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En el cuadro 28-1 se resumen las múltiples funciones complejas que tiene el hígado. Algunas de ellas se analizan brevemente en estos apartados.
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METABOLISMO Y DESINTOXICACIÓN
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Va más allá del alcance de este libro describir todas las funciones metabólicas hepáticas. Más bien, se analizan los aspectos más esenciales relacionados con la fisiología del tubo digestivo. En primer término, el hígado desempeña funciones importantes en el metabolismo de los carbohidratos, por ejemplo, el almacenamiento del glucógeno, la conversión de la lactosa y la fructosa en glucosa y la gluconeogénesis, lo mismo que muchas de las reacciones descritas en el capítulo 1. Los sustratos para estas reacciones se derivan de los productos de la digestión y la absorción de los carbohidratos que son transportados desde el intestino hacia el hígado a través de la sangre portal. El hígado también desempeña una función importante para mantener la estabilidad de las concentraciones sanguíneas de glucosa durante el periodo posprandial, eliminando el exceso de glucosa de la sangre y regresándolo, si es necesario (la llamada función amortiguadora de glucosa del hígado). En la insuficiencia hepática, suele presentarse hipoglucemia. Asimismo, este órgano contribuye al metabolismo de los lípidos; brinda soporte a una alta tasa de oxidación de ácidos grasos para el suministro de energía al hígado en sí y a otros órganos. Los aminoácidos y dos fragmentos de carbono derivados de los carbohidratos también son convertidos en lípidos en el hígado para su almacenamiento. Esta glándula sintetiza la mayor parte de las lipoproteínas que necesita el organismo y conserva la homeostasis del colesterol al sintetizar esta molécula y convertir el exceso de este en ácidos biliares.
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El hígado desintoxica la sangre de sustancias que se originan en el intestino o en otras partes del organismo (recuadro clínico 28-1). Parte de esta función es de carácter físico (las bacterias y otras partículas son atrapadas y desintegradas por las células de Kupffer que tienen una ubicación estratégica). Las reacciones restantes son bioquímicas y mediadas en sus primeras etapas por el gran número de enzimas del citocromo P450 que se expresa en los hepatocitos. Estas convierten los xenobióticos y otras sustancias tóxicas en metabolitos inactivos, menos lipófilos. Las reacciones de desintoxicación se dividen en fase 1 (oxidación, hidroxilación y otras reacciones mediadas por el citocromo P450 S) y de fase II (esterificación). Por último, los metabolitos son secretados hacia la bilis para eliminarse a través del tubo digestivo. En este sentido, además de depurar los fármacos, el hígado interviene en el metabolismo de básicamente todas las hormonas esteroideas. Por consiguiente, las enfermedades hepáticas producen una hiperactividad manifiesta de los sistemas hormonales relevantes.
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RECUADRO CLÍNICO 28-1 Encefalopatía hepática
La importancia clínica del metabolismo hepático del amoniaco se pone de manifiesto en la insuficiencia hepática, en la que las mayores concentraciones de amoniaco en la circulación sanguínea producen encefalopatía hepática. Al principio, los pacientes solo podrían parecer confundidos, pero si no se tratan, el trastorno evoluciona a coma y a los cambios cognitivos irreversibles. La enfermedad se debe no solo a la pérdida de los hepatocitos funcionales, sino también a la desviación de la sangre portal alrededor del hígado endurecido, lo cual significa que una menor cantidad de amoniaco es retirada de la sangre por la masa hepática restante. Las sustancias adicionales que de modo normal son desintoxicadas por el hígado, tal vez contribuyen a los cambios en el estado mental.
AVANCES TERAPÉUTICOS Es posible llevar al mínimo las manifestaciones de la hepatopatía avanzada, en la esfera cognitiva, al disminuir la carga de amoniaco que llega al hígado, desde el colon (p. ej., al ingerir lactulosa, un carbohidrato no absorbible, que en el interior del colon es transformado en ácidos grasos de cadena corta y que “atrapa” el amoniaco luminal en su forma ionizada). Sin embargo, en la enfermedad grave, el único tratamiento verdaderamente eficaz radica en llevar a cabo un trasplante hepático, si bien la escasez de órganos disponibles significa que hay un gran interés por los dispositivos de asistencia hepática artificiales que podrían depurar la sangre.
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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
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En el cuadro 28-1, se listan las principales proteínas sintetizadas por el hígado. La albúmina es cuantitativamente la más importante y contribuye a la mayor parte de la presión oncótica del plasma. Muchos de los productos son proteínas de fase aguda, proteínas sintetizadas y secretadas hacia el plasma cuando hay exposición a estímulos estresantes (véase cap. 3). Algunas más son proteínas que transportan esteroides y otras hormonas en el plasma y se conocen otras más, las cuales corresponden a factores de la coagulación. Después de una hemorragia, el hígado restituye las proteínas plasmáticas en cuestión de días a semanas. La única clase principal de proteínas plasmáticas que no sintetiza el hígado son las inmunoglobulinas.
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La bilis está constituida por los ácidos biliares, los pigmentos biliares y otras sustancias disueltas en una solución electrolítica alcalina semejante al jugo pancreático (cuadro 28-2). Cada día se secretan casi 500 ml. Algunos de los componentes de la bilis se reabsorben en el intestino y luego los vuelve a excretar el hígado (circulación enterohepática). Además de su participación en la digestión y la absorción de grasas (véase cap. 26), la bilis (y subsecuentemente las heces) constituyen la principal vía de excreción de los productos de desecho que son liposolubles.
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Los glucurónidos de los pigmentos biliares, bilirrubina y biliverdina, confieren a la bilis su color amarillo dorado. En el capítulo 31, se describe con detalle la formación de estos compuestos de desintegración de la hemoglobina y en el siguiente apartado se analiza su excreción.
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METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE LA BILIRRUBINA
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La mayor parte de la bilirrubina del organismo se forma en los tejidos por la desintegración de la hemoglobina (véase cap. 31; fig. 28-4). La bilirrubina se une a la albúmina presente en la circulación. Gran parte de ella está fijada ávidamente, pero una porción se disocia en el hígado, y la bilirrubina libre penetra en los hepatocitos a través de un miembro de la familia del polipéptido del transporte de aniones orgánicos y se liga a las proteínas citoplásmicas (figura 28-5).
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Dicha bilirrubina enseguida se conjuga con el ácido glucurónico en una reacción catalizada por la enzima glucuronil transferasa (UDP-glucuronosiltransferasa). Esta enzima se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico liso. Cada molécula de bilirrubina reacciona con dos moléculas de ácido difosfoglucurónico de uridina (UDPGA) para formar diglucurónido de bilirrubina. Este glucurónido, más hidrosoluble que la bilirrubina libre, es transportado luego contra un gradiente de concentración y quizá por un transportador activo conocido como proteína de resistencia a múltiples fármacos-2 (MRP-2) hacia los canalículos biliares. Una pequeña cantidad de glucurónido de bilirrubina se escapa hacia la sangre, donde se une de manera menos firme a la albúmina que es su bilirrubina libre, y es excretada en la orina. Por consiguiente, la bilirrubina plasmática total normalmente consta de bilirrubina libre más una pequeña cantidad de bilirrubina conjugada. La mayor parte del glucurónido de bilirrubina pasa hacia el intestino a través de los conductos biliares.
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La mucosa intestinal es relativamente impermeable a la bilirrubina conjugada pero permeable a la bilirrubina no conjugada y a los urobilinógenos, derivados incoloros de la bilirrubina formados por la acción de las bacterias en el intestino. Como consecuencia, algunos de los pigmentos biliares y los urobilinógenos se reabsorben en la circulación porta. Algunas de las sustancias reabsorbidas son excretadas de nuevo por el hígado (circulación enterohepática), pero pequeñas cantidades de urobilinógenos entran en la circulación enteral y son eliminados en la orina.
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Cuando la bilirrubina libre o conjugada se acumula en sangre, la piel, las escleróticas y las mucosas adoptan un color amarillo. Esta coloración amarilla se conoce como ictericia y suele ser detectable cuando la bilirrubina plasmática total es > 2 mg/100 ml (34 µmol/L). La hiperbilirrubinemia puede deberse a: 1) producción excesiva de bilirrubina (anemia hemolítica, etc.; véase cap. 31); 2) disminución de la absorción de bilirrubina hacia las células hepáticas; 3) alteraciones en la unión intracelular de proteínas o la conjugación; 4) trastornos en la secreción de bilirrubina conjugada hacia los conductillos biliares, o 5) obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos. Cuando se debe a uno de los primeros tres factores, la bilirrubina libre aumenta. Cuando la causa corresponde a las alteraciones de la secreción de bilirrubina conjugada o la obstrucción de las vías biliares, el glucurónido de bilirrubina refluye hacia la sangre y la bilirrubina conjugada es la que se eleva de manera predominante en el plasma.
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OTRAS SUSTANCIAS CONJUGADAS POR LA GLUCURONIL TRANSFERASA
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El sistema de la glucuronil transferasa en el retículo endoplásmico liso cataliza la formación de los glucurónidos de diversas sustancias, además de la bilirrubina. Según se describió antes, la lista comprende esteroides (véase cap. 20) y diversos fármacos. Estos otros compuestos pueden competir con la bilirrubina por el sistema enzimático cuando se presentan en cantidades considerables. Además, diversos barbitúricos, antihistamínicos, anticonvulsivos y otras sustancias originan una intensa proliferación del retículo endoplásmico liso en los hepatocitos, con un incremento concomitante en la actividad de la glucuronil transferasa hepática. Se ha utilizado de manera satisfactoria el fenobarbital para tratar una enfermedad congénita en la cual existe una deficiencia relativa de glucuronil transferasa (deficiencia de UDP-glucuronosiltransferasa tipo 2).
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OTRAS SUSTANCIAS EXCRETADAS EN LA BILIS
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El colesterol y la fosfatasa alcalina se eliminan por la bilis. En pacientes con ictericia generada por obstrucción intrahepática o extrahepática de las vías biliares, suelen elevarse las concentraciones sanguíneas de estas dos sustancias. Por lo general, se presenta una elevación mucho más pequeña cuando la ictericia se debe a una enfermedad hepatocelular no obstructiva. Las hormonas adrenocorticales y otros esteroides al igual que diversos fármacos son excretados en la bilis y después se reabsorben (circulación enterohepática).
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METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE AMONIACO
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El hígado es decisivo para el control del amoniaco en el organismo. Las concentraciones de esta sustancia deben regularse de manera cuidadosa por cuanto es tóxico para el sistema nervioso central (SNC) y pasa libremente a través de la barrera hematoencefálica. El hígado es el único órgano en el cual se expresa el ciclo completo de la urea (también conocido como el ciclo de Krebs-Henseleit) (fig. 1-20). Esto convierte el amoniaco de la circulación sanguínea en urea, que luego puede excretarse en la orina (fig. 28-6).
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El amoniaco presente en la circulación se deriva principalmente de colon y riñones y, en menores cantidades, de la desintegración de los eritrocitos y el metabolismo muscular. Conforme pasa a través del hígado, la mayor parte del amoniaco presente en la circulación es distribuida hacia los hepatocitos, en cuyas mitocondrias se convierte en fosfato de carbamoil, el cual, a su vez, reacciona con la ornitina para generar citrulina. Una serie de reacciones citoplásmicas subsiguientes acaban por generar arginina y esta puede deshidratarse para formar urea y ornitina. Esta última vuelve a las mitocondrias para comenzar otro ciclo y, la urea, como una molécula pequeña, se difunde fácilmente de nuevo hacia la sangre sinusoidal. Después es filtrada en los riñones y eliminada del organismo en la orina.