CAPÍTULO 23: Fisiología del aparato reproductor masculino

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Enumerar las hormonas principales secretadas por las células de Leydig y de Sertoli de testículos.

• Describir los pasos de la espermatogénesis.

• Describir los mecanismos que generan la erección y eyaculación.

• Distinguir la estructura general de la testosterona y describir su biosíntesis, transporte, metabolismo y acciones.

• Describir los procesos que intervienen en la regulación de la secreción de testosterona.

En el capítulo 22 se revisó la participación de los testículos funcionales y secretores en la formación de los genitales del varón, la acción de las hormonas masculinas en el cerebro en los comienzos del desarrollo y el desarrollo del aparato reproductor del varón de la adolescencia a la vida adulta. Como se observó en la mujer, las gónadas del varón tienen doble función: la producción de células germinativas (gametogénesis) y la secreción de hormonas sexuales. Los andrógenos son los esteroides sexuales que tienen acción masculinizante. Los testículos secretan grandes cantidades de andrógenos, en particular testosterona, pero también producen cantidades pequeñas de estrógenos. A diferencia de lo observado en mujeres, la secreción de gonadotropina por el varón no es cíclica y una vez que llega a la madurez la función gonadal masculina, disminuye poco a poco conforme tiene más años el varón, pero persiste la capacidad de producir gametos viables. En este capítulo se revisa la estructura y fisiología del aparato reproductor del varón maduro.

ESTRUCTURA

Los testículos constan de asas de túbulos seminíferos contorneados, en cuyas paredes se forman los espermatozoides a partir de las células germinativas primitivas (espermatogénesis). Ambos extremos de cada asa desembocan en una red de conductos en la cabeza del epidídimo. Desde allí, los espermatozoides atraviesan la cola del epidídimo para llegar hasta el conducto deferente. A través de los conductos eyaculadores llegan hasta la uretra y al cuerpo de la próstata en el momento de la eyaculación (fig. 23-1). Entre los túbulos de los testículos, existen nidos de células que contienen gránulos lipídicos, las células intersticiales de Leydig (células de Leydig; figs. 23-2 y 23-3) que secretan testosterona hacia la circulación. Las arterias espermáticas de los testículos son tortuosas y la sangre viaja paralela, pero en dirección opuesta a la sangre del plexo pampiniforme de las venas espermáticas. Esta disposición anatómica permite el intercambio de calor y testosterona en forma de contracorriente. En el capítulo 37 se describen los principios del intercambio por contracorriente en relación con el riñón.

GAMETOGÉNESIS Y EYACULACIÓN

Barrera hematotesticular

Las paredes de los túbulos seminíferos están revestidas por células germinativas y células de Sertoli, que son grandes y complejas y contienen glucógeno; asimismo, se extienden desde la lámina basal del túbulo hasta la luz (fig. 23-3). Las células germinativas deben estar en contacto con las de Sertoli para sobrevivir, y este contacto se mantiene por medio de puentes citoplásmicos. Las uniones estrechas entre las células de Sertoli adyacentes cerca de la lámina basal, forman una barrera hematotesticular que impide el paso de moléculas grandes desde tejido intersticial y parte del túbulo cerca de la lámina basal (compartimiento basal) hacia la región cercana a la luz tubular (compartimiento adluminal) y la luz. Sin embargo, los esteroides atraviesan esta barrera con facilidad y se cuenta con evidencia indicativa de que algunas proteínas cruzan las células de Sertoli a las de Leydig y viceversa de manera parácrina. Además, los gametos en proceso de germinación deben cruzar la barrera mientras se desplazan hacia la luz. Al parecer esto sucede sin alteración de la barrera por medio de la desintegración coordinada de las uniones apretadas sobre las células germinativas, con la formación concomitante de nuevas uniones estrechas bajo las mismas.

El líquido en la luz de los túbulos seminíferos es muy diferente del plasma; contiene muy pocas proteínas y glucosa, pero abundan los andrógenos, estrógenos, iones potasio, inositol y ácidos glutámico y aspártico. Al parecer su composición depende de la barrera hematotesticular. Esta última también protege las células germinativas de los agentes nocivos transmitidos por vía hematógena, evita la penetración de productos antigénicos de la división y maduración de las células germinativas a la circulación, generando una respuesta autoinmunitaria, y ayuda a establecer un gradiente osmótico que facilita el desplazamiento de líquidos hacia la luz tubular.

Espermatogénesis

Las espermatogonias son células germinativas primitivas próximas a la lámina basal de los túbulos seminíferos y maduran hasta formar espermatocitos primarios (fig. 23-3). Este proceso inicia durante la adolescencia. Los espermatocitos primarios muestran división meiótica, con reducción del número de cromosomas. En este proceso de dos fases, se dividen para formar espermatocitos secundarios y luego espermátides, las cuales contienen el número haploide de 23 cromosomas. Las espermátides maduran hasta formar espermatozoides (esperma). Conforme una sola espermatogonia se divide y madura, sus descendientes permanecen vinculados por medio de puentes citoplásmicos hasta la última fase de la espermátide. La disposición anterior permite asegurar la sincronía de la diferenciación de cada clona de células germinativas. El número calculado de espermátides formados a partir de un solo espermatogonio es de 512. La formación de espermatozoides maduros a partir de una célula germinativa primitiva por la espermatogénesis en los varones dura alrededor de 74 días.

Cada espermatozoide es una célula móvil, intricada, con abundante DNA y posee una cabeza que consta básicamente de material cromosómico (fig. 23-4). La cabeza se cubre con un capuchón denominado acrosoma, un organelo similar a un lisosoma en el cual abundan las enzimas que participan en la penetración espermática en el óvulo y otros acontecimientos de la fertilización. La cola móvil del espermatozoide es envuelta en su porción proximal por una vaina que contiene numerosas mitocondrias. Las membranas de las espermátides tardías y los espermatozoides contienen una variedad especial de enzima convertidora de angiotensina denominada enzima germinativa convertidora de angiotensina (gACE). La ACE germinativa es transcrita desde el mismo gen en la forma de ACE somática (sACE); sin embargo esta última muestra una expresión hística específica con base en la alternancia del sitio de inicio de la transcripción y los patrones alternos de corte y empalme. No se ha dilucidado la función completa de gAGE, aunque los ratones con bloqueo del gen específico de gACE son estériles.

Las espermátides maduran para formar espermatozoides en los pliegues profundos del citoplasma de las células de Sertoli (fig. 23-3). Los espermatozoides maduros son liberados a partir de las células de Sertoli y se encuentran libres en la luz de los túbulos. Las células de Sertoli secretan proteína transportadora de andrógenos (ABP), inhibina y sustancia inhibidora de los conductos de Müller. Estas no sintetizan andrógenos, pero contienen aromatasa (CYP19), que es la enzima encargada de convertir andrógenos en estrógenos y pueden producir estrógenos. Una de las funciones probables de la proteína transportadora de andrógenos es ayudar a preservar un suministro estable y elevado de estos en el líquido tubular. La inhibina impide la secreción de hormona foliculoestimulante.

La hormona foliculoestimulante y los andrógenos conservan la función gametógena de los testículos. Después de una hipofisiectomía, la inyección de hormona luteinizante incrementa la concentración local de andrógenos en los testículos, la cual mantiene la espermatogénesis. Al parecer los estadios de espermatogonia a espermátide son independientes de los andrógenos. Sin embargo, la maduración de espermátides a espermatozoides depende de los andrógenos que actúan sobre las células de Sertoli, en las cuales se incrustan los espermatozoides inmaduros. La hormona foliculoestimulante tiene efectos sobre las células de Sertoli para facilitar las últimas etapas de maduración de las espermátides. Asimismo, favorece la producción de proteína transportadora de andrógenos.

Una observación interesante es el contenido abundante de estrógenos en el líquido de la red testicular (fig. 23-1) y las paredes de esta red contienen numerosos receptores de estrógenos α (Erα). En esta región, el líquido es reabsorbido y los espermatozoides se concentran. Si esto no sucede, los espermatozoides que penetran al epidídimo se diluyen en una gran cantidad de líquido, lo cual da como resultado fertilidad reducida.

Desarrollo ulterior de los espermatozoides

Los espermatozoides que abandonan los testículos no son completamente móviles. Siguen madurando y adquieren motilidad durante su paso por el epidídimo. De manera evidente la motilidad es importante in vivo, pero la fertilización ocurre in vitro si se inyecta directamente en el óvulo un espermatozoide inmóvil proveniente de la cabeza del epidídimo. La capacidad de desplazarse en sentido anterógrado (movilidad progresiva) que se adquiere en el epidídimo entraña la activación del único grupo de proteínas pertenecientes a la familia CatSper localizadas en el segmento principal de la cola del espermatozoide. CatSpers forma un conducto de calcio sensible a alcalinos que adquiere mayor actividad conforme el espermatozoide pasa del medio ácido de la vagina (pH~5) al moco cervical (pH~8, en promedio). Los espermatozoides de ratones con bloqueo génico que no expresan CatSper 1-4 muestran alteraciones de la movilidad y son infértiles, lo cual destaca la importancia de tales proteínas. Además, los espermatozoides expresan receptores olfatorios y los ovarios producen moléculas similares a odorantes. La evidencia más reciente indica que estas moléculas y sus receptores interactúan, con lo cual facilitan el desplazamiento de los espermatozoides hacia el ovario (quimiotaxis).

La eyaculación de los espermatozoides comprende contracciones de los conductos deferentes mediadas por los receptores P2X, conductos de cationes regulados por ligandos que reaccionan al trifosfato de adenosina (ATP) (véase cap. 7); los ratones con bloqueo génico de estos receptores son infértiles.

Una vez eyaculados en la mujer, los espermatozoides suben desde el útero hasta el istmo de las trompas uterinas (salpinges), donde reducen su velocidad y se someten a capacitación. Este proceso tiene dos componentes: aumenta la motilidad de los espermatozoides y facilita su preparación para la reacción acrosómica. No obstante, al parecer la función de la capacitación es solo facilitar y no es obligatoria, puesto que también ocurre fertilización fácilmente in vitro. Desde el istmo, los espermatozoides capacitados se desplazan rápidamente hasta la porción ampular de las trompas uterinas, donde se lleva a cabo la fertilización.

Efecto de la temperatura

La espermatogénesis requiere una temperatura mucho menor comparada con la del interior del cuerpo. Normalmente, los testículos se mantienen a una temperatura de 32°C que se conserva gracias a la circulación de aire alrededor del escroto y quizá por el intercambio térmico en forma de contracorriente entre las arterias y las venas espermáticas. Cuando los testículos son retenidos en el abdomen o si, en los animales de experimentación, se mantienen cerca del cuerpo por medio de un sujetador apretado, las paredes tubulares degeneran y ocurre infertilidad. Las situaciones en que aumenta el calor alrededor de los testículos en los seres humanos (como baños calientes a 43-45°C por 30 min/día) y (“suspensorios” aislados térmicamente, de uso en deportes) disminuyen el número de espermatozoides en algunos casos en 90%. Sin embargo, tales reducciones no son suficientemente constantes como para usarlas como métodos anticonceptivos confiables. Además, los datos sugieren que las estaciones tienen cierto efecto en el ser humano, puesto que el recuento espermático es mayor durante los meses de invierno, a pesar de la temperatura a la cual se exponga el escroto.

Semen

El líquido eyaculado al momento del orgasmo es el semen; este contiene espermatozoides y secreciones de las vesículas seminales, la próstata, las glándulas de Cowper y, tal vez, de las glándulas uretrales (cuadro 23-1). El volumen promedio por eyaculación es de 2.5 a 3.5 ml después de algunos días de abstinencia de actividad sexual. El volumen del semen y el recuento espermático se reducen de manera rápida luego de varias eyaculaciones. Aunque solo se necesita un espermatozoide para fertilizar el óvulo, cada mililitro de semen contiene alrededor de 100 millones de espermatozoides. La disminución en la producción de espermatozoides se acompaña de infecundidad: la mitad de los varones que tienen 20 a 40 millones/ml y esencialmente todos los que tienen menos de 20 millones/ml son estériles. La presencia de muchos espermatozoides con alteraciones morfológicas o inmóviles también se correlaciona con infertilidad. Las prostaglandinas del semen, que provienen en realidad de las vesículas seminales, son abundantes pero esta función en el semen no se conoce. Las causas de la infecundidad del varón y también los mecanismos fundamentales de los espermatozoides en la fecundación se utilizan como dato orientador para la obtención de anticonceptivos para varones (recuadro clínico 23-1).

Los espermatozoides del ser humano se desplazan a una velocidad de 3 mm/min a través del aparato reproductor femenino. Los espermatozoides llegan a las trompas uterinas en 30 a 60 min luego de la copulación. Las contracciones de los órganos femeninos facilitan el transporte de estos hasta dichas trompas.

Erección

La erección inicia por la dilatación de las arteriolas del pene. Una vez que el tejido eréctil se llena de sangre, las venas se comprimen, con lo cual se bloquea la circulación y se suma turgencia al órgano. Los centros integrados en los segmentos lumbares de la médula espinal se activan por impulsos en las fibras aferentes de los genitales y las vías descendentes que median la erección en respuesta a los estímulos psicológicos eróticos. Las fibras parasimpáticas eferentes se encuentran en los nervios esplácnicos pélvicos (nervios erectores). Al parecer estas fibras liberan acetilcolina y polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) como cotransmisores (véase cap. 7).

Los nervios erectores contienen fibras no colinérgicas y no adrenérgicas que poseen gran cantidad de óxido nítrico (NO) sintasa, enzima que cataliza la formación de óxido nítrico (véase cap. 32). Este último activa la guanilil ciclasa, lo cual aumenta la producción de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), que es un vasodilatador potente. La inyección de inhibidores de óxido nítrico sintasa evita la erección que normalmente ocurre al estimular los nervios pélvicos en animales de experimentación. Como consecuencia, resulta claro que dicho compuesto tiene una función importante en la erección. Los fármacos sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo inhiben la desintegración de cGMP a través de la fosfodiesterasa y se ha generalizado su uso en el mundo para el tratamiento de la disfunción erectil. Las numerosas fosfodiesterasas (PDE) del organismo se han dividido en siete familias de isoenzimas y estos fármacos son más activos contra la fosfodiesterasa tipo 5, la cual se encuentra en los cuerpos cavernosos (recuadro clínico 5-7). No obstante, vale la pena subrayar que estos medicamentos también inhiben de modo considerable la fosfodiesterasa 6 (y otras, a dosis elevadas). La fosfodiesterasa 6 se encuentra en la retina y uno de los efectos colaterales de estos fármacos es la pérdida transitoria de la habilidad para distinguir entre los colores azul y verde (véase cap. 9).

Por lo general, la erección se interrumpe por los impulsos vasoconstrictores simpáticos que reciben las arteriolas del pene.

Eyaculación

Esta es un reflejo medular que consta de dos partes: la emisión, que corresponde a la salida del semen hacia la uretra y, la eyaculación, que es la expulsión del semen fuera de la uretra al momento del orgasmo. Las vías aferentes son básicamente fibras que provienen de los receptores táctiles ubicados en el glande del pene y las cuales llegan a la médula espinal a través de los nervios pudendos internos. La emisión es una respuesta simpática, integrada en los segmentos lumbares superiores de la médula espinal y llevada a cabo por la contracción de los músculos lisos de los vasos deferentes y las vesículas seminales en respuesta a los estímulos de los nervios hipogástricos. El semen es expulsado de la uretra por medio de contracciones del músculo bulbocavernoso, que es de tipo musculoesquelético. Los centros de los reflejos medulares de esta porción del reflejo se ubican en los segmentos sacro superior y lumbar inferior de la médula espinal y las vías motoras viajan en las primeras tres raíces sacras y los nervios pudendos internos.

Antígeno prostático específico (PSA)

La próstata produce y libera hacia el semen y la circulación una proteasa de 30 kDa, que por lo general se denomina antígeno prostático específico (PSA). El gen de este último tiene dos elementos de respuesta androgénica. Hidroliza al inhibidor de la motilidad espermática, semenogelina en el semen, y tiene una serie de sustratos en el plasma, pero su función precisa en la circulación se desconoce. En el cáncer prostático, el antígeno prostático específico se incrementa; por ello, este se utiliza como prueba para detectar dicha enfermedad. Sin embargo, también aumenta la concentración de PSA en la hiperplasia prostática benigna y en la prostatitis, y la eficacia de la medición de PSA como único elemento de detección inicial en el diagnóstico del cáncer de próstata se ha cuestionado en fecha reciente.

FUNCIÓN ENDOCRINA DE LOS TESTÍCULOS

Aspectos químicos y biosíntesis de la testosterona

La testosterona es la principal hormona de los testículos. Es un esteroide C₁₉ con un grupo -OH en la posición 17 (fig. 23-5). Se sintetiza a partir del colesterol en las células de Leydig y también se forma a partir de la androstenediona secretada por la corteza suprarrenal. Las vías biosintéticas en todos los órganos endocrinos que producen hormonas esteroides son similares; en lo único que difieren los órganos, es en los sistemas enzimáticos que contienen. En las células de Leydig, no hay las hidroxilasas 11 y 21 halladas en la corteza suprarrenal (fig. 20-7), pero poseen 17α-hidroxilasa. Por tanto, la pregnenolona se hidroxila en la posición 17 y luego sufre segmentación de su cadena lateral para formar dehidroepiandrosterona. Asimismo, se genera androstenediona a través de la progesterona y la 17-hidroxiprogesterona, pero esta vía es menos importante en el ser humano. Luego, la dehidroepiandrosterona y la androstenediona se convierten en testosterona.

La secreción de testosterona es regulada por la hormona luteinizante y el mecanismo por medio del cual esta hormona estimula las células de Leydig comprende mayor formación de cAMP a través del receptor de hormona luteinizante unido a las proteínas G y las G heterotriméricas estimuladoras. El cAMP incrementa la formación de colesterol a partir de los ésteres de colesteril y la conversión de colesterol a pregnenolona por medio de la activación de la proteína cinasa A.

Secreción

La testosterona se secreta a razón de 4 a 9 mg diarios (13.9 a 31.33 μmol/día) en los varones adultos sanos. En mujeres, se liberan pequeñas cantidades de testosterona, principalmente en el ovario, pero quizá también en las glándulas suprarrenales.

Transporte y metabolismo

Cerca de 98% de la testosterona plasmática se encuentra unida a proteínas: 65% se une a la globulina β denominada globulina transportadora de esteroides gonadales (GBG) o globulina transportadora de esteroides sexuales, y 33% a la albúmina (cuadro 23-2). Esta globulina también se une al estradiol. La concentración plasmática de testosterona plasmática (libre y unida) es de 300 a 1 000 ng/100 ml (10.4 a 34.7 nmol/L) en el varón adulto (fig. 22-8), comparado con 30 a 70 ng/100 ml (1.04 a 2.43 nmol/L en la mujer adulta. En el varón, desciende un poco con la edad.

Una pequeña cantidad de la testosterona circulante se convierte en estradiol, pero la mayor parte se transforma en 17-cetoesteroides, sobre todo androsterona y su isómero, etiocolanolona (fig. 23-6) y, luego, se excreta en la orina. Cerca de 66% de los 17-cetoesteroides urinarios es de origen suprarrenal y, 33%, de origen testicular. Si bien la mayoría de los 17 cetoesteroides corresponde a andrógenos débiles (20% o menos de la potencia de la testosterona), es importante subrayar que no todos los 17-cetoesteroides son andrógenos y no todos los andrógenos son 17-cetoesteroides. Por ejemplo, la etiocolanolona, no posee actividad androgénica y la testosterona misma no es un 17-cetoesteroide.

Acciones

Además de sus efectos durante el desarrollo embrionario, la testosterona y otros andrógenos generan su actividad inhibidora de la retroalimentación sobre la secreción hipofisiaria de hormona luteinizante; ayudan al desarrollo y la conservación de las características sexuales secundarias masculinas; tienen un efecto anabólico sobre las proteínas, una acción promotora del crecimiento y, con la hormona foliculoestimulante, mantienen la espermatogénesis.

Características sexuales secundarias

En el cuadro 23-3 se resumen los numerosos cambios en la distribución del vello, la configuración corporal y el tamaño de los genitales, por los que pasan los niños durante la pubertad (las características sexuales secundarias masculinas). La próstata y las vesículas seminales crecen y estas últimas empiezan a secretar fructuosa. Al parecer este carbohidrato constituye el principal aporte nutritivo de los espermatozoides. Los efectos psicológicos de la testosterona son difíciles de definir en seres humanos, pero en animales de experimentación, los andrógenos propician la aparición de juegos bulliciosos y agresivos. Los efectos de los andrógenos y los estrógenos sobre el comportamiento sexual se revisan en el capítulo 15. Los andrógenos aumentan el vello corporal, pero reducen el pelo de la piel cabelluda (fig. 23-7). La alopecia hereditaria no suele aparecer a menos que exista dihidrotestosterona.

Efectos anabólicos

Los andrógenos aumentan la síntesis y reducen la desintegración de las proteínas, lo cual ocasiona incremento en la velocidad del crecimiento. En el pasado, se discutía que aquéllos propiciaban la fusión de las epífisis de los huesos largos, con lo cual se interrumpía finalmente el crecimiento; hoy se sabe que el cierre de las epífisis es consecutivo en gran parte a los estrógenos (véase cap. 21). Los andrógenos causan la retención moderada de sodio, potasio, agua, calcio, sulfatos y fosfatos por sus efectos anabólicos; además, incrementan el tamaño de los riñones. Las dosis de testosterona exógena, que dan lugar a efectos anabólicos importantes, también son masculinizantes e incrementan la libido, lo cual limita la utilidad de las hormonas como anabólicos en los pacientes con enfermedades desgastantes. Se ha intentado crear esteroides sintéticos con una acción anabólica independiente de la actividad androgénica, pero no se ha tenido éxito.

Mecanismo de acción

Al igual que otros esteroides, la testosterona se une a un receptor intracelular y el complejo receptor-esteroide se une al DNA del núcleo; esto facilita la transcripción de diversos genes. Además, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT, dihydrotestosterone) por medio de la 5α-reductasa en algunas células blanco (figs. 23-5 y 23-8) y la dihidrotestosterona se une al mismo receptor intracelular que la testosterona. La DHT también circula y su concentración plasmática es de casi 10% de la concentración de la testosterona. Los complejos testosterona-receptor son menos estables que los complejos dihidrotestosterona-receptor en las células blanco y se adaptan menos a su situación en la cual se unen al DNA. Como consecuencia, la formación de dihidrotestosterona es una manera de amplificar la acción de la testosterona en los tejidos efectores. El ser humano posee dos 5α reductasas, codificadas por genes distintos. La 5α reductasa tipo 1 se encuentra en la piel del cuerpo y constituye la enzima dominante en la piel cabelluda. La 5α reductasa tipo 2 se encuentra en la piel genital, la próstata y otros tejidos genitales.

Los complejos testosterona-receptor regulan la maduración de los conductos de Wolff y, por tanto, de la formación de los genitales internos masculinos durante la embriogénesis, pero se necesitan complejos dihidrotestosterona-receptor para formar los genitales masculinos externos (fig. 23-8). Tales complejos son los principales reguladores del crecimiento prostático y quizá del crecimiento peniano en el momento de la pubertad, así como del vello facial, el acné y la recesión temporal de la línea del pelo. Por otro lado, el incremento de la masa muscular, el impulso sexual masculino y la libido dependen principalmente de la testosterona y no de la dihidrotestosterona (recuadro clínico 23-2).

Producción testicular de estrógenos

Más de 80% del estradiol y 95% de la estrona en el plasma de varones adultos se forma por aromatización extragonadal y extrasuprarrenal de la testosterona y la androstenediona circulante. El resto proviene de los testículos. Una parte del estradiol en la sangre venosa testicular se obtiene de las células de Leydig, pero otra parte también es producida por aromatización de los andrógenos en las células de Sertoli. En el varón, la concentración plasmática de estradiol es de 20 a 50 pg/ml (73 a 184 pmol/L) y la producción total es de 50 µg/día (184 nmol/día). A diferencia de lo que sucede en la mujer, en el varón la diferencia de estrógenos aumenta de manera moderada con la edad.

REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN TESTICULAR

La hormona foliculoestimulante es trópica para las células de Sertoli; dicha hormona y los andrógenos conservan la función gametógena de los testículos; asimismo, propicia la secreción de proteína transportadora de andrógenos e inhibina. Esta última se autorregula para impedir la secreción de hormona foliculoestimulante. La hormona luteinizante es trópica para las células de Leydig y estimula la secreción de testosterona, que a su vez se autorregula para inhibir la secreción de hormona luteinizante. La LH ejerce acción trópica en las células de Leydig y estimula la secreción de testosterona, lo cual a su vez inicia el asa de retroalimentación para inhibir la secreción de dicha hormona. Algunas lesiones hipotalámicas en animales y enfermedades hipotalámicas del ser humano provocan atrofia de los testículos y pérdida de su función.

Inhibinas

La testosterona reduce la hormona luteinizante plasmática pero, excepto dosis elevadas, carece de efectos sobre la hormona foliculoestimulante plasmática. Esta última se incrementa en pacientes con atrofia de los túbulos seminíferos, pero con una concentración normal de testosterona y hormona luteinizante. Tales observaciones dieron lugar a la búsqueda de una inhibina, factor de origen testicular que impide la secreción de hormona foliculoestimulante. En los extractos testiculares de varones y el líquido antral de los folículos ováricos en mujeres, hay dos inhibinas. Estas constan de tres subunidades polipeptídicas: una subunidad α glucosilada con un peso molecular de 18 000 y dos subunidades β no glucosiladas, β_A y β_B, cada una con un peso molecular de 14 000. Las subunidades se forman a partir de proteínas precursoras (fig. 23-9). La subunidad α se combina con la β_A para conformar un heterodímero y, con una β_B, para constituir otro heterodímero, donde las subunidades se unen por medio de puentes disulfuro. Tanto αβ_A (inhibina A) como αβ_B (inhibina B) bloquean la secreción de hormona foliculoestimulante por su acción directa sobre la hipófisis, aunque hoy en día en apariencia la inhibina B es la que regula la hormona foliculoestimulante en varones y mujeres adultos. Las inhibinas son generadas por las células de Sertoli en varones y por las células de la granulosa en mujeres.

También se forman los heterodímeros β_Aβ_B y los homodímeros β_Aβ_A y β_Bβ_B, los cuales estimulan en lugar de inhibir la secreción de hormona foliculoestimulante y, como consecuencia, se denominan activinas. No se conoce bien su función en la reproducción, no obstante, las inhibinas y las activinas son miembros de la superfamilia del factor transformador de crecimiento β (TGFβ) de los factores del crecimiento diméricos que también comprenden la sustancia inhibidora de los conductos de Müller. Se han identificado receptores de activinas pertenecientes a la familia de receptores de la serina-treonina cinasa. No sólo hay inhibinas y activinas en las gónadas; también se encuentran en el cerebro y muchos otros tejidos. En la médula ósea, las activinas participan en la formación de leucocitos. Durante la vida embrionaria, estas intervienen en la formación del mesodermo. Los ratones con una supresión dirigida del gen de la subunidad de la α inhibina, al principio tienen un crecimiento normal pero más adelante desarrollan tumores del estroma gonadal; por ello, el gen es de tipo supresor de tumores.

En plasma, la macroglobulina α₂ se une a las activinas y las inhibinas. En tejidos, las activinas se vinculan con una familia de cuatro glucoproteínas llamadas folistatinas. Esta unión inactiva la acción biológica de las activinas, pero aún se desconoce la relación entre folistatinas e inhibinas así como su función.

Retroalimentación esteroidea

En la figura 23-10 se describe una “hipótesis de trabajo” actual sobre la manera en que los esteroides regulan las funciones de los testículos. Después de la castración, se eleva el contenido hipofisiario y la secreción de las hormonas foliculoestimulante y luteinizante, pero tal aumento se previene por medio de lesiones hipotalámicas. La testosterona impide la secreción de hormona luteinizante al actuar directamente sobre la adenohipófisis e inhibir la secreción de hormona liberadora de gonadotropina en el hipotálamo. La inhibina actúa de manera directa sobre la adenohipófisis para bloquear la secreción de hormona foliculoestimulante.

En respuesta a la hormona luteinizante, una porción de la testosterona secretada a partir de las células de Leydig baña al epitelio seminífero y proporciona una concentración local alta de andrógenos para las células de Sertoli, fenómeno necesario para la espermatogénesis normal. La testosterona proporcionada por vía sistémica no incrementa la concentración de andrógenos en los testículos a este mismo grado y, además, inhibe la secreción de hormona luteinizante. Por tanto, el efecto neto de la testosterona aplicada por vía sistémica es casi siempre una reducción del recuento espermático. Se ha sugerido usar testosterona como método anticonceptivo masculino, pero la dosis necesaria para suprimir la espermatogénesis provoca retención de agua y sodio. Hoy en día, se está explorando la posibilidad de utilizar las inhibinas como anticonceptivos para varones.

ANOMALÍAS DE LA FUNCIÓN TESTICULAR

Criptorquidia

Los testículos se desarrollan en la cavidad abdominal y normalmente se desplazan hacia el escroto durante la vida fetal. El descenso de los testículos hasta la región inguinal depende de la sustancia inhibidora de los conductos de Müller y el descenso desde la región inguinal hasta el escroto se deben a otros factores. Casi en 10% de los recién nacidos de género masculino, el descenso es incompleto en uno o, con menos frecuencia, en ambos lados y los testículos permanecen en la cavidad abdominal o el conducto inguinal. El tratamiento con hormonas gonadotrópicas acelera el descenso en algunos casos, o bien, la anomalía se corrige por medio de cirugía. La regla general es el descenso espontáneo de los testículos y la proporción de niños con testículos no descendidos (criptorquidia) disminuye hasta 2% al año de edad y hasta 0.3% después de la pubertad. Sin embargo, hoy se recomienda recurrir a un tratamiento temprano, no obstante estas cifras, puesto que la frecuencia de tumores malignos es mayor en los testículos no descendidos comparada con la de los testículos escrotales; además, después en la pubertad, la temperatura alta del abdomen genera finalmente lesiones irreversibles en el epitelio espermatógeno.

Hipogonadismo masculino

El cuadro clínico de este trastorno depende del momento en que se produce la deficiencia testicular: antes o después de la pubertad. En adultos, cuando la causa es un problema testicular, aumenta la concentración de gonadotropinas circulantes (hipogonadismo hipergonadotrópico); si la alteración se debe a un trastorno de la hipófisis o el hipotálamo (p. ej., síndrome de Kallmann), la concentración de gonadotropinas circulantes disminuye (hipogonadismo hipogonadotrópico). Cuando la función endocrina de los testículos se pierde durante la madurez, las características sexuales secundarias sufren regresión lentamente puesto que se necesitan muy pocos andrógenos para conservarlas una vez que aparecen. El crecimiento de la laringe durante la adolescencia es permanente, de manera que la voz sigue siendo ronca. En varones castrados durante la madurez, la libido disminuye pero la habilidad de copular persiste por algún tiempo. En ocasiones, aparecen bochornos y casi siempre son más irritables, pasivos y depresivos comparados con los varones con testículos íntegros. Cuando la deficiencia de las células de Leydig ocurre en la infancia, el cuadro clínico corresponde al del eunuco. Los eunucos mayores de 20 años de edad son altos, aunque no tan altos como los gigantes hiperhipofisiarios puesto que sus epífisis permanecen abiertas y siguen creciendo después de la edad normal de la pubertad. Los hombros y los músculos de aquéllos son pequeños y su configuración corporal es similar al de una mujer adulta. Los genitales son pequeños y la voz es de tonalidad aguda. Poseen vello púbico y axilar gracias a la secreción de andrógenos suprarrenales. Sin embargo, el pelo es escaso y el vello púbico adquiere distribución femenina en forma de triángulo con base superior, en lugar del patrón de triángulo con la base inferior (patrón masculino) observado en el varón normal.

Tumores secretores de andrógenos

La “hiperfunción testicular en ausencia de un tumor no constituye una entidad reconocida. Los tumores de las células de Leydig secretores de andrógenos son inusuales y generan síntomas endocrinos identificables solo en los prepubescentes, en quienes provocan seudopubertad precoz (cuadro 22-2).

Hormonas y cáncer

Algunos carcinomas de la próstata son andrógeno-dependientes y muestran regresión temporal después de extirpación de los testículos o de la administración de agonistas de GnRH en dosis que bastan para disminuir el número de los receptores de GnRH en las células gonadotrópicas y disminuir la secreción de LH.

• Las gónadas tienen una función doble: la producción de células germinativas (gametogénesis) y la secreción de hormonas sexuales. Los testículos secretan grandes cantidades de andrógenos, principalmente testosterona, pero también producen pequeñas cantidades de estrógenos.

• Las espermatogonias crecen hasta formar espermatozoides maduros que comienzan en los túbulos seminíferos un periodo llamado espermatogénesis. Este es un proceso de varios pasos que comprende la maduración de las espermatogonias hasta formar espermatocitos primarios, que presentan división meiótica con generación de espermatocitos secundarios haploides. A su vez se subdividen para producir espermátides. Cada división celular a partir de la espermatogonia hasta formar una espermátide es incompleta y las células siguen conectadas a través de puentes citoplásmicos. Finalmente, las espermátides maduran hasta constituir espermatozoides maduros móviles y la espermatogénesis concluye; esta última parte de la maduración se denomina espermiogénesis.

• La testosterona es la principal hormona del testículo. Se sintetiza a partir del colesterol en las células de Leydig. La secreción de testosterona en dichas células es regulada por la hormona luteinizante a razón de 4 a 9 mg diarios en varones adultos. La mayor parte de la testosterona se une a la albúmina o a la globulina transportadora de esteroides gonadales en el plasma. La testosterona tiene una función importante en el desarrollo y conservación de las características sexuales masculinas secundarias, así como en otras situaciones.