los vasos no reacciona a la noradrenalina ni a la adrenalina. Los capilares se dilatan y de manera terminal, se tornan permeables a los colorantes coloides. La ausencia de reacción a la noradrenalina liberada en las terminaciones de nervios noradrenérgicos quizá disminuya la compensación vascular a la hipovolemia surgida con la insuficiencia suprarrenal y tal vez desencadene el colapso vascular. Los glucocorticoides restauran la reactividad vascular.

EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO

Los cambios en el sistema nervioso en caso de insuficiencia suprarrenal, que son corregidos solo por los glucocorticoides, abarcan la aparición de ondas electroencefalográficas más lentas en comparación con el ritmo α normal, así como cambios de la personalidad; estos últimos poco intensos, comprenden irritabilidad, aprensión e incapacidad para concentrar la atención.

EFECTOS EN EL METABOLISMO DEL AGUA

La insuficiencia suprarrenal se caracteriza por la imposibilidad de excretar una carga de agua; con lo que surge la posibilidad de intoxicación hídrica. Dicho déficit se suprime solo con glucocorticoides. En pacientes con insuficiencia suprarrenal que no han recibido glucocorticoides, el goteo intravenoso de solución glucosada puede ocasionar fiebre alta (“fiebre por glucosa”), seguida de colapso y muerte. Tal vez en esa situación se metabolice la glucosa, el agua diluya el plasma y el gradiente osmótico resultante entre el plasma y las células cause que las células de los centros termorreguladores del hipotálamo muestren tal turgencia que se altere su función.

No se ha esclarecido la causa de la excreción deficiente de agua en la insuficiencia suprarrenal. En esta última, aumentan las concentraciones plasmáticas de vasopresina, mismas que disminuyen con la utilización de glucocorticoides. La filtración glomerular es baja, lo que quizá contribuya a la disminución de la excreción de agua. El efecto selectivo de los glucocorticoides en la excreción anormal de agua es congruente con la posibilidad mencionada, porque a pesar de que los mineralocorticoides mejoran la filtración al restaurar el volumen plasmático, los glucocorticoides aumentan la filtración glomerular en grado mucho mayor.

EFECTOS EN CÉLULAS HEMÁTICAS Y ÓRGANOS LINFÁTICOS

Los glucocorticoides disminuyen el número de eosinófilos circulantes al incrementar su secuestro en bazo y pulmones. Tales hormonas también reducen la cantidad de basófilos y elevan la de neutrófilos, plaquetas y eritrocitos (cuadro 20-4).

Los glucocorticoides disminuyen la concentración de linfocitos circulantes, así como el volumen de ganglios linfáticos y timo, al inhibir la actividad mitótica de las células mencionadas; esto disminuye la secreción de citocinas, al impedir el efecto de factor nuclear κB (NF-κB) en el núcleo. La menor secreción de la citocina IL-2 hace que disminuya la proliferación de linfocitos (véase cap. 3), y estos últimos experimentan apoptosis.

RESISTENCIA A LOS TIPOS DE ESTRÉS

El término estrés, como se utiliza en biología, se ha definido como cualquier modificación en el entorno que cambia o amenaza con cambiar un estado dinámico óptimo existente. La mayoría de los tipos de estrés mencionados (quizá todos) activa procesos en los ámbitos molecular, celular o sistémico, que tienden a recuperar el estado previo, es decir, son las reacciones homeostáticas. Algunos de los tipos de estrés (no todos) estimulan la secreción de ACTH que es esencial para la supervivencia si el estrés es muy intenso. Si en esta situación, se extirpa la hipófisis o las suprarrenales a los animales, pero se proporcionan dosis de glucocorticoides de sostén, aquéllos fallecerán cuando sean expuestos al mismo estrés.

Se desconoce en gran medida la explicación del porqué el aumento de ACTH circulante y como consecuencia, la concentración de glucocorticoides, sea esencial para resistir los tipos de estrés. Muchos de los estímulos estresantes que aumentan la secreción de ACTH también activan el sistema nervioso simpático y parte de la función de los glucocorticoides circulantes quizá conserve la reactividad vascular a las catecolaminas. Los glucocorticoides son necesarios para que estas últimas movilicen plenamente los ácidos grasos libres y estos, a su vez, constituyan un aporte importante de energía en situaciones de urgencia. Sin embargo, los animales con simpatectomía toleran con relativa indemnidad diversos tipos de estrés. Otra teoría plantea que los glucocorticoides evitan que otros cambios inducidos por estrés se tornen excesivos. Hoy en día, solo puede decirse que las clases de estrés elevan los glucocorticoides plasmáticos hasta valores “farmacológicos” altos, los cuales a breve plazo podrían conservar la vida.

El incremento de ACTH, que a corto plazo es beneficioso, a la larga se torna dañino y perturbador, pues, entre otros trastornos, causa las anomalías del síndrome de Cushing.

SÍNDROME DE CUSHING

El cuadro clínico ocasionado por el incremento duradero de las concentraciones de glucocorticoides plasmáticos fue descrito por Harvey Cushing y en su honor, ha sido llamado síndrome de Cushing (fig. 20-13) y puede ser independiente o dependiente de la hormona adrenocorticotrópica. Las causas de la primera variedad del síndrome (independiente) comprenden tumores suprarrenales (que secretan glucocorticoides), hiperplasia suprarrenal y administración duradera de glucocorticoides exógenos contra enfermedades, como la artritis reumatoide. Se han publicado casos inusuales, pero interesantes, de la variedad independiente, en la cual las células de la corteza suprarrenal expresan de modo alterado receptores del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) (véase cap. 25), de vasopresina (véase cap. 38); de agonistas adrenérgicos β, de interleucina 1 o de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH; véase cap. 22), y hace que dichos péptidos intensifiquen la secreción de glucocorticoides. Entre las causas del síndrome que depende de ACTH se encuentran los tumores de la adenohipófisis y de otros órganos, que secretan dicha hormona, casi siempre los pulmones, que secretan hormonas, como la ACTH (síndrome de ACTH (ectópica) o la hormona liberadora de corticotropina (CRH). El síndrome de Cushing originado por tumores adenohipofisiarios suele llamarse enfermedad de Cushing, porque tales tumores fueron la causa de los casos descritos por Cushing. Sin embargo, es desorientador calificar la enfermedad de Cushing como un subtipo del síndrome homónimo y tal diferenciación solo tiene algún valor histórico.

Los sujetos con el síndrome de Cushing muestran depleción de proteínas como resultado de la catabolia excesiva de ellas. Como consecuencia, la piel y los tejidos subcutáneos están adelgazados y los músculos se encuentran poco desarrollados. Las heridas cicatrizan en forma lenta y las lesiones pequeñas originan derrames y equimosis. El cabello es fino y quebradizo. Muchas personas con el trastorno muestran incremento moderado del vello facial así como acné, pero este último es causado por la secreción aumentada de andrógenos suprarrenales y a menudo acompaña al incremento en la secreción de glucocorticoides.

La grasa corporal se redistribuye de una manera característica. Las extremidades son delgadas, pero la grasa se concentra en la pared abdominal, la cara y la mitad superior del dorso; con lo que aparece la llamada “giba de bisonte o búfalo”. La piel fina del abdomen es restirada por los mayores depósitos subcutáneos de grasa, por lo cual los tejidos subdérmicos se rompen y forman estrías, surcos notables de color rojizo violáceo. Estas cicatrices se detectan normalmente cuando hay estiramiento rápido de la piel, pero en personas normales pasan inadvertidas y no tienen el color violáceo intenso.

Muchos de los aminoácidos liberados de las proteínas catabolizadas se convierten en glucosa en el hígado; la hiperglucemia resultante y el menor uso de glucosa en la periferia pueden bastar para desencadenar diabetes mellitus resistente a insulina, en particular en personas genéticamente predispuestas a la enfermedad. Con la diabetes, se manifiestan hiperlipemia y cetosis, pero la acidosis no es intensa.

Los glucocorticoides se detectan en cantidades tan grandes en el síndrome de Cushing que pueden ejercer una notable acción mineralocorticoide. La secreción de la desoxicorticoesterona también se eleva en casos causados por hipersecreción de hormona adrenocorticotrópica. La retención de sodio y agua, sumada a la acumulación de grasa en la cara causa la característica facies redondeada y pletórica (“en luna llena”) y puede haber depleción de potasio y debilidad. En promedio, 85% de pacientes con síndrome de Cushing es hipertenso y este problema quizá dependa del incremento en la secreción de desoxicorticoesterona y de angiotensinógeno o del efecto directo del glucocorticoide en los vasos sanguíneos (véase cap. 32).

El exceso de glucocorticoides causa disolución de huesos al disminuir la osteogénesis e intensificar la osteoclastia; todo ello ocasiona osteoporosis, pérdida de la masa ósea, la cual al final origina colapso del cuerpo de las vértebras y otras fracturas. En el capítulo 21, se describen los mecanismos por los que los glucocorticoides ocasionan tales efectos en huesos.

Los glucocorticoides en cantidad excesiva aceleran los ritmos electroencefalográficos básicos y originan aberraciones psíquicas que van desde apetito voraz, insomnios y euforia, hasta psicosis tóxicas evidentes. Como se destacó, la deficiencia de glucocorticoides también se acompaña de síntomas mentales, pero los ocasionados por el exceso de dichas hormonas son más intensos.

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIALÉRGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides inhiben la respuesta inflamatoria a las lesiones hísticas; también suprimen las manifestaciones de enfermedad alérgica mediadas por la liberación de histamina por las células cebadas y basófilos. Ambos efectos requieren altas concentraciones de glucocorticoides circulantes y no pueden producirse con la administración de esteroides sin la producción de otras manifestaciones de exceso de glucocorticoides. Además, los compuestos exógenos en grandes dosis inhiben la secreción de ACTH hasta el punto en que si se interrumpe la utilización de ellos, tal vez aparezca insuficiencia suprarrenal grave, la cual a veces llega a un nivel de gran peligro. Sin embargo, por ejemplo, el uso local de estas sustancias por inyección en una articulación inflamada o cerca de un nervio irritado, ocasiona concentración local de tales compuestos, a menudo sin absorción a nivel sistémico suficiente para originar efectos adversos graves.

Las acciones de los glucocorticoides en personas con infecciones bacterianas son impresionantes, pero peligrosas. Por ejemplo, en la neumonía neumocócica o en la tuberculosis activa, aquéllos originan la desaparición de la reacción febril, los efectos tóxicos y los síntomas pulmonares, pero si no se proporcionan antibióticos de manera simultánea, las bacterias se propagan en todo el organismo. Se debe tener en mente que los síntomas son las manifestaciones que denotan la presencia de la enfermedad y si son disimulados por la acción de los glucocorticoides, pueden ocurrir retrasos graves e incluso letales en el diagnóstico e inicio de antimicrobianos.

Antes se señaló la participación del factor nuclear κB en los efectos antiinflamatorios y antialérgicos de los glucocorticoides, punto señalado en el capítulo 3. Una acción más que tienen contra la inflamación local es la inhibición de la fosfolipasa A₂, que disminuye la liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos hísticos y como consecuencia, se reduce la formación de leucotrienos, tromboxanos, prostaglandinas y prostaciclina (véase cap. 32).

OTROS EFECTOS

Las dosis altas de glucocorticoides inhiben el crecimiento, disminuyen la secreción de hormona del crecimiento (véase cap. 18), inducen la feniletanolamina-N-metiltransferasa y disminuyen la secreción de hormona estimulante de tiroides (TSH). En el feto, aceleran la maduración del surfactante pulmonar (véase cap. 34).

FUNCIÓN DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA

La secreción basal de glucocorticoides y el aumento de su producción desencadenado por el estrés, dependen de la ACTH enviada por la adenohipófisis. La angiotensina II también estimula la corteza suprarrenal, pero su acción preferentemente se orienta a la secreción de aldosterona. Dosis altas de otras sustancias naturales, como vasopresina, serotonina y péptido intestinal vasoactivo (VIP), son capaces de estimular directamente las suprarrenales, pero no hay prueba de que dichos fármacos intervengan de algún modo en la regulación fisiológica de la secreción de glucocorticoides.

ASPECTOS QUÍMICOS Y METABOLISMO DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA

La ACTH es un polipéptido de una sola cadena con 39 aminoácidos. Su compuesto de origen es la proopiomelanocortina (POMC) en la hipófisis, punto que se expone en el capítulo 18. Los primeros 23 aminoácidos de la cadena casi siempre constituyen el “núcleo” activo de la molécula. La “cola” está compuesta de los aminoácidos 24 a 39; esta estabiliza la molécula y su composición varía muy poco de una especie a otra. Por lo regular, las variedades de ACTH que han sido aisladas son activas en todas las especies, pero en las heterólogas tienen propiedades antigénicas.

La ACTH es inactivada en la sangre in vitro con mayor lentitud en comparación con el sujeto in vivo; su semivida en la circulación de seres humanos es de alrededor de 10 min. Gran parte de una dosis de dicha hormona inyectada se ubica en los riñones, pero la extirpación de dichos órganos o la evisceración no intensifican en grado apreciable su actividad in vivo, y se desconoce el sitio donde es inactivada.

EFECTOS DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA EN LAS SUPRARRENALES

Después de la extirpación de la hipófisis, la síntesis y la producción de glucocorticoides disminuyen en 1 h hasta valores muy bajos, si bien persiste la secreción de cantidades ínfimas de tales hormonas. En lapso muy breve después de inyectar ACTH (en perros, menos de 2 min), aumenta la producción de glucocorticoides. En el caso de haber dosis pequeñas de ACTH, es lineal la relación que priva entre el logaritmo de la dosis y el incremento de la secreción de glucocorticoides. Sin embargo, rápidamente se alcanza la velocidad máxima de secreción de los glucocorticoides y dicho “tope de la producción” también se observa en seres humanos. En párrafos anteriores se señalan los efectos de la ACTH en la morfología de las suprarrenales y el mecanismo por el cual intensifica la secreción de esteroides.

REACTIVIDAD DE SUPRARRENALES

La ACTH, además de causar incrementos inmediatos en la secreción de glucocorticoides, también intensifica la sensibilidad de las suprarrenales a dosis ulteriores de dicha hormona. En cambio, dosis únicas de aquélla no incrementan la secreción de glucocorticoides en animales con previa extirpación de la hipófisis y, en individuos con hipopituitarismo, se necesitan inyecciones repetidas o venoclisis duraderas de ACTH para restaurar las reacciones suprarrenales normales a tal hormona. Asimismo, la menor reactividad surge con dosis de glucocorticoides que inhiben la secreción de ACTH; la menor reactividad de las suprarrenales a ACTH se detecta a 24 h de la extirpación o la eliminación de la hipófisis, y se intensifica poco a poco con el paso del tiempo (fig. 20-14). Tal fenómeno es notable cuando se atrofian las suprarrenales, pero surge antes de la aparición de cambios visibles en el tamaño o la morfología de dichas glándulas.

RITMO CIRCADIANO

La ACTH es secretada en “ráfagas” irregulares durante el día y el cortisol plasmático tiende a aumentar y disminuir en reacción a las mismas (fig. 20-15). En seres humanos, dichas ráfagas son más frecuentes en las primeras horas de la mañana y en promedio 75% de la producción diaria de cortisol ocurre entre las 4:00 y las 10:00 h. Las “ráfagas” disminuyen de frecuencia por la noche; esta secreción de ACTH con ritmo diurno (circadiano) se observa en sujetos con insuficiencia suprarrenal que reciben dosis constantes de glucocorticoides. No proviene del estrés de despertarse y levantarse por la mañana (por más traumático que pudiera ser), porque la mayor secreción de ACTH se detecta antes de que despierte y se levante la persona. Si de modo experimental se prolonga el “día” para que rebase las 24 h, es decir, si se aísla al sujeto y se prolongan sus actividades diarias por más de 24 h, también se alarga el ciclo suprarrenal, pero el incremento de la secreción de ACTH aún se encuentra durante el sueño. El reloj biológico que controla el ritmo diurno de dicha hormona se halla en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo (véase cap. 14).

RESPUESTA AL ESTRÉS

La concentración plasmática de ACTH por la mañana en el ser humano sano y en reposo es de casi 25 pg/ml (5.5 pmol/L). En la figura 20-16, se resumen las cifras de ACTH y cortisol en diversas situaciones anómalas. En el estrés intenso, la cantidad de esta hormona secretada rebasa la necesaria para obtener la máxima producción de glucocorticoides. Sin embargo, la exposición duradera a la ACTH en situaciones, como el síndrome por producción ectópica de la hormona, incrementa el valor máximo suprarrenal.

Las elevaciones en la secreción de ACTH para afrontar situaciones de urgencia son mediadas de manera casi exclusiva por la liberación de hormona liberadora de corticotropina proveniente del hipotálamo; dicho polipéptido es generado por neuronas de los núcleos paraventriculares, es secretado en la eminencia media y transportado por los vasos porta-hipofisiarios a la adenohipófisis, sitio donde estimula la secreción de ACTH (véase cap. 18). Si se destruye la eminencia media, se bloquea la secreción incrementada en reacción a diversos tipos de estrés. En los núcleos paraventriculares, convergen vías nerviosas aferentes de varias zonas del encéfalo. Las fibras de los núcleos amigdaloides median las respuestas al estrés emocional y el miedo, la ansiedad y la aprensión hacen que aumente de modo notable la secreción de ACTH. Los impulsos que llegan de los núcleos supraquiasmáticos controlan los ritmos diurnos. Los impulsos que ascienden desde el hipotálamo a través de las vías nociceptivas y de la formación reticular activan la mayor secreción de ACTH en reacción a lesiones (fig. 20-16). Los barorreceptores generan estímulos inhibidores a través del núcleo del haz solitario.

RETROALIMENTACIÓN POR GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides libres inhiben la secreción de ACTH; el grado de anulación funcional de la hipófisis es proporcional al nivel de dichas hormonas circulantes. El efecto inhibidor se ejerce en los ámbitos hipofisiario e hipotalámico. La inhibición depende principalmente de la acción en el DNA y el nivel máximo de la misma tarda algunas horas en manifestarse, aunque también se observa una “retroalimentación más rápida”. La actividad inhibidora de la ACTH de diversos corticoesteroides corresponde a su potencia hormonal. La disminución en las concentraciones de glucocorticoides con el sujeto en reposo estimula la secreción de dicha hormona; en la insuficiencia suprarrenal crónica, aumenta de modo extraordinario la rapidez de la síntesis y la secreción de la ACTH.

Por lo comentado, la rapidez y la magnitud de la secreción de dicha hormona dependen de dos fuerzas antagónicas: la suma de los estímulos nerviosos y quizá de otro tipo, que convergen a través del hipotálamo para intensificar la secreción de ACTH, así como la magnitud de la acción “frenante” de los glucocorticoides en la secreción de ACTH, lo cual es proporcional a su concentración en la sangre circulante (fig. 20-17).

Se debe hacer énfasis en el riesgo por la administración a largo plazo de glucocorticoides con fines antiinflamatorios; además de la atrofia de las suprarrenales y la falta de reactividad luego de la corticoterapia, incluso si la reactividad se restaura por la inyección de ACTH, posiblemente la hipófisis no pueda secretar cantidades normales de esta hormona incluso durante un mes. El origen de la deficiencia tal vez sea la disminución de la síntesis de ACTH. Después de ese lapso, la secreción de esta última aumenta con lentitud hasta llegar a valores supranormales, los cuales, a su vez, estimulan a las suprarrenales, elevan la producción de glucocorticoides, y la inhibición retroalimentaria poco a poco disminuirá las concentraciones altas de ACTH hasta normalizarlas (fig. 20-18). Es posible evitar las complicaciones de interrumpir de manera repentina la corticoterapia, con la disminución paulatina de las dosis de los fármacos en un lapso prolongado.

ACCIONES

La aldosterona y otros esteroides con actividad mineralocorticoide intensifican la resorción de sodio a partir de la orina, el sudor, la saliva y el contenido del colon. Sobre tal base, los mineralocorticoides originan la retención de sodio en el líquido extracelular, lo cual causa su expansión. En los riñones, dichas hormonas actúan de modo predominante en las células principales (células P) de los conductos recolectores (véase cap. 37). Bajo la influencia de la aldosterona, hay intercambio de potasio y del ion hidrógeno en los túbulos renales, por sodio, con lo cual se expulsa potasio por la orina (fig. 20-19) y esto aumenta su acidez.

MECANISMO DE ACCIÓN

La aldosterona, a semejanza de otros esteroides, se une a un receptor citoplásmico y el complejo receptor/hormona se desplaza al núcleo, en el cual altera la transcripción de los mRNA; ello a su vez, incrementa la producción de proteínas que alteran la función celular. Las proteínas estimuladas por la aldosterona tienen dos efectos: uno rápido, que aumenta la actividad de los conductos epiteliales de sodio (ENaC), al aumentar la inserción de ellos en la membrana celular a partir del fondo común citoplásmico; y otra más lenta, que intensifica la síntesis de dichos conductos. Entre los genes activados por la aldosterona, está el que corresponde a la cinasa sérica y regulada por glucocorticoides (sgk), una proteína de serina-treonina cinasa. El gen de dicha cinasa es de respuesta temprana y esta intensifica la actividad de los conductos epiteliales de sodio. La aldosterona también incrementa los mRNA en las tres subunidades que integran tales conductos. El hecho de que la cinasa sérica y regulada por glucocorticoides sea activada por glucocorticoides y aldosterona, no constituye un problema porque los primeros quedan inactivados en los sitios del receptor de mineralocorticoides. Sin embargo, la aldosterona activa los genes de otras proteínas además de las sgk y los ENaC, e inhibe otros más. Por tal razón, no se ha dilucidado el mecanismo exacto por el cual las proteínas inducidas por aldosterona incrementan la resorción de sodio.

Se han acumulado datos en cuanto a que la aldosterona también se fija a la membrana celular y por una acción rápida no genómica, intensifica la actividad de los intercambiadores de sodio y potasio de la membrana. Esto aumenta el sodio intracelular y propicia la participación de un segundo mensajero, tal vez trifosfato de inositol (IP₃). En cualquier caso, el principal efecto de la aldosterona en el transporte de sodio necesita 10 a 30 min para manifestarse y alcanzar su máximo incluso después (fig. 20-19), lo cual denota que depende de la síntesis y las nuevas proteínas por un mecanismo genómico.

RELACIÓN DE LOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICOIDES CON LOS GLUCOCORTICOIDES

Un dato desconcertante es que in vitro, el receptor de mineralocorticoides tiene una afinidad mucho mayor por los glucocorticoides en comparación con los propios receptores de estos últimos, y estos se encuentran presentes en grandes cantidades in vivo. Tal hecho plantea la duda de por qué los glucocorticoides no se unen a los receptores de mineralocorticoides en los riñones y otros sitios, y causan efectos mineralocorticoides. Por lo menos en parte, la solución es que los riñones y otros tejidos sensibles a mineralocorticoides también contienen la enzima de 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa (tipo 2). Dicha enzima deja intacta la aldosterona, pero convierte el cortisol en cortisona (fig. 20-11), y la corticoesterona en su derivado 11-oxi; este último no se fija al receptor (recuadro clínico 20-3).

OTROS ESTEROIDES QUE MODIFICAN LA EXCRECIÓN DE SODIO

La aldosterona es el principal mineralocorticoide secretado por las suprarrenales, si bien la corticoesterona es secretada en grado suficiente para poseer un pequeño efecto mineralocorticoide (cuadros 20-1 y 20-2). La desoxicorticoesterona, secretada en cantidades apreciables solo en situaciones anómalas posee en promedio 3% de la actividad de la aldosterona. Cantidades grandes de progesterona y otros esteroides ocasionan natriuresis, pero son escasos los datos de que interviene normalmente en el control de la excreción de sodio.

EFECTO DE LA SUPRARRENALECTOMÍA

En la insuficiencia suprarrenal se pierde sodio por la orina, se retiene potasio, el cual aumenta en el plasma. Si la insuficiencia evoluciona a muy breve plazo, la cantidad perdida de sodio desde el líquido extracelular rebasa la excretada por la orina, esto indica que dicho ion debe entrar a las células. Si se halla intacta la neurohipófisis, la pérdida de sodio excede la del agua y disminuye la concentración de este ion en plasma (cuadro 20-5). Sin embargo, también se reduce el volumen plasmático, con lo cual surgen hipotensión, insuficiencia circulatoria y al final, estado de choque letal. Los cambios anteriores se evitan en alguna medida al aumentar la ingestión de cloruro de sodio con los alimentos. Las ratas sobreviven por lapso indefinido si reciben cantidades adicionales de la sal de mesa solamente, pero en perros y muchos seres humanos la cantidad de sal complementaria necesaria es tan grande que es casi imposible evitar el colapso y la muerte finales, salvo que también se proporcionen mineralocorticoides (recuadro clínico 20-4).

ESTÍMULOS

Las principales situaciones y los trastornos que intensifican la secreción de aldosterona se incluyen en el cuadro 20-6; algunos de ellos también aumentan la secreción de glucocorticoides, en tanto otros modifican de manera selectiva la producción de aldosterona. Los principales factores reguladores que participan son ACTH de la hipófisis; renina de los riñones a través de la angiotensina II y el efecto estimulante directo del incremento de la concentración plasmática de potasio, en la corteza suprarrenal.

EFECTO DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA

Cuando se suministra por primera vez la ACTH, estimula la producción de aldosterona, glucocorticoides y hormonas sexuales. La cantidad de ACTH necesaria para elevar la generación de aldosterona es un poco mayor comparada con la que estimula la secreción máxima de glucocorticoides (fig. 20-21), pero se halla dentro de los límites de la secreción endógena de ACTH. El efecto es transitorio e incluso si la secreción de dicha hormona permanece en cifras altas, en cuestión de uno o dos días disminuye la producción de aldosterona. Por otra parte, permanece alta la creación de la desoxicorticoesterona, un mineralocorticoide. La disminución de la producción de aldosterona depende en parte de la reducción de la secreción de renina como consecuencia de la hipervolemia, pero quizás otros factores aminoren también la conversión de corticoesterona en aldosterona. Después de la eliminación de la hipófisis, la secreción basal de aldosterona es normal. No aparece el aumento generado normalmente por la cirugía y otros tipos de estrés, pero durante algún tiempo no se modifica el aumento originado por la restricción de sodio de los alimentos. Más adelante, la atrofia de la zona glomerular complica el cuadro de hipopituitarismo de larga evolución, lo que tal vez culmine en pérdida de sodio e hipoaldosteronismo.

En circunstancias normales, proporcionar glucocorticoides no suprime la secreción de aldosterona. No obstante, un síndrome interesante, recientemente descrito ha sido el aldosteronismo remediable con glucocorticoides (GRA); se trata de un trastorno autosómico dominante, en el cual deja de ser transitorio el aumento de la secreción de aldosterona generado por ACTH. La hipersecreción de aldosterona y la hipertensión concomitante se corrigen cuando la secreción de ACTH queda suprimida por la utilización de glucocorticoides. Los genes que codifican la aldosterona sintasa y la 11β hidroxilasa son 95% idénticos y están muy cerca en el cromosoma 8. En personas con GRA se advierte un entrecruzamiento desigual, al grado que la región 5¢, reguladora del gen 11β hidroxilasa se fusiona con la región codificadora del gen de la aldosterona sintasa. El producto del gen híbrido es una aldosterona sintasa sensible a ACTH.

EFECTOS DE ANGIOTENSINA II Y RENINA

En el organismo, el octapéptido angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I, que es liberada por la acción de la renina en el angiotensinógeno circulante (véase cap. 38). Las inyecciones de angiotensina II estimulan la secreción corticosuprarrenal y en dosis pequeñas, afectan de modo predominante la secreción de aldosterona. Los sitios de acción de la angiotensina II se encuentran al principio y al final de la vía de biosíntesis de esteroides. La acción inicial ocurre en la conversión de colesterol a pregnenolona, y la tardía o final en la conversión de corticoesterona a aldosterona (fig. 20-8). La angiotensina II no incrementa la secreción de desoxicorticoesterona, que es controlada por la ACTH.

La renina es secretada por las células yuxtaglomerulares que rodean a las arteriolas aferentes del riñón en el punto donde entran en los glomérulos (véase cap. 38). La secreción de aldosterona es regulada por medio del sistema de renina-angiotensina mediante un mecanismo de retroalimentación (fig. 20-22). La disminución del volumen del líquido extracelular o del volumen intraarterial hace que se produzca un incremento reflejo en la descarga del nervio renal y con ello se reduce la presión arterial renal. Los dos cambios elevan la secreción de renina, y la angiotensina II formada por la acción de esta última aumenta la secreción de aldosterona, hormona que causa retención de sodio y como consecuencia también de agua, lo cual expande el volumen extracelular y anula el estímulo desencadenante de la mayor secreción de renina.

La hemorragia estimula la secreción de ACTH y de renina; a semejanza de ella, la bipediación y la constricción de la vena cava torácica inferior disminuyen la presión arterial intrarrenal. La restricción de sodio de los alimentos también aumenta la secreción de aldosterona a través del sistema renina-angiotensina (fig. 20-23). Dicha restricción reduce el volumen extracelular, pero incrementa la secreción de aldosterona y de renina antes de la aparición de cualquier disminución constante de la presión arterial. Por tanto, el aumento inicial de la secreción de renina ocasionado por la restricción de sodio de los alimentos, tal vez proviene de un aumento reflejo en la actividad de los nervios renales. El incremento de la angiotensina II circulante causado por la depleción de sodio eleva el número de receptores de dicha sustancia en la corteza suprarrenal y en consecuencia, aumenta la respuesta a ella, en tanto disminuye el número de sus receptores en los vasos sanguíneos.

ELECTRÓLITOS Y OTROS FACTORES

La disminución aguda plasmática de sodio a tasas cercanas a 20 mEq/L estimula la secreción de aldosterona, pero son inusuales los cambios de tal magnitud. Sin embargo, se necesita que aumente solo 1 mEq/L la concentración de potasio en plasma para estimular la secreción de aldosterona, e incrementos transitorios de esa magnitud pueden observarse después de una comida, en particular si es abundante en potasio. A semejanza de la angiotensina II, el potasio estimula la conversión de colesterol en pregnenolona y la de desoxicorticoesterona en aldosterona. Al parecer, aquél actúa por medio de despolarización de la célula, lo cual abre los conductos de calcio regulados por voltaje y con ello penetra mayor cantidad de este ion a la célula. La sensibilidad de la zona glomerular a la angiotensina II y por ende a una dieta hiposódica, disminuye con el consumo de alimentos con poco potasio.

En individuos normales, las concentraciones de aldosterona plasmática aumentan durante las horas del día en que el sujeto realiza actividades en posición erecta (bipediación); dicho incremento proviene de la disminución en la rapidez de eliminación de aldosterona desde la circulación, por acción del hígado, y el aumento en la secreción de dicha hormona por la elevación de la secreción de renina con la postura. Los individuos que reposan en cama de modo permanente muestran un ritmo circadiano de secreción de aldosterona y de renina, y las concentraciones más altas se observan en las primeras horas de la mañana antes que la persona despierte y se levante. El péptido natriurético auricular (ANP) inhibe la secreción de renina y disminuye la reactividad de la zona glomerular a la angiotensina II (véase cap. 38). Los mecanismos por los cuales la ACTH, la angiotensina II y el potasio estimulan la secreción de aldosterona se resumen en el cuadro 20-7.

La variación en la secreción de aldosterona es uno de los muchos factores que afectan la excreción de sodio. Otros de gran importancia incluyen la filtración glomerular, el valor del péptido natriurético auricular, la presencia o la ausencia de la diuresis osmótica y los cambios en la resorción tubular de sodio, que sea independiente de la aldosterona. Es indispensable algún tiempo para que esta última actúe. Cuando la persona pasa del decúbito a la posición erecta, o bipedestación, aumenta la secreción de aldosterona y en la orina se retiene sodio. Sin embargo, la disminución de la excreción de sodio se produce con enorme rapidez como para ser explicada únicamente por la mayor secreción de aldosterona. La función principal del mecanismo secretor de aldosterona es la conservación del volumen intravascular, pero constituye solo uno de los mecanismos homeostáticos participantes.

Un modo adecuado de sintetizar las acciones múltiples y complejas de dichos esteroides es recapitular las manifestaciones del exceso y de la deficiencia de las hormonas corticosuprarrenales en seres humanos. Surge algún síndrome clínico característico con la secreción excesiva de cada uno de los tipos de hormonas.

La secreción excesiva de andrógenos causa masculinización (síndrome genitosuprarrenal), así como seudopubertad precoz o seudohermafroditismo de la mujer.

La secreción excesiva de glucocorticoides ocasiona que la persona tenga “cara de luna llena”, su piel parezca hiperémica y haya obesidad del tronco, estrías violáceas en el abdomen, hipertensión, osteoporosis, depleción de proteínas, anomalías psíquicas y por último, diabetes mellitus (síndrome de Cushing). La secreción excesiva de mineralocorticoides culmina en depleción de potasio y en retención de sodio, casi siempre sin edema, pero con debilidad, hipertensión, tetania, poliuria y alcalosis hipopotasémica (hiperaldosteronismo); el cuadro clínico anterior quizá se deba a enfermedad primaria de las suprarrenales (hiperaldosteronismo primario; síndrome de Conn), como en el caso de un adenoma de la zona glomerular, hiperplasia de una o ambas suprarrenales, carcinoma de dichas glándulas o aldosteronismo curable con glucocorticoides. En sujetos con hiperaldosteronismo primario, se reduce la secreción de renina. El hiperaldosteronismo secundario con mayor actividad de renina plasmática es causado por cirrosis, insuficiencia cardiaca y nefrosis. También aparece mayor secreción de renina en personas con la modalidad natriopénica del síndrome genitosuprarrenal (véase antes), porque su volumen extracelular es bajo. En individuos con mayor secreción de renina por constricción de la arteria renal, se incrementa la secreción de aldosterona; en aquéllos sin aumento de la secreción de renina, la secreción de aldosterona es normal. En el capítulo 32, se expone la relación de la aldosterona con la hipertensión.

La insuficiencia suprarrenal primaria originada por cuadros patológicos que destruyen la corteza suprarrenal, es la enfermedad de Addison. Dicho trastorno constituía una complicación relativamente frecuente de la tuberculosis, pero hoy en día es causada por la inflamación autoinmunitaria de las suprarrenales. Las personas adelgazan, se cansan y muestran hipotensión crónica. El corazón se empequeñece, tal vez porque la hipotensión disminuye el trabajo de dicha víscera. Al final, presentan hipotensión profunda y choque (crisis addisoniana); esta se debe no solo a la deficiencia de mineralocorticoides, sino también a la de glucocorticoides. El ayuno causa hipoglucemia letal y cualquier estrés causa colapso. El organismo retiene agua y siempre existe el peligro de intoxicación hídrica. Aumentan las concentraciones de ACTH circulante. El “bronceado” difuso de la piel y la hiperpigmentación zonal característica de la deficiencia crónica de glucocorticoides, provienen, por lo menos en parte, de la actividad de la hormona estimulante de melanocitos (MSH), propia de la ACTH en sangre. Es frecuente advertir hiperpigmentación de pliegues cutáneos en las manos y las encías. En mujeres surgen anomalías menstruales pequeñas, pero la deficiencia de hormonas sexuales suprarrenales casi siempre tiene escaso efecto en presencia de testículos u ovarios normales.

La insuficiencia suprarrenal secundaria es causada por enfermedades hipofisiarias que disminuyen la secreción de ACTH; la insuficiencia terciaria proviene de trastornos hipotalámicos que alteran la secreción de hormona liberadora de corticotropina; son menos intensas que la insuficiencia primaria, porque hay menor afección del metabolismo de electrólitos. Además, no hay hiperpigmentación porque en los dos cuadros clínicos la ACTH plasmática se halla en concentración baja y no alta.

En personas con nefropatías y disminución de la concentración circulante de renina (hipoaldosteronismo hiporreninémico), se han notificado casos de deficiencia aislada de aldosterona. Además, surge seudohipoaldosteronismo cuando hay resistencia a la acción de dicha hormona. Los sujetos con tales síndromes muestran hiperpotasemia notable, pérdida de sal e hipotensión y al final quizá manifiesten acidosis metabólica.

• La glándula suprarrenal consiste en una médula que secreta dopamina y las catecolaminas adrenalina y noradrenalina, así como una corteza secretora de hormonas esteroides. 

• La noradrenalina y la adrenalina actúan en dos clases de receptores, los adrenérgicos α y β y ejercen efectos metabólicos que incluyen glucogenólisis hepática y en músculo estriado, movilización de ácidos grasos libres, aumento de la concentración de lactato en plasma y estimulación del metabolismo.

• Las hormonas de la corteza suprarrenal derivan del colesterol e incluyen el mineralocorticoide aldosterona, los glucocorticoides cortisol y corticoesterona, y los andrógenos dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona.

• Los andrógenos son las hormonas con efectos masculinizantes y estimulan el anabolismo proteínico y el crecimiento. El andrógeno suprarrenal androstenediona es convertido en testosterona y en estrógenos (aromatizado), en la grasa y otros tejidos periféricos. Constituye una fuente importante de estrógenos en varones y en posmenopáusicas.

• La aldosterona, hormona mineralocorticoide, tiene efectos en la excreción de sodio y potasio; los glucocorticoides modifican el metabolismo de la glucosa y las proteínas.

• La secreción de glucocorticoides depende de la ACTH secretada por la adenohipófisis y su nivel aumenta en situación de estrés. La angiotensina II eleva la secreción de aldosterona.