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Los efectos fisiológicos de largo alcance de la insulina, se muestran en particular al ejemplificar las consecuencias externas y graves de la deficiencia de dicha hormona (recuadro clínico 24-1). En seres humanos, la deficiencia de insulina es un cuadro patológico frecuente. En animales, quizá se ha originado por la pancrectomía; por uso de aloxano, o por otras toxinas que en dosis apropiadas destruyen de modo selectivo las células B de los islotes pancreáticos; por utilización de fármacos que inhiben la secreción de insulina y por administración de anticuerpos contra dicha hormona. Se sabe de especies de ratones, ratas, cricetos, cobayos, cerdos enanos y monos que muestran gran incidencia de diabetes mellitus espontánea.
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RECUADRO CLÍNICO 24-1 Diabetes mellitus
La gran diversidad de anomalías causadas por la deficiencia de insulina ha recibido el nombre de diabetes mellitus. Los médicos griegos y romanos utilizaron el término de “diabetes” para referirse a cuadros clínicos en que el signo cardinal era un gran volumen de orina y diferenciaron dos tipos: la “mellitus” en que la orina tenía sabor dulzón y la “insípida” en que la orina no tenía sabor. Hoy en día, el término “diabetes insípida” se reserva para entidades clínicas donde existe deficiencia de la producción o de la acción de la vasopresina (véase cap. 38) y el término original, “diabetes”, suele usarse para nombrar la variedad mellitus.
La causa de la enfermedad clínica siempre es una deficiencia de los efectos de la insulina en los tejidos. La diabetes tipo 1 o dependiente de insulina (IDDM), es consecuencia de la deficiencia de dicha hormona, causada por la destrucción autoinmunitaria de las células B de los islotes pancreáticos; comprende 3 a 5% de todos los casos y por lo general, surge por primera vez en la niñez. La diabetes tipo 2 o no dependiente de insulina (NIDDM), se caracteriza por la desregulación de la liberación de insulina por parte de las células B, junto con resistencia a dicha hormona en tejidos periféricos, como el músculo estriado, el cerebro y el hígado. Desde el punto de vista histórico la diabetes de tipo 2 se presentaba en personas con sobrepeso u obesas, aunque en la actualidad, cada vez más, se diagnostica en niños, conforme aumenta la frecuencia de la obesidad en ellos.
La diabetes se caracteriza por poliuria (expulsión de gran volumen de orina); polidipsia (ingestión de cantidades excesivas de líquidos), pérdida de peso a pesar de la polifagia (mayor apetito), hiperglucemia, glucosuria, cetosis, acidosis y coma. Se advierten extensas alteraciones bioquímicas, pero las anomalías fundamentales de gran parte de ellas pueden provenir como: 1) menor entrada de glucosa en varios tejidos “periféricos”, y 2) mayor liberación de glucosa en la circulación sanguínea, por parte del hígado. Por esa razón, se advierte un exceso de glucosa extracelular y en el interior de muchas células, deficiencia de dicho carbohidrato, situación que algunos llaman “inanición en medio de la abundancia”. Asimismo, disminuye la entrada de aminoácidos en el músculo y aumenta la lipólisis.
AVANCES TERAPÉUTICOS En la diabetes tipo 1 las bases del tratamiento incluyen administrar insulina exógena, y sus dosis se ajustan con gran cuidado con arreglo a la ingestión de glucosa en los alimentos. En la diabetes tipo 2 las modificaciones en el estilo de vida como las que se hacen en la alimentación o intensificación del ejercicio a menudo retrasan los síntomas en los comienzos de la enfermedad, aunque es difícil conservarlos. Los medicamentos sensibilizantes a la insulina representan fármacos de segunda línea (véase cap. 16).
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TOLERANCIA A LA GLUCOSA
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En la diabetes, la glucosa se acumula en la corriente sanguínea, en especial después de las comidas. Si se proporciona una carga de glucosa a un diabético, la hiperglucemia se intensifica y retorna al nivel basal con mayor lentitud en comparación con personas normales. La respuesta a una dosis estándar de glucosa en una prueba oral, la prueba de tolerancia a la glucosa oral, se utiliza en el diagnóstico clínico de la diabetes (fig. 24-7).
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La disminución de la tolerancia a la glucosa en la diabetes, depende en parte de la menor entrada de esta en las células (menor utilización periférica). En ausencia de insulina, se reduce la entrada de glucosa en los músculos estriado y liso, miocardio y en otros tejidos (fig. 24-8). También disminuye la captación de glucosa en el hígado, pero tal efecto es indirecto. No se modifica la absorción de glucosa en los intestinos, ni su reabsorción desde la orina por parte de las células de los túbulos proximales de los riñones. También es normal la captación de glucosa en gran parte del cerebro y en los eritrocitos.
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La segunda causa de hiperglucemia en la diabetes y la más importante es la afección y la diminución de la función glucostática por parte del hígado (véase cap. 28). Este último capta glucosa de la corriente sanguínea y la almacena en la forma de glucógeno, pero contiene también glucosa 6-fosfatasa, razón por la cual “descarga” glucosa en la sangre. La insulina facilita la síntesis de glucogeno e inhibe la producción de glucosa por la glándula. Si hay hiperglucemia, aumenta normalmente la secreción de insulina y disminuye la glucogénesis hepática; dicha respuesta no aparece en las diabetes tipo 1 (no hay insulina) ni tipo 2 (los tejidos son resistentes a la hormona). El glucagon contribuye a la hiperglucemia porque estimula la gluconeogénesis. La producción de glucosa hepática tal vez sea estimulada por catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento (p. ej., durante una respuesta al estrés).
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EFECTOS DE LA HIPERGLUCEMIA
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La hiperglucemia, por sí misma, puede causar síntomas que son consecuencia de la hiperosmolalidad de la sangre. Además, surge glucosuria porque se ha rebasado la capacidad de los riñones para reabsorber glucosa. La excreción de las moléculas de glucosa osmóticamente activas se acompaña de pérdida de grandes cantidades de agua (diuresis osmótica; véase cap. 38). La deshidratación resultante activa los mecanismos que regulan la entrada de agua y esto causa polidipsia. Por la orina se pierden cantidades importantes de sodio y potasio. Por cada gramo de glucosa excretada, el organismo pierde 4.1 kcal. Aumentar la ingestión calórica para satisfacer dicha pérdida hace que aumente todavía más la glucemia y agrava la glucosuria, de tal modo que son inevitables la movilización de las reservas endógenas de proteínas y grasas, así como la reducción de peso.
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Cuando hay incrementos ocasionales de la glucemia, con el paso del tiempo, hay glicación no enzimática de cantidades pequeñas de hemoglobina A y se forma HbAIc (véase cap. 31). El control cuidadoso de la diabetes con insulina disminuye la cantidad formada de dicho compuesto y, por ello, la concentración de HbAIc es medida como un índice integrado del control de la diabetes por un lapso de cuatro a seis semanas antes de dicha medición.
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Más adelante se revisa la importancia de la hiperglucemia crónica en la aparición de complicaciones a largo plazo de la diabetes.
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EFECTOS DE LA DEFICIENCIA INTRACELULAR DE GLUCOSA
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En la diabetes, la abundancia de glucosa fuera de las células contrasta con el déficit en el interior de ellas. La catabolia de la glucosa normalmente constituye una fuente principal de energía para todos los fenómenos celulares y, en la diabetes, las necesidades mencionadas se pueden satisfacer solo si se recurre a la reserva de proteínas y grasas. Se activan mecanismos que intensifican de forma importante la catabolia de estas dos últimas, y una de las consecuencias de la mayor desintegración de ellas es la cetosis.
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La utilización deficiente de glucosa y el hecho de que las células del hipotálamo que regulan la saciedad no capten de manera adecuada las deficiencias hormonales (insulina, leptina, colecistocinina [CCK]), constituyen las causas probables de la hiperfagia en la enfermedad. No se inhibe el área del hipotálamo que controla el consumo de alimentos; por ello, no se “percibe” la saciedad y el sujeto aumenta la cantidad de alimentos que come.
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La depleción de glucógeno es una consecuencia frecuente del déficit de glucosa intracelular y también aminora el contenido de glucógeno hepático y del músculo estriado en animales diabéticos.
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CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE PROTEÍNAS
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En la diabetes, aumenta la catabolia de amionoácidos hasta su transformación en dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O). Además, en el hígado, se transforman cantidades mayores de aminoácidos en glucosa. La intensificación de la gluconeogénesis tiene muchas causas: el glucagon la estimula y casi siempre en la diabetes hay hiperglucagonemia. Los glucocorticoides suprarrenales también contribuyen al incremento de la gluconeogénesis, cuando estos se elevan en el diabético muy grave. El aporte de aminoácidos se incrementa para que haya gluconeogénesis, porque al no haber insulina, surge menor síntesis de proteínas en los músculos y con ello aumentan las concentraciones de aminoácidos en sangre. La alanina, en particular, se transforma fácilmente en glucosa. Además, aumenta la actividad de las enzimas que catalizan la conversión de piruvato y otros fragmentos metabólicos de dos carbonos; estas incluyen la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, que facilita la conversión de oxaloacetato en fosfoenolpiruvato (véase cap. 1). También abarcan la fructosa-1,6-difosfatasa, que cataliza la transformación del difosfato de fructosa en 6-fosfato de fructosa, y la glucosa 6-fosfatasa, la cual controla la entrada de glucosa en la circulación, desde el hígado. El incremento del valor de acetil-CoA hace que se incremente la actividad de la piruvato carboxilasa y la deficiencia de insulina eleva el aporte de acetil-CoA por la disminución de la lipogénesis. La piruvato carboxilasa cataliza la conversión de piruvato en oxaloacetato (fig. 1-22).
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En la diabetes, el efecto neto de la aceleración de la conversión de proteínas en dióxido de carbono, agua y glucosa, además de la disminución de la síntesis de dichas sustancias, culmina en su depleción y, con ello, surge la consunción muscular. La depleción proteínica de cualquier causa se acompaña de menor “resistencia” a las infecciones.
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METABOLISMO DE LAS GRASAS EN LA DIABETES
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Las principales anomalías del metabolismo de las grasas en la diabetes es la aceleración de la catabolia de lípidos, con mayor formación de cuerpos cetónicos y menor síntesis de ácidos grasos y triglicéridos. Las manifestaciones de los trastornos del metabolismo de lípidos son tan notables que la diabetes podría calificarse como una enfermedad que es más bien una “enfermedad de lípidos, que una de carbohidratos”.
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De la carga de glucosa ingerida, la mitad es “quemada” normalmente hasta las formas de dióxido de carbono y agua; 5% es convertido en glucógeno y, 30 a 40%, a grasas que se almacenan en los depósitos. En la diabetes, menos de 5% de la glucosa ingerida es transformada en grasas, a pesar de la reducción de la cantidad transformada en dióxido de carbono y agua, y no hay cambios en la tasa convertida en glucógeno. Por tal razón, la glucosa se acumula en la sangre y es expulsada en la orina.
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En el capítulo 1, se revisa la participación de las lipasas de lipoproteína y la lipasa sensible a hormona en la regulación del metabolismo de la grasa almacenada. En la diabetes, disminuye la conversión de la glucosa en ácidos grasos en sus depósitos, ante la deficiencia intracelular de dicho carbohidrato. La insulina inhibe la acción de la lipasa sensible a hormona en el tejido adiposo y, al faltar dicha hormona, aumenta a más del doble la concentración plasmática de ácidos grasos libres (ácidos grasos no esterificados [NEFA], ácidos grasos insaturados [UFA], ácidos grasos libres [FFA]). El aumento del nivel de glucagon también contribuye a la movilización de ácidos grasos libres. De ese modo, el valor de dichos ácidos grasos libres muestra correspondencia con el de la glucemia en la diabetes y, en algunas modalidades, constituye un mejor indicador de la gravedad de la enfermedad. En el hígado y otros tejidos, los ácidos grasos son metabolizados hasta la forma de acetil-CoA. Parte de esta última sustancia se metaboliza junto con los residuos aminoácidos para generar dióxido de carbono y agua en el ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, el aporte rebasa la capacidad de los tejidos para catabolizar la acetil-CoA.
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Además del incremento mencionado en la gluconeogénesis y la llegada de grandes cantidades de glucosa a la circulación, hay deficiencia extraordinaria en la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA y, como consecuencia, también disminuye la concentración de ácidos grasos; lo anterior proviene de una deficiencia de la acetil-CoA carboxilasa, enzima que cataliza la conversión mencionada. El exceso de acetil-CoA es transformado en cuerpos cetónicos (recuadro clínico 24-2).
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RECUADRO CLÍNICO 24-2 Cetosis
Cuando surge una cantidad excesiva de acetil-CoA en el organismo, parte de ella es transformada en acetoacetil-CoA y después en el hígado, a la forma de acetoacetato; este último y sus derivados, acetona e hidroxibutirato β, llegan a la circulación en gran cantidad (véase cap. 1).
Los cuerpos cetónicos circulantes mencionados constitu-yen una fuente importante de energía en el ayuno. La mitad del metabolismo en perros normales sometidos a ayuno, según expertos, proviene del metabolismo de las cetonas. La utilización de cetonas en los diabéticos también es importante; se ha calculado que la velocidad máxima con la cual se metaboliza la grasa sin que surja cetosis significativa es de 2.5 g/kg de peso corporal al día en diabéticos. En la diabetes no tratada, la producción excede la cifra mencionada y los cuerpos cetónicos se acumulan en la corriente sanguínea.
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En la diabetes no controlada, aumentan la concentración plasmática de triglicéridos, quilomicrones y de los ácidos grasos libres, y el plasma suele ser lipémico. El incremento en la cantidad de los constituyentes mencionados proviene más bien de la menor “extracción” de triglicéridos de los depósitos de grasa. A la menor extracción contribuye también la disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa.
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Como se describe en el capítulo 1, el acetoacetato y el hidroxibutirato β son los aniones de dos ácidos muy poderosos, el acetoacético e hidroxibutírico β. Los iones hidrógeno de tales ácidos están amortiguados y la habilidad de amortiguamiento pronto es rebasada si aumenta su producción. La acidosis resultante estimula la respiración, la cual es rápida y profunda, descrita por Kussmaul como “sed de aire” y, por ello, se le ha dado su nombre (respiración de Kussmaul). La orina se torna ácida. Sin embargo, cuando se excede la capacidad de los riñones para reponer los cationes plasmáticos que acompañan a los aniones orgánicos, por H+ y NH4, se pierden por la orina sodio y potasio. Las pérdidas de electrólitos y agua ocasionan deshidratación, hipovolemia e hipotensión. Por último, la acidosis y la deshidratación deprimen el estado de conciencia al grado de poder llegar al coma. La acidosis diabética es una urgencia médica. Hoy en día, es posible controlar con antibióticos las infecciones que complicaban dicha enfermedad, y la acidosis se ha vuelto la causa más frecuente de fallecimiento temprano en la diabetes clínica.
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En la acidosis profunda, hay depleción extraordinaria del sodio corporal total y cuando este rebasa la pérdida de agua, puede ocurrir hiponatremia. Asimismo, la cantidad total de potasio corporal es pequeña, pero la potasemia casi siempre es normal, en parte porque disminuye el volumen del líquido extracelular (ECF) y en parte porque el potasio pasa de las células a dicho líquido cuando en este se encuentra elevada la concentración de iones hidrógeno. Otro factor que tiende a conservar la potasemia es la ausencia de penetración intracelular del potasio, inducida por insulina.
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El coma en la diabetes puede provenir de acidosis y deshidratación. Sin embargo, la hiperglucemia quizá sea tan alta que independientemente del pH plasmático, la hiperosmolaridad del plasma causa estado de inconsciencia (coma hiperosmolar). La acumulación de lactato en la sangre (acidosis láctica) también puede complicar la cetoacidosis diabética si los tejidos se tornan hipóxicos, y la acidosis láctica por sí misma puede ocasionar coma. En casi 1% de los niños con cetoacidosis, ocurre edema cerebral, que puede culminar en coma. No se ha identificado su causa, pero es una complicación grave y su índice de mortalidad es de casi 25%.
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METABOLISMO DEL COLESTEROL
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En la diabetes, la concentración plasmática de colesterol suele aumentar y esto tiene una participación importante en el desarrollo acelerado de una vasculopatía ateroesclerótica que constituye una complicación importante a largo plazo de la diabetes en seres humanos. La hipercolesterolemia proviene del incremento de la concentración plasmática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (véase cap. 1). Todo lo anterior a su vez quizá dependa de la mayor producción de VLDL en el hígado o de una menor extracción de lipoproteínas de muy baja densidad y de lipoproteínas de baja densidad de la circulación.
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Conviene hacer un resumen, dadas las complejidades de las anomalías metabólicas en la diabetes. Uno de los signos primordiales de la deficiencia de insulina (fig. 24-9) es la menor entrada de glucosa en muchos tejidos (decremento de la utilización periférica); también aumenta la liberación neta de glucosa desde el hígado (mayor producción) y ello se debe en parte al exceso de glucagon. La hiperglucemia resultante ocasiona glucosuria y diuresis osmótica que ocasiona deshidratación; esta última causa polidipsia. En el caso de deficiencia de glucosa intracelular, se estimula el apetito, se sintetiza glucosa a partir de proteínas (gluconeogénesis) y los aportes de energía se conservan gracias al metabolismo de proteínas y grasas. El resultado de lo anterior es pérdida de peso, deficiencia debilitante de proteínas e inanición.
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El catabolismo de grasas se eleva y todo el organismo queda “inundado” de triglicéridos y ácidos grasos libres. La síntesis de grasas se inhibe y las vías catabólicas “sobrecargadas” no pueden metabolizar el exceso de acetil-CoA; en el hígado, esta última sustancia es convertida en cuerpos cetónicos. De estos, dos son ácidos orgánicos y, conforme se acumulan las cetonas, aparece acidosis metabólica. Al cuadro anterior se agrega la depleción de sodio y potasio, porque los dos cationes plasmáticos son excretados con los aniones orgánicos, los cuales no son reemplazados por H+ ni NH4+, secretados por los riñones. Por último, en el animal o el ser humano con acidosis, hipovolemia, hipotensión y depleción, surge coma por los efectos tóxicos de la acidosis, la deshidratación y la hiperosmolaridad en el sistema nervioso y si no se inicia tratamiento, ambos fallecerán.
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Todas las anomalías señaladas se corrigen con la administración de insulina. El tratamiento de urgencia de la acidosis también abarca el uso de sustancias alcalinas para combatirla y el suministro de soluciones parenterales con sodio y potasio a fin de restituir las reservas del organismo, pero solamente la insulina elimina los trastornos fundamentales de un modo que logra el retorno al estado normal.