CAPÍTULO 31: La sangre como fluido circulatorio y la dinámica del flujo sanguíneo y linfático

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir los componentes de la sangre y la linfa, sus orígenes y la función de la hemoglobina en el transporte de oxígeno en los eritrocitos.

• Comprender la base molecular de los grupos sanguíneos y las razones de las reacciones a la transfusión.

• Delinear el proceso de la hemostasia que limita la pérdida sanguínea cuando se dañan los vasos sanguíneos y las consecuencias adversas de la trombosis intravascular.

• Identificar los tipos de sangre y vasos linfáticos que conforman el sistema circulatorio, así como la regulación y la función de sus principales tipos celulares constitutivos.

• Describir cómo los principios físicos dictan el flujo sanguíneo y la linfa por el organismo.

• Comprender las bases de los métodos usados para medir el flujo y la presión sanguíneos en varios segmentos vasculares.

• Comprender las bases de los estados patológicos en los que los componentes de la sangre y la vasculatura presentan anomalías, regulación alterada, o ambas.

El sistema circulatorio aporta oxígeno y las sustancias absorbidas en el tubo digestivo a los tejidos, regresa dióxido de carbono a los pulmones y otros productos del metabolismo a los riñones; participa en la regulación de la temperatura corporal, y distribuye hormonas y otros agentes reguladores de la función celular. La sangre, portadora de estas sustancias, circula por un sistema cerrado de vasos sanguíneos bombeada por el corazón. Desde el ventrículo izquierdo, la sangre se bombea por las arterias y arteriolas hacia los capilares, donde se equilibra con el líquido intersticial. Los capilares drenan hacia las venas y la sangre regresa a la aurícula derecha. Parte del líquido de los tejidos entra en otro sistema de vasos cerrados, los linfáticos, que vacían la linfa a través del conducto torácico en el conducto linfático derecho y de allí al sistema venoso. La circulación está controlada por múltiples sistemas reguladores que en general mantienen el flujo sanguíneo adecuado en todos los órganos cuando es posible, pero en particular en corazón y cerebro.

La sangre fluye sobre todo a causa del movimiento anterógrado que le imparte el bombeo cardiaco, aunque en el caso de la circulación sistémica, la recuperación diastólica de las paredes arteriales, la compresión de las venas por los músculos esqueléticos durante el ejercicio y la presión negativa en el tórax en el curso de la inspiración también empujan la sangre al frente. La resistencia al flujo depende en menor grado de la viscosidad sanguínea, pero sobre todo del diámetro de los vasos, en particular de las arteriolas. El flujo sanguíneo en cada tejido está controlado por mecanismos locales químicos y generales, nerviosos y humorales, que dilatan o constriñen los vasos en el tejido. Toda la sangre fluye por los pulmones, pero la circulación sistémica se compone de múltiples circuitos distintos en paralelo (fig. 31-1). Esta disposición permite amplias variaciones en el flujo sanguíneo regional sin cambiar el flujo sistémico total.

Este capítulo se refiere a la sangre y la linfa, así como las múltiples funciones de las células que contienen. También, se describen los principios generales que se aplican a todas las partes de la circulación, la presión y el flujo en la circulación sistémica. Los mecanismos homeostáticos que ajustan el flujo son el tema del capítulo 32. Las características especiales de la circulación pulmonar y renal se tratan en los capítulos 34 y 37. Por otra parte, la función de la sangre como portadora de muchas células efectoras inmunitarias no se describe aquí, sino en el capítulo 3.

La sangre consiste en un líquido rico en proteína conocido como plasma, en el que están suspendidos los elementos celulares: leucocitos, eritrocitos y plaquetas. El volumen total normal de sangre circulante es cercano a 8% del peso corporal (5 600 ml en un varón de 70 kg). Cerca de 55% de este volumen es plasma.

En el adulto, los eritrocitos, muchos leucocitos y las plaquetas se forman en la médula ósea. En el feto, las células sanguíneas también se generan en el hígado y el bazo; en adultos, esta hemopoyesis extramedular ocurre en enfermedades en las cuales la médula ósea se destruye o experimenta fibrosis. En niños, las células sanguíneas se producen de manera activa en las cavidades medulares de todos los huesos. Hacia los 20 años de edad se pierde la actividad hematopoyética en la médula en las cavidades de los huesos largos, excepto la parte superior del húmero y el fémur (fig. 31-2). La médula celular activa se denomina médula roja; la médula inactiva está infiltrada con grasa y se llama médula amarilla.

La médula ósea en realidad es uno de los órganos más grandes del cuerpo, su tamaño y peso es casi igual al del hígado. También es uno de los más activos. En condiciones normales, 75% de las células presentes en la médula ósea pertenece a la serie mieloide productora de leucocitos y solo 25% está conformado por eritrocitos en maduración, aunque hay una tasa mayor de 500 veces de eritrocitos que de leucocitos en la circulación. Esta diferencia en la médula ósea refleja que la vida promedio de los leucocitos es corta, en tanto la de los eritrocitos es prolongada.

Las células madre hematopoyéticas (HSC) son células medulares capaces de generar todos los tipos de células sanguíneas. Se diferencian en uno u otro tipo de células madre dirigidas (células progenitoras). A su vez, estas forman diferentes tipos de células sanguíneas. Hay reservas separadas de células progenitoras para megacariocitos, linfocitos, eritrocitos, eosinófilos y basófilos; los neutrófilos y los monocitos provienen de una célula precursora común. Las células madre de la médula ósea son fuente de los osteoclastos (véase cap. 21), células de Kupffer (véase cap. 28), mastocitos, células dendríticas y células de Langerhans. Las células madre hematopoyéticas son pocas en número, pero capaces de restituir por completo la médula ósea cuando se inyectan en un hospedador cuya propia médula ósea fue destruida por completo.

Las células madre hematopoyéticas provienen de células madre totipotentes no diferenciadas, que pueden estimularse para dar origen a cualquier célula del organismo. Los adultos tienen pocas de estas, pero son más fáciles de obtener de blastocistos de embriones. No es de sorprender el inmenso interés surgido por la investigación con células madre debido a su potencial para regenerar tejidos enfermos; no obstante, hay aspectos éticos implicados y no cabe duda que continuará el debate sobre estos temas.

En situaciones normales, la sangre humana contiene 4 000 a 11 000 leucocitos por microlitro (cuadro 31-1). De estos, los granulocitos (leucocitos polimorfonucleares [PMN]) son los más numerosos. Los granulocitos jóvenes tienen núcleo con forma de herradura, que se vuelve multilobulado conforme la célula madura (fig. 31-3). La mayoría de estas células contiene gránulos neutrofílicos (neutrófilos), pero unos cuantos poseen gránulos que se tiñen con pigmentos ácidos (eosinófilos) y algunos presentan gránulos basofílicos (basófilos). Los otros dos tipos celulares normales de la sangre periférica son los linfocitos; estos tienen grandes núcleos redondos y citoplasma escaso y, los monocitos, que muestran citoplasma abundante sin gránulos y núcleos con forma de riñón (fig. 31-3). En conjunto, estas células brindan al organismo las defensas poderosas contra tumores e infecciones virales, bacterianas y parasitarias, ya decritas en el capítulo 3.

Las plaquetas son pequeños cuerpos granulados que se agregan en sitios de lesión vascular. Carecen de núcleo y miden 2 a 4 μm de diámetro (fig. 31-3). Hay cerca de 300 000/μl de sangre circulante, y su vida media normal es de cuatro días. Los megacariocitos, células gigantes en la médula ósea, dan origen a las plaquetas mediante la separación de fragmentos de citoplasma que expulsan a la circulación. Entre 60 y 75% de las plaquetas expulsadas de la médula se halla en la sangre circulante; el resto se encuentra sobre todo en el bazo. La esplenectomía produce aumento del recuento plaquetario (trombocitosis).

Los eritrocitos (hematíes) transportan hemoglobina en la sangre. Son discos bicóncavos (fig. 31-4) generados en la médula ósea. En mamíferos, pierden su núcleo antes de salir a la circulación. En seres humanos, en promedio sobreviven en la sangre circulante por 120 días. La cifra promedio de eritrocitos es de 5.4 millones/µL en varones y de 4.8 millones/µl en mujeres. El número de eritrocitos también es expresado en forma conveniente por el llamado hematocrito o porcentaje del volumen ocupado por los eritrocitos en la sangre. Cada eritrocito humano mide alrededor de 7.5 μm de diámetro y 2 μm de grosor; contiene alrededor de 29 pg de hemoglobina (cuadro 31-2). Por tanto, hay cerca de 3 × 10¹³ eritrocitos y casi 900 g de hemoglobina en la sangre circulante de un varón adulto (fig. 31-5).

El control por retroalimentación de la eritropoyesis mediante la eritropoyetina se describe en el capítulo 38; en la figura 31-3 se muestra la función de las interleucinas (IL) 1, 3 y 6, así como del factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en el desarrollo de las células madre eritroides.

FUNCIÓN DEL BAZO

El bazo es un filtro sanguíneo importante que elimina eritrocitos viejos o alterados. También contiene muchas plaquetas y desempeña una función importante en el sistema inmunitario. Los eritrocitos anómalos se eliminan si no son tan flexibles como los normales y, por consiguiente, sin habilidad para comprimirse para pasar por las hendiduras entre las células endoteliales que recubren los senos esplénicos (recuadro clínico 31-1).

HEMOGLOBINA

El pigmento rojo portador de oxígeno en los eritrocitos de los vertebrados es la hemoglobina, una proteína con peso molecular de 64 450. Esta sustancia es una molécula globular formada por cuatro subunidades (fig. 31-6). Cada subunidad posee una fracción hem conjugada con un polipéptido. La molécula hem es un derivado de la porfirina que contiene hierro (fig. 31-7). En conjunto, los polipéptidos se conocen como la porción globina de la molécula de hemoglobina. Hay dos pares de polipéptidos en cada molécula de esta última. En la hemoglobina normal del ser humano adulto (hemoglobina A), los dos polipéptidos se llaman cadenas α y cadenas β. Por tanto, la hemoglobina A se designa como α₂β₂. No toda la hemoglobina de la sangre de los adultos normales es de tipo A. Cerca de 2.5% de la hemoglobina es de tipo A₂, en la cual las cadenas β se sustituyen por cadenas δ (α₂δ₂). Las cadenas δ también contienen 146 residuos de aminoácidos, pero 10 de ellos difieren de los que hay en las cadenas β.

Existen pequeñas cantidades de derivados de la hemoglobina A, muy relacionados con esta, los cuales se hallan glucosilados. Una de ellas, la hemoglobina A_1C (HbA_1C) tiene una molécula de glucosa unida a la valina terminal en cada cadena β, y posee interés especial porque aumenta en la sangre de sujetos con diabetes mellitus mal controlada (véase cap. 24) y se cuantifica clínicamente como marcadora de la evolución de la enfermedad en el diabético, la eficacia del tratamiento o ambos factores.

REACCIONES DE LA HEMOGLOBINA

El oxígeno se une a la molécula de Fe²⁺ en la fracción hem de la hemoglobina para formar oxihemoglobina. La afinidad de la hemoglobina por el oxígeno se modifica con el pH, la temperatura y la concentración de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) en los eritrocitos. El 2,3-difosfoglicerato y los radicales H⁺ compiten con el oxígeno por la unión con la hemoglobina desoxigenada, lo cual reduce la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno mediante el cambio en las posiciones de las cuatro cadenas peptídicas (estructura cuaternaria). Los detalles de la oxigenación y la desoxigenación de la hemoglobina, así como el desempeño fisiológico de estas reacciones en el transporte del oxígeno se describen en el capítulo 35.

Cuando la sangre se expone a varios fármacos y otros agentes oxidantes, ya sea in vitro o in vivo, el hierro ferroso (Fe²⁺) que forma parte de la molécula se transforma en hierro férrico (Fe³⁺), con lo cual se forma metahemoglobina. Esta es de color oscuro y, cuando se encuentra en grandes cantidades en la circulación, produce una coloración oscura en la piel parecida a la cianosis (véase cap. 35). Es normal que haya alguna oxidación de la hemoglobina en metahemoglobina, pero un sistema enzimático de los eritrocitos, el sistema de dinucleótido de dihidronicotinamida adenina (NADH)- metahemoglobina reductasa, convierte la metahemoglobina de nuevo en hemoglobina. La ausencia congénita de este sistema es una causa de metahemoglobinemia hereditaria.

El monóxido de carbono reacciona con la hemoglobina para formar monoxihemoglobina de carbono (carboxihemoglobina). La afinidad de la hemoglobina por el oxígeno es mucho menor que su afinidad por el monóxido de carbono, que por consiguiente, desplaza al oxígeno en la hemoglobina y reduce la capacidad sanguínea para transportar oxígeno (véase cap. 35).

HEMOGLOBINA EN EL FETO

La sangre normal del feto humano contiene hemoglobina fetal (hemoglobina F). Su estructura es similar a la de la hemoglobina A, salvo que las cadenas β son sustituidas por cadenas γ; o sea que la hemoglobina F es α₂γ₂. Las cadenas γ contienen 37 residuos de aminoácidos, pero difieren de los presentes en la cadena β. La hemoglobina fetal se sustituye por hemoglobina del adulto poco después del nacimiento (fig. 31-8). En algunas personas, no desaparece y persiste toda la vida. En el cuerpo, su contenido de oxígeno con una PO₂ determinada es mayor que el de la hemoglobina del adulto porque se une con menor avidez con 2,3-difosfoglicerato. La hemoglobina F es crucial para facilitar el desplazamiento de oxígeno de la circulación materna a la fetal, sobre todo en etapas avanzadas del embarazo, cuando aumentan las necesidades de oxígeno (véase cap. 33). En embriones jóvenes, hay, además, cadenas ζ y ε que forman la hemoglobina Gower 1 (ζ₂ε₂) y Gower 2 (α₂ε₂). El cambio de una forma de hemoglobina a otra durante el desarrollo parece estar regulado en especial por la disponibilidad de oxígeno; la hipoxia relativa favorece la producción de hemoglobina F, tanto por efectos directos en la expresión del gen para globina como por el control del aumento de la producción de eritropoyetina.

SÍNTESIS DE HEMOGLOBINA

El contenido sanguíneo promedio normal de hemoglobina es de 16 g/100 ml en varones y 14 g/100 ml en mujeres, toda dentro de los eritrocitos. En el cuerpo de un varón de 70 kg hay cerca de 900 g de hemoglobina; cada hora se generan 0.3 g de hemoglobina y se destruyen 0.3 g (fig. 31-5). La porción hem de la molécula de hemoglobina se sintetiza a partir de glicina y succinil-coenzima A (CoA) (recuadro clínico 31-2).

CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA

Cuando se destruyen los eritrocitos viejos en los macrófagos hísticos, la porción globina de la molécula de hemoglobina se separa y el hem se convierte en biliverdina. La enzima participante es un subtipo de la hemoxigenasa (fig. 28-4), y se forma monóxido de carbono (CO) en el proceso. El CO quizá sea un mensajero intracelular, como el óxido nítrico (véanse caps. 2 y 3). En los seres humanos, casi toda la biliverdina se convierte en bilirrubina y se excreta en la bilis (véase cap. 28). El hierro de la molécula hem se reutiliza para la síntesis de hemoglobina.

La exposición de la piel a la luz blanca convierte la bilirrubina en lumirribina, cuya vida media es más corta que la de la bilirrubina. La fototerapia (exposición a la luz) es valiosa en el tratamiento de los lactantes con ictericia consecutiva a hemólisis. El hierro es esencial para la síntesis de hemoglobina; si el organismo pierde sangre y no se corrige la deficiencia de hierro, se genera anemia ferropriva.

Las membranas de los eritrocitos humanos contienen diversos antígenos de grupo sanguíneo, también llamados aglutinógenos. Los más importantes y mejor conocidos son los antígenos A y B, pero hay muchos más.

SISTEMA ABO

Los antígenos A y B se heredan como dominantes mendelianos y las personas se clasifican en cuatro tipos sanguíneos principales con base en ellos. Los individuos con tipo A tienen el antígeno A; aquellos con tipo B, el antígeno B; los de tipo AB poseen ambos y, el tipo O, no tiene ninguno. Los antígenos A y B son oligosacáridos complejos que difieren en su azúcar terminal. Un gen H codifica una fucosatransferasa que agrega una fucosa terminal, que forma el antígeno H, casi siempre presente en personas de todos los tipos sanguíneos (fig. 31-9). Los sujetos con tipo A también expresan una segunda transferasa que cataliza la colocación de una N-acetilgalactosamina terminal en el antígeno H, mientras los individuos con tipo B expresan una transferasa que coloca una galactosa terminal. Las personas con tipo AB muestran ambas transferasas; aquéllas con tipo O, carecen de ambas, por lo que persiste el tipo H.

Los anticuerpos contra los aglutinógenos de los eritrocitos se llaman aglutininas. Con frecuencia, hay antígenos similares a A y B en las bacterias intestinales y tal vez también en alimentos a los cuales se exponen los recién nacidos. Por tanto, los lactantes pronto desarrollan anticuerpos contra los antígenos que no están presentes en sus propias células. Así, las personas con tipo A generan anticuerpos anti-B; las de tipo B, anticuerpos anti-A; los sujetos con tipo O, ambos anticuerpos y, quienes tienen sangre tipo AB, no desarrollan ninguno (cuadro 31-3). Cuando el plasma de una persona tipo A se mezcla con eritrocitos tipo B, los anticuerpos anti-B hacen que los eritrocitos tipo B se aglomeren (aglutinen), como se muestra en la figura 31-10 . Las otras reacciones de aglutinación originadas por el plasma y los eritrocitos incompatibles se resumen en el cuadro 31-3. La tipificación sanguínea se realiza mediante la mezcla en un portaobjetos de los eritrocitos del individuo con antisueros que contienen las diversas aglutininas, y se observa si hay aglutinación.

REACCIONES A LA TRANSFUSIÓN

Cuando un individuo recibe una transfusión sanguínea de un tipo incompatible con el suyo, o sea que posee aglutininas contra los eritrocitos que recibe, se producen peligrosas reacciones hemolíticas a la transfusión. El plasma de la transfusión casi siempre se diluye en el del receptor, lo cual por lo común no causa aglutinación, incluso si el título de aglutininas contra las células del receptor es alto. Sin embargo, cuando el plasma del receptor tiene aglutininas contra los eritrocitos del donador, las células se aglutinan y sufren hemólisis. La hemoglobina libre sale al plasma. La gravedad de la reacción a la transfusión resultante varía desde un aumento menor asintomático en la concentración de bilirrubina plasmática, hasta ictericia grave con daño tubular renal que conduce a anuria y muerte.

En el cuadro 31-3 se resumen las incompatibilidades en el sistema ABO de grupos sanguíneos. Las personas con tipo AB son “receptores universales” porque no tienen aglutininas circulantes y pueden recibir sangre de cualquier tipo sin generar una reacción por incompatibilidad ABO. Los individuos tipo ABO son “donadores universales” porque carecen de antígenos A y B; por ello, la sangre tipo O puede proporcionarse a cualquier persona sin producir una reacción a la transfusión. Sin embargo, esto no significa que la sangre deba transfundirse alguna vez sin llevar a cabo pruebas cruzadas, salvo en las urgencias más extremas, ya que siempre existe la posibilidad de reacciones o sensibilización por incompatibilidad en sistemas distintos al ABO. En la prueba cruzada, los eritrocitos del donador se mezclan con el plasma del receptor en un portaobjetos y se revisa si ocurre aglutinación. Es recomendable verificar también la acción del plasma del donador en las células del receptor, aunque como se indicó antes, esto pocas veces es motivo de problemas.

Un procedimiento que se ha popularizado en fecha reciente es la extracción de la propia sangre del paciente mucho antes de una operación electiva, para luego, en caso necesario, transfundir de nuevo esta sangre (transfusión autóloga) durante el procedimiento. Con la administración de hierro, es posible extraer 1 000 a 1 500 ml en un periodo de tres semanas. La popularidad de almacenar la propia sangre se debe sobre todo al temor a la transmisión de enfermedades infecciosas por la transfusión heteróloga, pero por supuesto otra ventaja es la eliminación del riesgo de las reacciones a la transfusión.

HERENCIA DE LOS ANTÍGENOS A Y B

Los antígenos A y B se heredan como alelomorfos mendelianos, A y B son dominantes. Por ejemplo, una persona con sangre tipo B puede haber heredado un antígeno B de cada uno de los padres o un antígeno B de uno y el rasgo O del otro; por ende, un sujeto con fenotipo B tal vez posea genotipo BB (homocigótico) o BO (heterocigótico).

Cuando se conocen los tipos sanguíneos de los padres, pueden señalarse los genotipos posibles de sus hijos. Si ambos progenitores son tipo B, quizá tengan hijos con genotipo BB (antígeno B de ambos padres), BO (antígeno B de uno de los progenitores, O del otro padre heterocigótico) u OO (rasgo O de ambos padres, los dos heterocigóticos). Cuando se conocen los tipos sanguíneos de la madre y el hijo, la tipificación permite demostrar que un sujeto no puede ser el padre, aunque es imposible comprobar que él lo sea. El valor predictivo aumenta si la tipificación sanguínea de las partes concernientes incluye identificación de otros antígenos aparte de los aglutinógenos ABO. Con el uso de la huella de ácido desoxirribonucleico (DNA) (véase cap. 1), la tasa de exclusión de paternidad se eleva hasta cerca de cien por ciento.

OTROS AGLUTINÓGENOS

Además del sistema de antígenos ABO, en los eritrocitos humanos, hay sistemas como Rh, MNS, Lutheran, Kell, Kidd y muchos otros. Se conocen cerca de 500 mil millones de fenotipos para grupo sanguíneo y, como no hay duda de la existencia de antígenos no descubiertos, se calcula que el número de fenotipos en realidad es una cifra cercana al nivel de billones.

El número de grupos sanguíneos en animales es tan grande como en seres humanos. Una pregunta interesante es por qué se desarrolló y ha persistido este grado de polimorfismo a lo largo de la evolución. Algunas enfermedades son más frecuentes en personas con un tipo sanguíneo que otro, pero las diferencias no son grandes. Por tanto, se desconoce el significado de un código de reconocimiento de esta complejidad.

GRUPO RH

Además de los antígenos ABO, los del sistema Rh son los de mayor importancia clínica. El factor Rh, nombrado por el mono Rhesus, porque se estudió por primera vez en la sangre de este animal, es un sistema compuesto sobre todo por los antígenos C, D y E, aunque en realidad contiene muchos más. A diferencia de los antígenos ABO, el sistema no se ha detectado en elementos distintos a los eritrocitos. D es, por mucho, el componente más antigénico y el término Rh-positivo como se usa, significa que el individuo tiene aglutinógeno D. La proteína D no está glucosilada y su función se desconoce. El sujeto Rh-negativo no posee antígeno D y desarrolla la aglutinina anti-D cuando se le inyectan células D-positivas. El suero Rh para tipificación utilizado en las pruebas sanguíneas es suero anti-D. Ochenta y cinco por ciento de los caucásicos es D-positivo y 15% es D-negativo; más de 99% de los asiáticos es D-positivo. A diferencia de los anticuerpos del sistema ABO, los anticuerpos anti-D no se generan sin la exposición de un individuo D-negativo a los eritrocitos D-positivos por transfusión o entrada de sangre fetal a la circulación materna. Sin embargo, las personas D-negativas que recibieron una transfusión de sangre D-positiva (incluso años antes) pueden presentar títulos anti-D apreciables y, por tanto, quizá generen reacciones a la transfusión cuando reciben de nuevo sangre D-positiva.

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO

Otra complicación por incompatibilidad Rh surge cuando una madre Rh-negativa porta un feto Rh-positivo. Pequeñas cantidades de sangre fetal se escapan a la circulación materna al momento del parto y algunas mujeres manifiestan títulos significativos de aglutininas anti-D durante el puerperio. En el siguiente embarazo, las aglutininas de la madre cruzan la placenta hasta el feto. Además, hay algunos casos de hemorragia maternofetal durante el embarazo y la sensibilización tal vez ocurra durante la gestación. En cualquier caso, cuando las aglutininas anti-Rh cruzan la placenta hasta el feto Rh-positivo, pueden causar hemólisis y varias modalidades de enfermedad hemolítica del recién nacido (eritroblastosis fetal). Si la hemólisis en el feto es grave, este puede morir dentro del útero, o desarrollar anemia, ictericia grave y edema (hidropesía fetal). También es posible que ocurra kernícterus, un síndrome neurológico en el cual la bilirrubina no conjugada se deposita en los ganglios basales, sobre todo si el parto se complica por un periodo de hipoxia. La bilirrubina rara vez penetra al cerebro en los adultos, pero sí lo hace en los lactantes con eritroblastosis, tal vez en parte porque la barrera hematoencefálica es más permeable en la lactancia. Sin embargo, las razones principales del aumento importante de la concentración de bilirrubina no conjugada en este trastorno son que la producción se incrementa, pero el sistema para conjugar la bilirrubina aún no madura.

Cerca de 50% de los individuos Rh-negativos está sensibilizado (producen títulos anti-Rh) por transfusión de sangre Rh-positiva. Como la sensibilización de madres Rh-negativas al llevar un feto Rh-positivo casi siempre ocurre en el parto, por lo general el primer hijo es sano. Sin embargo, la enfermedad hemolítica ocurre en casi 17% de los fetos Rh-positivos hijos de madres Rh negativas que ya estuvieron embarazadas una o más veces con fetos Rh-positivos. Por fortuna, casi siempre es posible impedir la sensibilización la primera vez con la administración de una dosis única de anticuerpos anti-Rh en forma de inmunoglobulina Rh en el puerperio. Esta inmunización pasiva no daña a la madre y está demostrado que evita la formación activa de anticuerpos en la madre. En las clínicas obstétricas, la institución de este tratamiento como medida habitual a las mujeres Rh-negativas que parieron un lactante Rh-positivo, ha reducido la incidencia general de enfermedad hemolítica en más de 90%. Además, ya es posible la tipificación del Rh fetal con material obtenido por amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas y el tratamiento con una pequeña dosis de suero inmune Rh evita la sensibilización durante el embarazo.

La porción líquida de la sangre, el plasma, es una solución notable que contiene una cantidad inmensa de iones, moléculas inorgánicas y moléculas orgánicas que transitan a varias partes del cuerpo o ayudan al transporte de otras sustancias. El volumen plasmático normal es de casi 5% del peso corporal, alrededor de 3 500 ml en un varón de 70 kg. El plasma se coagula cuando reposa, solo permanece líquido si se agrega un anticoagulante. Si se permite que la sangre entera coagule y se retira el coágulo, el líquido restante se llama suero. Este último posee la misma composición que el plasma, excepto por la eliminación del fibrinógeno y los factores de coagulación II, V y VIII (cuadro 31-5), y porque tiene mayor contenido de serotonina a causa de la desintegración de plaquetas durante la coagulación.

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Las proteínas plasmáticas consisten de fracciones de albúmina, globulina y fibrinógeno. La mayoría de las paredes capilares es impermeable a las proteínas del plasma; por ello, ejercen una fuerza osmótica cercana a 25 mmHg a través de la pared capilar (presión oncótica; cap. 1), la cual atrae agua hacia la sangre. Las proteínas plasmáticas generan 15% de la propiedad amortiguadora de proteínas en la sangre (incluyendo hemoglobina; véase cap. 39) por la ionización débil de sus grupos sustitutivos COOH y NH₂. En el pH plasmático normal de 7.40, la mayoría de las proteínas se encuentra en su forma aniónica (véase cap. 1). Algunas proteínas plasmáticas tienen funciones específicas (p. ej., anticuerpos y proteínas participantes en la coagulación sanguínea), en tanto otras funcionan como portadoras de varias hormonas, otros solutos y fármacos.

ORIGEN DE LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Los anticuerpos circulantes se producen en los linfocitos. La mayor parte de las otras proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado. Estas proteínas y sus funciones principales se muestran en el cuadro 31-6 .

Los datos sobre el recambio de albúmina muestran que su síntesis tiene una función importante en la preservación de las concentraciones normales. En seres humanos adultos normales, la concentración plasmática de albúmina es de 3.5 a 5.0 g/100 ml y la reserva total de albúmina intercambiable corresponde a 4.0 a 5.0 g/kg de peso corporal; 38 a 45% de esta albúmina es intravascular y gran parte del resto está en la piel. Cada día se desintegra entre 6 y 10% de la reserva intercambiable y la albúmina destruida se repone con la síntesis hepática de 200 a 400 mg/kg/día. Quizá la albúmina se traslade a zonas extravasculares mediante transporte vesicular a través de las paredes de los capilares (véase cap. 2). La síntesis de albúmina se regula de manera cuidadosa. Disminuye durante el ayuno y aumenta en trastornos, como la nefrosis, en la que se pierde una cantidad excesiva de esta proteína.

HIPOPROTEINEMIA

Las concentraciones de las proteínas plasmáticas se conservan durante la inanición, hasta que las reservas proteínicas del organismo están muy mermadas. Sin embargo, en la inanición prolongada y en síndromes con malabsorción a causa de enfermedades intestinales, las cifras de proteínas plasmáticas son bajas (hipoproteinemia). También se encuentran reducidas en la enfermedad hepática, ya que la síntesis hepática de proteínas disminuye y, en la nefrosis, porque se pierden grandes cantidades de albúmina en la orina. La disminución de la presión oncótica del plasma permite la aparición de edema. Casi nunca hay ausencia congénita de una u otra proteína plasmática. Un ejemplo de deficiencia congénita de proteína es la modalidad congénita de la afibrinogenemia, caracterizada por coagulación sanguínea alterada.

La hemostasia es el proceso por el cual se forman coágulos en las paredes de los vasos sanguíneos dañados que impide la pérdida de sangre mientras esta se mantenga en estado líquido dentro del sistema vascular. Un conjunto de mecanismos sistémicos complejos interrelacionados opera para conservar el equilibrio entre la coagulación y la anticoagulación.

RESPUESTA A LA LESIÓN

Cuando un vaso sanguíneo pequeño se corta o daña, la lesión inicia una serie de fenómenos (fig. 31-11) que conducen a la formación de un coágulo. Este sella la región dañada e impide la pérdida adicional de sangre. El fenómeno inicial es la constricción del vaso y la formación de un tapón hemostático temporal de plaquetas, que inicia cuando las plaquetas se unen con la colágena y se agregan. Luego sigue la conversión del tapón en un coágulo definitivo. La constricción de una arteriola o arteria pequeña dañada tal vez sea tan intensa que se obstruya su luz, al menos por un tiempo. La vasoconstricción se debe a la serotonina y otros vasoconstrictores liberados de las plaquetas que se adhieren a las paredes de los vasos dañados.

MECANISMO DE COAGULACIÓN

La agregación reducida de plaquetas en el tapón temporal se une y se convierte en el coágulo definitivo con la fibrina. La formación de fibrina implica una cascada de reacciones enzimáticas y factores de coagulación numerados (cuadro 31-5). La reacción fundamental es la conversión de la proteína plasmática soluble fibrinógeno en la fibrina insoluble (fig. 31-12). El proceso incluye la liberación de dos pares de polipéptidos de cada molécula de fibrinógeno. La porción restante, el monómero de fibrina, se polimeriza con otras moléculas del monómero para constituir la fibrina. Al principio, esta última es una malla laxa de hebras entrelazadas. Mediante la formación de enlaces cruzados covalentes, se convierte en un agregado apretado (estabilización). Esta última reacción se cataliza por el factor XIII activado y requiere calcio.

La conversión de fibrinógeno en fibrina es catalizada por la trombina. Esta es una proteasa de serina formada a partir de su precursor circulante, la protrombina, por acción del factor X activado. Tiene acciones adicionales, como la activación de plaquetas, células endoteliales y leucocitos mediante receptores conocidos como activados por proteinasa, que se hallan acoplados con proteína G.

El factor X se activa gracias a uno de dos sistemas, conocidos como intrínseco y extrínseco (fig. 31-12). La reacción inicial en el sistema intrínseco es la conversión del factor XII inactivo en factor XII activo (XIIa). Esta activación, catalizada por el cininógeno de alto peso molecular y la calicreína (véase cap. 32), puede producirse in vitro si se expone la sangre al vidrio o, in vivo, a causa de las fibras de colágena subyacentes al endotelio. Luego, el factor XIIa activa al factor XI, y el factor XI hace lo propio con el IX. El factor IXa forma un complejo con el factor VIIIa, que se estimula cuando se separa del factor de von Willebrand. El complejo de IXa y VIIIa activa al factor X. Los fosfolípidos de las plaquetas (PL) agregadas y el calcio son necesarios para la activación completa del factor X. El sistema extrínseco es accionado por la liberación de tromboplastina hística, una mezcla de proteína y fosfolípido que activa al factor VII. La tromboplastina hística y el factor VII estimulan los factores IX y X. En presencia de plaquetas, calcio y factor V, el factor X activado cataliza la conversión de protrombina en trombina. La vía extrínseca se inhabilita por un inhibidor de la vía del factor hístico que forma una estructura cuaternaria con la tromboplastina (TPL) hística, el factor VIIa y el factor X activado.

MECANISMOS DE ANTICOAGULACIÓN

In vivo, la tendencia de la sangre a coagularse está equilibrada por reacciones que impiden esto dentro de los vasos sanguíneos, las cuales desintegran cualquier coágulo que se forme o ambas acciones. Tales reacciones incluyen la interacción entre el efecto agregante plaquetario del tromboxano A₂ y el efecto antiagregante de la prostaciclina, lo cual induce la formación de coágulos en el sitio cuando se lesiona un vaso sanguíneo, pero mantiene la luz vascular libre de dichos coágulos (véanse cap. 32 y recuadro clínico 31-3).

La antitrombina III es un inhibidor de la proteasa circulante que se une con proteasas de serina en el sistema de coagulación, lo cual bloquea su actividad como factores de coagulación. Esta unión se facilita por la heparina, un anticoagulante natural que es una mezcla de polisacáridos sulfatados con peso molecular promedio entre 15 000 y 18 000. Los factores de coagulación inhibidos son las formas activas de los factores IX, X, XI y XII.

El endotelio de los vasos sanguíneos también posee una función activa para evitar la extensión de los coágulos. Todas las células endoteliales, salvo las de la microcirculación cerebral, tienen trombomodulina en su superficie, una proteína que se une con trombina. En la sangre circulante, esta última es un procoagulante que estimula los factores V y VIII, pero cuando se une con trombomodulina, se convierte en anticoagulante, ya que el complejo trombomodulina-trombina activa la proteína C (fig. 31-13). La proteína C activada, junto con su cofactor la proteína S, desactiva los factores V y VIII, y hace lo mismo con un inhibidor del activador hístico del plasminógeno, lo cual aumenta la formación de plasmina.

La plasmina (fibrinolisina) es el componente activo del sistema del plasminógeno (fibrinolítico) (fig. 31-13). Esta enzima destruye la fibrina y el fibrinógeno, con generación de productos de desintegración del fibrinógeno (FDP), los cuales inhiben a la trombina. La plasmina se forma a partir de su precursor inactivo, plasminógeno, por acción de la trombina y el activador hístico del plasminógeno (t-PA). El plasminógeno es convertido en plasmina activa cuando el t-PA hidroliza el enlace entre Arg 560, y Val 561 también es activado por el activador de plasminógeno del tipo de la urocinasa (u-PA). Si se realiza bloqueo génico para t-PA o para u-PA en ratones, ocurre cierto depósito de fibrina y la lisis del coágulo se torna más lenta. Sin embargo, cuando se suprimen ambos, hay un extenso depósito espontáneo de fibrina.

Los receptores para plasminógeno están situados en la superficie de muchos tipos celulares distintos y son abundantes en las células endoteliales. Cuando el plasminógeno se une a sus receptores, se activa; por ello, las paredes vasculares intactas tienen un mecanismo que desalienta la formación de coágulos.

Hoy en día, el activador hístico del plasminógeno se produce con técnicas de DNA recombinante para uso clínico en el infarto miocárdico y la apoplejía. La estreptocinasa, una enzima bacteriana, también posee efecto fibrinolítico y se utiliza en el tratamiento del infarto de miocardio temprano (véase cap. 33).

ANTICOAGULANTES

Como se indicó antes, la heparina es un anticoagulante natural que facilita la acción de la antitrombina III. Se han producido fragmentos de bajo peso molecular con un peso molecular promedio de 5 000 a partir de la heparina completa; estas heparinas se utilizan cada vez más en la clínica porque su vida media es más prolongada y tienen una respuesta anticoagulante más predecible en comparación con la de la heparina no fraccionada. La proteína muy alcalina protamina forma un complejo irreversible con la heparina y se usa en clínica para neutralizar este anticoagulante.

In vivo, una concentración plasmática de calcio lo bastante baja para interferir con la coagulación sanguínea es incompatible con la vida, pero in vitro, la coagulación puede obstaculizarse si se elimina el calcio de la sangre mediante la adición de sustancias, como los oxalatos, que forman sales insolubles con el calcio, o agentes quelantes, que se unen con Ca²⁺. Los derivados cumarínicos, como dicumarol y warfarina también son anticoagulantes eficaces. Impiden la acción de la vitamina K, que constituye un cofactor necesario para la enzima que cataliza la conversión de residuos de ácido glutámico en residuos de ácido carboxiglutámico-γ. Seis de las proteínas participantes en la coagulación requieren conversión de varios residuos de ácido glutámico en residuos de ácido carboxiglutámico-γ antes de liberarse a la circulación; por ello, las seis son dependientes de la vitamina K. Estas proteínas corresponden a los factores II (protrombina), VII, IX y X, proteína C y proteína S (véase antes).

La linfa es el líquido hístico que entra a los vasos linfáticos. Drena en la sangre venosa a través del conducto torácico y el conducto linfático derecho. Contiene factores de coagulación y se coagula cuando se deja reposar in vitro. En la mayoría de las ubicaciones, también posee proteínas que cruzan las paredes capilares y regresan a la sangre a través de la linfa. No obstante, su contenido proteínico es menor que el del plasma, que contiene casi 7 g/100 ml, pero el contenido proteínico de la linfa varía según la región que drene (cuadro 31-8). Las grasas insolubles en agua se absorben en el intestino hacia los linfáticos y después de una comida, la linfa del conducto torácico es lechosa por su alto contenido de grasa (véase cap. 26). Los linfocitos entran en la circulación, en especial a través de los vasos linfáticos, y existen cantidades apreciables de linfocitos en la linfa del conducto torácico.

En esta sección, se describen primero los dos tipos principales de células que conforman los vasos sanguíneos y luego la manera en que están dispuestas en los diversos tipos de vasos que satisfacen las necesidades de la circulación.

ENDOTELIO

El endotelio se halla entre la sangre circulante y las túnicas media y adventicia de los vasos sanguíneos; las células endoteliales constituyen un órgano grande e importante. Responden a los cambios en el flujo, el estiramiento, las diversas sustancias circulantes y los mediadores inflamatorios. Secretan reguladores del crecimiento y sustancias vasoactivas (véase más adelante y cap. 32).

MÚSCULO LISO VASCULAR

El músculo liso de las paredes vasculares ha sido una de las formas más estudiadas del músculo liso visceral por su importancia en la regulación de la presión sanguínea y la hipertensión. Las membranas de las células musculares contienen varios tipos de conductos para iones potasio, calcio y cloruros. La contracción se produce sobre todo por el mecanismo de la cadena ligera de miosina descrito en el capítulo 5. Sin embargo, el músculo liso vascular también conserva las contracciones prolongadas que determinan el tono vascular. Tal vez estas contracciones se deban en parte al mecanismo de cerrojo-puente (véase cap. 5), pero quizá participen asimismo otros factores. En la figura 31-14 se muestran algunos de los mecanismos moleculares que parecen participar en la contracción y la relajación.

Las células musculares lisas vasculares representan un ejemplo interesante de la forma en que las concentraciones altas y bajas de iones calcio en el citosol pueden tener efectos distintos, incluso opuestos (véase cap. 2). En estas células, la entrada de calcio por los conductos del mismo, activados por voltaje, genera un aumento difuso en los iones calcio citosólicos, que inicia también la liberación de dichos iones del retículo sarcoplásmico a través de receptores para rianodina (véase cap. 5), y la concentración local elevada de calcio producida por estas centellas de iones calcio aumenta la actividad de los conductos de potasio activados por calcio en la membrana celular.

Estos se conocen también como big K o conductos BK porque el flujo de potasio a través de ellos es muy alto. El aumento en la entrada de potasio incrementa el potencial de membrana, que desactiva los conductos de calcio activados por voltaje y se produce relajación. El sitio de acción de las centellas de iones calcio es la subunidad β₁ del conducto BK, y los ratones en los que se bloquea esta subunidad, desarrollan aumento del tono vascular y la presión sanguínea. Por tanto, es obvio que la sensibilidad de la subunidad β₁ a las centellas de iones calcio tenga una función importante en el control del tono vascular.

ARTERIAS Y ARTERIOLAS

Las características de los diversos tipos de vasos sanguíneos se muestran en el cuadro 31-9 . Las paredes de las arterias están formadas por una capa externa de tejido conjuntivo, la adventicia; una túnica intermedia de músculo liso, la media, y una capa interna, la íntima, constituida por el endotelio y el tejido conjuntivo subyacente (fig. 31-15). Las paredes de la aorta y otras arterias de diámetro amplio muestran una cantidad relativamente grande de tejido elástico, localizado sobre todo en las láminas elásticas interna y externa. Estas se estiran durante la sístole y se contraen sobre la sangre en la diástole. Las paredes de las arteriolas presentan menos tejido elástico, pero mucho más tejido muscular liso. El músculo se encuentra inervado por fibras nerviosas noradrenérgicas, que funcionan como constrictoras y, en algunos casos, por fibras colinérgicas, que dilatan los vasos. Las arteriolas son el principal sitio de resistencia al flujo sanguíneo y los pequeños cambios en su calibre causan grandes cambios en la resistencia periférica total.

CAPILARES

Las arteriolas se dividen en vasos más pequeños con paredes musculares, a veces llamados metaarteriolas; estas a su vez alimentan a los capilares (fig. 31-16). En su lado proximal, las aberturas de los capilares están rodeadas por diminutos músculos lisos, los esfínteres precapilares. No se sabe aún si las metaarteriolas están inervadas, al parecer los esfínteres precapilares, no.

Sin embargo, está claro que responden a sustancias vasoconstrictoras locales o circulantes. Los capilares miden cerca de 5 μm de diámetro en el extremo arterial y 9 μm en el extremo venoso. Cuando los esfínteres se dilatan, el diámetro de los capilares es apenas suficiente para permitir que los eritrocitos penetren “en fila india” (uno por vez). Conforme pasan por los capilares, los eritrocitos adquieren forma de dedal o paracaídas, el flujo empuja el centro más que los bordes. Parece que esta configuración se debe solo a la presión en el centro del vaso, ya sea que los bordes del eritrocito estén o no en contacto con las paredes capilares.

El área total de todas las paredes capilares del cuerpo es > 6 300 m² en el adulto. Las paredes que miden 1 μm de grosor, están formadas por una sola capa de células endoteliales. La estructura de las paredes varía de un órgano a otro. En muchos lechos capilares, incluidos los de los músculos esquelético, cardiaco y liso, las uniones entre las células endoteliales (fig. 31-17) permiten el paso de moléculas de hasta 10 nm de diámetro. También parece que el plasma y sus proteínas disueltas son captadas por endocitosis, transportadas a través de las células endoteliales y descargadas por exocitosis (transporte vesicular; véase cap. 2). Sin embargo, este proceso puede explicar solo una pequeña parte del transporte a través del endotelio. En el cerebro, los capilares se parecen a los del músculo, pero las uniones entre las células endoteliales son más herméticas y el transporte a través de ellas se limita sobre todo a las moléculas pequeñas (aunque los trastornos pueden abrir tales uniones). En la mayoría de las glándulas endocrinas, las vellosidades intestinales y partes de los riñones, el citoplasma de las células endoteliales se atenúa para formar brechas llamadas fenestraciones. Estas tienen un diámetro de 20-100 nm y se pueden abrir para que entren moléculas de mayor tamaño, aunque es posible que disminuya de manera significativa su permeabilidad en circunstancias normales, por una gruesa capa del glucocalix endotelial. Sin embargo, existe una excepción en el hígado, donde los capilares sinusoidales son en extremo porosos, el endotelio es discontinuo y hay brechas entre las células endoteliales que no se cierran con membranas (fig. 28-2).

Algunas de las brechas miden 600 nm de diámetro, otras pueden ser de hasta 3 000 nm. Por ende, hacen posible el paso de grandes moléculas, incluidas las proteínas plasmáticas, lo cual es importante para la función hepática (véase cap. 28). En el cuadro 31-10 se resume la permeabilidad de los capilares en diversas partes del cuerpo, expresadas desde el punto de vista de su conductividad hidráulica.

Los capilares y las vénulas poscapilares tienen pericitos alrededor de las células endoteliales (fig. 31-17). Estas células muestran prolongaciones largas que envuelven los vasos, que son contráctiles y liberan gran variedad de agentes vasoactivos. También sintetizan y descargan elementos constitutivos de la membrana basal y la matriz extracelular. Parece que una de sus actividades fisiológicas es la regulación del flujo a través de las uniones entre las células endoteliales, sobre todo en presencia de inflamación. Tienen una relación estrecha con las células mesangiales de los glomérulos renales (véase cap. 37).

LINFÁTICOS

Los linfáticos sirven para recolectar el plasma y sus constituyentes que salieron de los capilares al espacio intersticial (p. ej., la linfa). Permiten el drenaje de los tejidos corporales a través de un sistema de vasos que confluyen y al final llegan a las venas subclavia izquierda y derecha, en su unión con las venas yugulares internas respectivas. Los vasos linfáticos tienen válvulas y cruzan ganglios linfáticos en su trayecto. La ultraestructura de los vasos linfáticos pequeños difiere de la de los capilares en varios detalles: no hay fenestraciones visibles en el endotelio linfático; existe muy poca o ninguna lámina basal bajo el endotelio y las uniones entre las células endoteliales están abiertas, sin conexiones herméticas entre las células.

ANASTOMOSIS ARTERIOVENOSAS

En los dedos de las manos, las palmas y los lóbulos de las orejas, hay conductos cortos que conectan las arteriolas con las vénulas, lo cual evita el paso por los capilares. Estas anastomosis arteriovenosas (A-V) o derivaciones tienen paredes musculares y gruesas, con inervación abundante, tal vez de fibras nerviosas vasoconstrictoras.

VÉNULAS Y VENAS

Las paredes de las vénulas son solo un poco más gruesas que las de los capilares. Las paredes de las venas también son delgadas y fáciles de distender. Contienen relativamente poco músculo liso, pero se produce una vasoconstricción considerable por la actividad de los nervios noradrenérgicos que llegan a las venas y por los vasoconstrictores circulantes, como las endotelinas. Las variaciones en el tono venoso son importantes en los ajustes circulatorios.

La íntima de las venas de las extremidades está plegada a intervalos para formar válvulas venosas, que evitan el flujo retrógrado. La manera cómo funcionan estas válvulas fue demostrada por primera vez por William Harvey en el siglo xvii. No hay válvulas en las venas muy pequeñas, las venas grandes ni en las del cerebro o las vísceras.

ANGIOGÉNESIS

Cuando los tejidos crecen, los vasos sanguíneos deben proliferar para que el tejido mantenga un suministro sanguíneo normal. Por tanto, la angiogénesis, formación de vasos sanguíneos nuevos, es importante durante la vida feral y el crecimiento hasta la edad adulta. También es relevante en la adultez para procesos como cicatrización de heridas, formación del cuerpo amarillo después de la ovulación y desarrollo del nuevo endometrio luego de la menstruación. En situaciones anómalas, la angiogénesis es importante para el crecimiento tumoral; si los tumores no desarrollan un suministro sanguíneo, no crecen.

Durante el desarrollo embrionario se forma una red de capilares permeables en los tejidos a partir de angioblastos; este proceso a veces se denomina vasculogénesis. Después, los vasos se ramifican a partir de los vasos cercanos, se unen con los capilares y les aportan músculo liso, lo cual hace posible su maduración. Se presume que la angiogénesis es similar en los adultos, pero consiste en la formación de nuevos vasos mediante la ramificación a partir de vasos ya existentes y no de angioblastos.

Muchos factores participan en la angiogénesis. Un compuesto clave es la proteína factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Se conocen múltiples isoformas de este factor, y hay tres receptores para él, estos son tirosinas cinasas, que en algunos tipos celulares también cooperan con correceptores no cinasas conocidos como neuropilinas. Al parecer, el factor de crecimiento endotelial vascular es el principal encargado de la vasculogénesis, mientras el crecimiento de nuevos vasos que conectan con la red capilar inmadura está regulado por otros factores aún no identificados. Algunas de las isoformas del factor de crecimiento endotelial vascular y sus receptores quizá tengan una función más importante en la formación de vasos linfáticos (linfangiogénesis) que en la de vasos sanguíneos.

En los últimos años, las acciones de dicho factor y los factores relacionados han recibido mucha atención por la necesidad de la angiogénesis en el desarrollo tumoral. Los antagonistas del factor de crecimiento endotelial vascular y otros inhibidores de la angiogénesis ya se usan en la práctica clínica como tratamientos coadyuvantes para muchas neoplasias malignas, y también están en proceso de prueba como fármacos de primera elección.

FLUJO, PRESIÓN Y RESISTENCIA

La sangre siempre fluye, por supuesto, de áreas de alta presión a otras de baja presión, salvo en algunas situaciones en las que el momento lineal (fénomeno físico) preserva el flujo (fig. 31-3). En general, la relación entre flujo promedio, presión media y resistencia en los vasos sanguíneos es análoga a la relación entre la corriente, la fuerza electromotriz y la resistencia en un circuito eléctrico expresado en la Ley de Ohm:

El flujo en cualquier parte del sistema vascular es igual a la presión de perfusión efectiva en esa porción dividida por la resistencia. Dicha presión corresponde a la presión intraluminal promedio en el extremo arterial, menos la presión media en el extremo venoso. Las unidades de resistencia (presión dividida por flujo) son las dinas·s/cm⁵. Para no tratar con unidades tan complejas, la resistencia en el sistema cardiovascular a veces se expresa en unidades R, que se obtienen al dividir la presión en milímetros de mercurio (mmHg) por el flujo en mililitros por segundo (ml/s) (cuadro 33-1). Por ejemplo, si la presión aórtica media es de 90 mmHg y el gasto ventricular izquierdo de 90 ml/s, la resistencia periférica total es

MÉTODOS PARA MEDIR EL FLUJO SANGUÍNEO

Este puede medirse mediante el cateterismo de un vaso sanguíneo, pero tiene limitaciones obvias. Por tanto, se perfeccionaron varios dispositivos sin penetración corporal para medir el flujo. Lo más frecuente es cuantificar la velocidad sanguínea con medidores de flujo Doppler. Se emiten ondas ultrasónicas en dirección diagonal hacia un vaso y las ondas reflejadas por los eritrocitos y los leucocitos son captadas por un sensor corriente abajo. La frecuencia de las ondas reflejadas es mayor por una cantidad proporcional a la velocidad de flujo hacia el sensor por el efecto Doppler.

Los métodos indirectos para medir el flujo sanguíneo de varios órganos en los seres humanos incluyen adaptaciones de las técnicas de Fick y de dilución del indicador descritas en el capítulo 30. Un ejemplo es el uso del método de N₂O de Kety para medir el flujo sanguíneo cerebral (véase cap. 33). Otro es la determinación del flujo sanguíneo renal con la medición de la eliminación del ácido paraaminohipúrico (véase cap. 37). Se ha obtenido una cantidad considerable de datos sobre el flujo sanguíneo en las extremidades por medio de pletismografía. El antebrazo, por ejemplo, se sella en una cámara impermeable (pletismógrafo). Los cambios en el volumen del antebrazo expresan los cambios en la cantidad de sangre y líquido intersticial que contiene; estos desplazan el agua y tal desplazamiento se evalúa con un medidor de volumen. Cuando se ocluye el drenaje venoso del antebrazo, la velocidad de aumento en el volumen del antebrazo está en función del flujo sanguíneo arterial (pletismografía por oclusión venosa).

APLICABILIDAD DE LOS PRINCIPIOS FÍSICOS AL FLUJO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS

A menudo se han usado los principios físicos y las ecuaciones que describen el comportamiento de los fluidos perfectos en tubos rígidos para explicar de modo indiscriminado el comportamiento de la sangre en los vasos sanguíneos. Estos últimos no son tubos rígidos y la sangre no es un fluido perfecto, sino un sistema de dos fases, líquido y células. Por tanto, el comportamiento de la circulación se desvía, a veces mucho, de lo esperado según estos principios. Sin embargo, los principios físicos son valiosos cuando se usan como ayuda para comprender lo que ocurre en el cuerpo.

FLUJO LAMINAR

En estados normales, el flujo de sangre en los vasos sanguíneos rectos, como el flujo de líquidos en tubos rígidos estrechos, es laminar. Dentro de los vasos sanguíneos, una capa infinitamente delgada de sangre en contacto con la pared del vaso no se mueve. La siguiente capa dentro del vaso presenta velocidad baja; la siguiente, una velocidad mayor y así continúa, de manera que la velocidad alcanza su grado máximo en el centro de la corriente (fig. 31-18). El flujo laminar ocurre a velocidades hasta cierta velocidad crítica. Cuando se alcanza esta o una mayor, el flujo es turbulento. La probabilidad de turbulencia también se relaciona con el diámetro del vaso y la viscosidad sanguínea. Tal vez esto pueda expresarse mediante la proporción entre las fuerzas de inercia y las viscosas de la siguiente manera:

donde Re es el número de Reynolds, según el apellido del investigador que describió la relación; ρ es la densidad del fluido; D es el diámetro del tubo en consideración; (V.) es la velocidad del flujo y η es la viscosidad del fluido. Mientras mayor sea el valor de Re, mayor es la probabilidad de turbulencia. Cuando D se mide en cm, (V.) está en cm/s^–1 y η en poises (unidades de viscosidad); por lo general, el flujo no es turbulento si Re es < 2 000. Cuando Re es > 3 000, casi siempre hay turbulencia. El flujo laminar puede alterarse en los puntos de ramificación de las arterias, y la turbulencia resultante aumenta la probabilidad de que se depositen placas ateroescleróticas. De igual manera, el estrechamiento de una arteria aumenta la velocidad del flujo sanguíneo al pasar por el estrechamiento, lo cual origina turbulencia y sonido más allá del estrechamiento (fig. 31-19). Los ejemplos son los soplos escuchados sobre las arterias estenosadas por placas ateroescleróticas y los ruidos de Korotkoff que se oyen cuando se mide la presión sanguínea (véase más adelante). En los seres humanos sanos, a veces se rebasa la velocidad crítica en la aorta ascendente, en el nivel máximo de la expulsión sistólica, pero por lo regular se rebasa solo cuando hay estrechamiento de una arteria.

FUERZA DE CIZALLAMIENTO Y ACTIVACIÓN GÉNICA

El flujo sanguíneo crea una fuerza sobre el endotelio que es paralela al eje longitudinal del vaso. Esta fuerza de cizallamiento (γ) es proporcional a la viscosidad (η) multiplicada por el índice de cizallamiento (dy/dr), que es la proporción en la cual aumenta la velocidad desde la pared vascular hacia la luz.

El cambio en las fuerzas de cizallamiento y otras variables físicas, como la tensión y el estiramiento cíclicos, generan cambios marcados en la expresión de genes en las células endoteliales. Los genes que se activan incluyen los que producen factores de crecimiento, integrinas y moléculas relacionadas (fig. 31-20). En fecha reciente se han aportado pruebas que señalan a las estructuras superficiales endoteliales conocidas como cilios primarios, como los sensores de las fuerzas de cizallamiento, que a su vez activan vías señalizadoras para alterar la función celular. Sin embargo, podrían intervenir otros componentes como los conductos iónicos, las moléculas de adherencia y el citoesqueleto.

VELOCIDAD PROMEDIO

Cuando se considera el flujo en un sistema de tubos, es importante distinguir entre la velocidad, que corresponde al desplazamiento por unidad de tiempo (p. ej., cm/s), y el flujo, que es el volumen por unidad de tiempo (p. ej., cm³/s). La velocidad (V̇) es proporcional al flujo (Q) dividido entre el área del conducto (A):

Por tanto, Q = A × V̇ y si el flujo permanece constante, la velocidad aumenta en proporción directa con cualquier incremento en A (fig. 31-19).

La velocidad promedio del movimiento del fluido en cualquier punto en un sistema de tubos en paralelo es inversamente proporcional al área transversal total en ese punto. Por consiguiente, la velocidad promedio de la sangre es alta en la aorta, disminuye de modo constante en los vasos más pequeños y es la más baja en los capilares, los cuales tienen un área transversal total 1 000 veces mayor que la aorta (cuadro 31-9). La velocidad promedio del flujo sanguíneo aumenta de nuevo conforme la sangre entra en las venas y es relativamente alta en la vena cava, aunque no tanto como en la aorta. En la clínica, la velocidad de la circulación puede medirse si se inyecta una preparación de sales biliares en una vena del brazo y se mide el tiempo hasta que aparezca el sabor amargo (fig. 31-21). El tiempo de circulación promedio normal del brazo a la lengua es de 15 s.

FÓRMULA DE POISEUILLE-HAGEN

La expresión matemática de la relación entre el flujo en un tubo estrecho largo, la velocidad del fluido y el radio del tubo es la fórmula de Poiseuille-Hagen:

donde

Como el flujo es igual a la diferencia de presión dividida entre la resistencia (R),

Como el flujo varía de modo directo y la resistencia de manera inversa con el radio a la cuarta potencia, el flujo sanguíneo y la resistencia in vivo se modifican mucho con cambios pequeños en el calibre de los vasos. Por tanto, el flujo a través de un vaso se duplica con un incremento de solo 19% en el radio, y cuando el radio se duplica, la resistencia se reduce a 6% de su valor previo. Esta es la razón por la cual el flujo sanguíneo de los órganos se regula de manera tan eficaz con los pequeños cambios en el calibre de las arteriolas y por qué las variaciones en el diámetro arteriolar tienen un efecto tan marcado en la presión arterial sistémica.

VISCOSIDAD Y RESISTENCIA

La resistencia al flujo sanguíneo no solo depende del radio de los vasos sanguíneos (resistencia vascular), sino también de la viscosidad sanguínea. El plasma es casi 1.8 veces más viscoso que el agua y la sangre entera es tres o cuatro veces más viscosa que el agua. Por tanto, la viscosidad depende en mayor medida del hematocrito. El efecto de la viscosidad in vivo se desvía de lo esperado con base en la fórmula de Poiseuille-Hagen. En los vasos grandes, los aumentos del hematocrito causan incrementos apreciables en la viscosidad. Sin embargo, en vasos menores de 100 μm de diámetro (es decir, arteriolas, capilares y vénulas), el cambio de la viscosidad por cambio unitario en el hematocrito es mucho menor comparado con el de los vasos de calibre grande. Lo anterior se debe a la diferencia en la naturaleza del flujo a través de los vasos finos, conocido como efecto de Fahraeus-Lindqvist, que plantea que en los vasos mencionados los eritrocitos se desplazan en el centro de tales tubos finos, y el plasma acelular se desplaza muy junto a la pared vascular. Por ende, el cambio neto en la viscosidad por cambio unitario en el hematocrito es mucho más pequeño en el cuerpo que in vitro (fig. 31-22). Por tal razón, el hematocrito tiene un efecto relativamente pequeño en la resistencia periférica, salvo cuando las alteraciones son grandes. En la policitemia grave (producción excesiva de leucocitos), el aumento en la resistencia incrementa el trabajo del corazón. En cambio, en la anemia marcada, la resistencia periférica disminuye, en parte por el declive en la viscosidad. Por supuesto que el descenso en la hemoglobina disminuye la capacidad portadora de oxígeno de la sangre, pero lo compensa la mejoría en el flujo sanguíneo debida al descenso en la viscosidad.

La viscosidad también se modifica por la composición del plasma y la resistencia de las células a la deformación. Se observan aumentos de viscosidad con importancia clínica en enfermedades con incremento marcado de las proteínas plasmáticas, como las inmunoglobulinas, y asimismo cuando los eritrocitos son más rígidos de lo normal (esferocitosis hereditaria).

PRESIÓN CRÍTICA DE CIERRE

En los tubos rígidos, la relación entre la presión y el flujo de líquidos homogéneos es lineal, pero en los vasos sanguíneos de paredes delgadas in vivo, no es así. Cuando se reduce la presión en un vaso sanguíneo pequeño, se llega a un punto en el cual la sangre ya no fluye, aunque la presión no llegue a cero (fig. 31-23). Esto se debe a que los vasos están rodeados por tejidos que ejercen una presión pequeña, pero definitiva sobre ellos y cuando la presión intraluminal cae por debajo de la presión del tejido, los vasos se colapsan. Por ejemplo, en los tejidos inactivos la presión de muchos capilares es baja porque los esfínteres precapilares y las metaarteriolas están constreñidos, y muchos de estos capilares se hallan colapsados. La presión a la cual se interrumpe el flujo se llama presión crítica de cierre.

LEY DE LAPLACE

Tal vez resulte sorprendente que estructuras de paredes tan delgadas y tan delicadas como los capilares no sean más proclives a la rotura. La principal razón de su invulnerabilidad relativa es su diámetro pequeño. El efecto protector del tamaño pequeño en este caso es un ejemplo de la operación de la ley de Laplace, un principio físico importante con varias aplicaciones más en fisiología. Esta ley señala que la tensión en la pared de un cilindro (T) es igual al producto de la presión transmural (P) y el radio (r) dividido por el grosor de la pared (w):

La presión transmural es la presión dentro del cilindro menos la presión fuera de este, pero como la presión hística en el cuerpo es baja, casi siempre puede ignorarse y P se iguala a la presión dentro de la víscera. En una víscera de pared delgada, el valor de w es muy bajo y también puede ignorarse, pero se convierte en un factor significativo en vasos como las arterias. Por tanto, en una víscera de pared delgada, P = T dividida por los dos radios principales de la curvatura de la víscera:

En una esfera, r₁ = r₂, por lo que

En un cilindro, como un vaso sanguíneo, un radio es infinito, por lo que:

Por consiguiente, mientras más pequeño sea el radio de un vaso sanguíneo, menor es la tensión de la pared necesaria para equilibrar la presión de distensión. Por ejemplo, en la aorta humana, la tensión con presiones normales es cercana a 170 000 dinas/cm y en la vena cava es de 21 000/dinas/cm, pero en los capilares es cercana a 16 dinas/cm.

La ley de Laplace también aclara la desventaja que enfrentan los corazones dilatados. Cuando aumenta el radio de una cavidad cardiaca, debe generarse mayor tensión en el miocardio para producir una presión determinada; por consiguiente, un corazón dilatado debe trabajar más que uno no dilatado. En los pulmones, los radios de la curvatura del alvéolo se reducen durante la espiración, por lo cual estas estructuras tenderían a colapsarse por el tirón de la tensión superficial si la tensión no se redujera a causa del agente que disminuye la tensión superficial, el factor surfactante (véase cap. 34). Otro ejemplo de la operación de esta ley se ve en la vejiga urinaria (véase cap. 37).

VASOS DE RESISTENCIA Y DE CAPACITANCIA

Las venas constituyen un reservorio sanguíneo importante in vivo. En estados normales, se hallan parcialmente colapsadas y son ovaladas al corte transversal. Es posible agregar una gran cantidad de sangre al sistema venoso antes que las venas se distiendan al punto en que un incremento adicional en el volumen generaría un aumento marcado en la presión venosa. Por consiguiente, las venas se llaman vasos de capacitancia. Las arterias pequeñas y las arteriolas se denominan vasos de resistencia porque son el principal sitio de resistencia periférica (véase más adelante).

En reposo, al menos 50% del volumen sanguíneo circulante está en las venas sistémicas; 12%, en las cavidades cardiacas y, 18%, en la circulación pulmonar de presión baja. Solo 2% se encuentra en la aorta; 8%, en las arterias; 1%, en las arteriolas y 5%, en los capilares (cuadro 31-9). Cuando se administra sangre adicional por transfusión, < 1% se distribuye en el sistema arterial (el “sistema de alta presión”) y el resto se encuentra en las venas sistémicas, la circulación pulmonar y las cavidades cardiacas distintas al ventrículo izquierdo (el “sistema de baja presión”).

La presión y las velocidades sanguíneas en las diversas partes de la circulación sistémica se resumen en la figura 31-24 . Las relaciones generales en la circulación pulmonar son similares, pero la presión en la arteria pulmonar es de 25/10 mmHg o menos.

VELOCIDAD Y FLUJO SANGUÍNEOS

Aunque la velocidad promedio de la sangre en la porción proximal de la aorta es de 40 cm/s, el flujo es bifásico y la velocidad varía desde 120 cm/s durante la sístole hasta un valor negativo al momento del reflujo transitorio antes del cierre de la válvula aórtica en la diástole. En las porciones distales de la aorta y las grandes arterias, la velocidad es mucho mayor en la sístole que en la diástole. Sin embargo, los vasos son elásticos y el flujo anterógrado es continuo por la recuperación de las paredes vasculares durante la diástole, luego de haberse estirado durante la sístole (fig. 31-25). Parece que el flujo pulsátil mantiene la función óptima de los tejidos, tal vez por efectos distintivos en la transcripción génica. Si un órgano se perfunde con una bomba que produce un flujo no pulsátil, se generan marcadores inflamatorios, hay un incremento gradual en la resistencia vascular y al final falla la perfusión hística.

PRESIÓN ARTERIAL

La presión en la aorta, la arteria braquial y otras arterias grandes en un adulto joven se eleva hasta un nivel máximo (presión sistólica) cercano a 120 mmHg durante cada ciclo cardiaco y desciende a un mínimo (presión diastólica) de 70 mmHg. Por convención, la presión sanguínea se escribe como la presión sistólica sobre la diastólica, por ejemplo 120/70 mmHg. Un milímetro de mercurio es igual a 0.133 kPa, por lo que en unidades SI este valor es de 16.0/9.3 kPa. La presión del pulso, la diferencia entre las presiones sistólica y diastólica, tiene un valor normal de 50 mmHg. La presión media es el promedio de presión durante todo el ciclo cardiaco. Como la sístole es más corta que la diástole, la presión media es un poco menor al valor intermedio entre la presión sistólica y la diastólica. En realidad solo puede determinarse si se integra el área de la curva de presión (fig. 31-26); no obstante, como aproximación, la presión media es la presión diastólica más un tercio de la presión del pulso.

La presión disminuye muy poco en las arterias grandes y medianas porque su resistencia al flujo es pequeña, pero cae con rapidez en las arterias pequeñas y en las arteriolas, que son los sitios principales de resistencia periférica contra la cual bombea el corazón. La presión media al final de las arteriolas es de 30 a 38 mmHg. La presión del pulso también disminuye con rapidez hasta cerca de 5 mmHg en los extremos de las arteriolas. La magnitud del descenso de presión a lo largo de las arteriolas varía de modo considerable según estén constreñidas o dilatadas.

EFECTO DE LA GRAVEDAD

Las presiones en la figura 31-24 corresponden a las de los vasos sanguíneos al nivel cardiaco. La presión en cualquier vaso por debajo de dicho nivel es mayor, y en cualquier vaso por arriba del nivel del corazón disminuye por efecto de la gravedad. La magnitud del efecto gravitacional es de 0.77 mmHg/cm de la distancia vertical por arriba o debajo del corazón con la densidad de la sangre normal. Por tanto, en un paciente adulto en posición vertical, cuando la presión arterial media al nivel del corazón es de 100 mmHg, la presión media en una arteria grande en la cabeza (50 cm por arriba del corazón) es de 62 mmHg (100 − [0.77 × 50]) y la presión en una arteria grande del pie (105 cm por debajo del corazón es de 180 mmHg (100 + [0.77 × 105]). El efecto de la gravedad en la presión venosa es similar (fig. 31-27).

MÉTODOS PARA MEDIR LA PRESIÓN SANGUÍNEA

Si se introduce un catéter en una arteria, puede medirse la presión sanguínea de manera directa con un manómetro de mercurio o una válvula de presión con la calibración adecuada. Cuando una arteria se ata más allá del punto en el cual se introduce el catéter, se registra una presión del extremo, el flujo arterial se interrumpe y toda la energía cinética del flujo se convierte en energía de presión. Por otra parte, cuando se inserta un catéter en T en un vaso y se mide la presión en la rama lateral del catéter, la presión lateral registrada, en situaciones en las que el descenso de presión debido a la resistencia es insignificante, es menor que la presión del extremo por la energía cinética del flujo. Esto se debe a que en un tubo o un vaso sanguíneo, la energía total (la suma de energía cinética del flujo y la energía potencial) es constante (principio de Bernoulli).

Se debe notar que la caída de presión en cualquier segmento del sistema arterial se debe tanto a la resistencia como a la conversión de energía potencial en energía cinética. Es irreversible la disminución súbita de la presión a causa de la energía que se pierde para contrarrestar la resistencia, ya que la energía se disipa en forma de calor, pero la caída de presión originada por la conversión de energía potencial en energía cinética cuando un vaso se estrecha, se revierte si el vaso se ensancha de nuevo (fig. 31-28).

El principio de Bernoulli también tiene una aplicación significativa en la fisiopatología. Según este, mientras mayor sea la velocidad de flujo en un vaso, menor es la presión lateral que distiende las paredes. Cuando un vaso se estrecha, la velocidad del flujo en la porción angosta aumenta y la presión de distensión disminuye. Por tanto, cuando un vaso se estrecha a causa de un proceso patológico, como una placa ateroesclerótica, la presión lateral en la constricción disminuye y el estrechamiento tiende a mantenerse a sí mismo.

MÉTODO DE AUSCULTACIÓN

La presión sanguínea arterial en los seres humanos se mide habitualmente por medio del método auscultatorio. Un manguito inflable (manguito de Riva Roccicuff) conectado a un manómetro de mercurio (esfigmomanómetro) envuelve el brazo, y se coloca un estetoscopio sobre la arteria braquial al nivel del pliegue del codo. El manguito se infla con rapidez hasta que la presión se encuentre muy por arriba de la presión sistólica esperada en la arteria braquial. El manguito ocluye la arteria y no se escuchan ruidos con el estetoscopio. Luego se reduce despacio la presión en el manguito. En el punto donde la presión sistólica de la arteria rebasa apenas la presión del manguito, un chorro de sangre pasa con cada latido cardiaco y bajo el manguito se escucha un sonido sincrónico con cada latido. La presión del manguito a la cual se escucha el primer sonido es la presión sistólica. Conforme disminuye aún más la presión del manguito, los ruidos se vuelven más intensos, y luego mates y amortiguados. Estos son los ruidos de Korotkoff. Por último, en la mayoría de los sujetos tales ruidos desaparecen. Cuando se llevan a cabo al mismo tiempo mediciones directa e indirecta de la presión sanguínea, la presión diastólica de los adultos en reposo se relaciona mejor con la presión en que desaparece el ruido. Sin embargo, en adultos después de hacer ejercicio y en niños, la presión diastólica se relaciona mejor con la presión registrada al momento en que los ruidos se amortiguan. Esto también es aplicable en enfermedades, como hipertiroidismo e insuficiencia aórtica.

Los ruidos de Korotkoff surgen por el flujo turbulento en la arteria braquial. Cuando la arteria se estrecha por el manguito, la velocidad de flujo a través de la constricción rebasa la velocidad crítica y se forma un flujo turbulento (fig. 31-19). Con presiones del manguito apenas inferiores a la presión sistólica, solo fluye sangre por la arteria en la parte máxima de la sístole y la turbulencia intermitente produce un sonido de golpeteo. Mientras la presión en el manguito sea mayor a la presión diastólica de la arteria, el flujo se interrumpe al menos durante la diástole y los sonidos intermitentes tienen una calidad en “staccato”. Cuando esta presión se aproxima a la presión diastólica arterial, el vaso aún se constriñe, pero el flujo turbulento es continuo. Los sonidos continuos tienen una calidad amortiguada, más que en “staccato”.

PRESIÓN SANGUÍNEA ARTERIAL NORMAL

La presión sanguínea en la arteria braquial de los adultos jóvenes, sentados, en reposo, es cercana a 120/70 mmHg. Como la presión arterial es producto del gasto cardiaco y la resistencia periférica, aquélla se modifica por situaciones que afectan uno o ambos factores. La emoción aumenta el gasto cardiaco y la resistencia periférica, y cerca de 20% de los pacientes hipertensos tiene presiones sanguíneas más altas en el consultorio del médico que en el hogar, durante sus actividades diarias regulares (“hipertensión por bata blanca”). La presión sanguínea disminuye hasta 20 mmHg durante el sueño. Este descenso se reduce o está ausente en la hipertensión.

Existe un acuerdo general de que la presión sanguínea se eleva conforme avanza la edad, pero la magnitud de este incremento es incierto porque la hipertensión es una enfermedad frecuente y su incidencia aumenta con la edad (recuadro clínico 31-4). Las personas con presiones sanguíneas sistólicas < 120 mmHg entre los 50 y 60 años de edad y que nunca manifestaron hipertensión clínica, presentan todavía ese aumento de la presión sistólica toda la vida (fig. 31-29). Tal elevación puede ser la aproximación más cercana al incremento en los individuos normales. La presión diastólica también se eleva, pero luego empieza a descender en la madurez conforme aumenta la rigidez de las arterias. Por consiguiente, la presión del pulso se eleva conforme avanza la edad.

Resulta interesante que las cifras de presión sistólica y diastólica sean más bajas en mujeres jóvenes comparadas con varones jóvenes hasta los 55 a 65 años de edad, después de lo cual se tornan semejantes. Como hay una relación positiva entre la presión sanguínea y la incidencia de infarto miocárdico y apoplejía (véase más adelante), la presión sanguínea más baja antes de la menopausia en las mujeres puede ser una razón por la cual, en promedio, viven más tiempo que los varones.

En cualquier momento solo 5% de la sangre circulante se halla en los capilares, pero en algún sentido este 5% es la parte más importante del volumen sanguíneo porque constituye la única reserva de la cual entran oxígeno y nutrientes al líquido intersticial; además, a través de esta pueden entrar a la corriente sanguínea el dióxido de carbono y los productos de desecho. El intercambio a través de las paredes capilares es esencial para la supervivencia de los tejidos.

MÉTODOS DE ESTUDIO

Es difícil obtener mediciones precisas de las presiones y los flujos capilares. La presión capilar se ha calculado mediante la valoración de la magnitud de la presión externa necesaria para ocluir los capilares o la magnitud de presión necesaria para hacer que la solución salina empiece a fluir por una micropipeta insertada de manera que su punta esté frente al extremo arteriolar del capilar.

PRESIÓN Y FLUJO CAPILARES

Las presiones capilares varían mucho, pero los valores típicos en los capilares del lecho ungueal humano son de 32 mmHg en el extremo arteriolar y de 15 mmHg en el venoso. La presión del pulso es cercana a 5 mmHg en el extremo arteriolar y cero en el venoso. Los capilares son cortos, pero la sangre se mueve despacio (cerca de 0.07 cm/s) porque el área transversal total del lecho capilar es grande. El tiempo de tránsito desde el extremo arteriolar al venular de un capilar de tamaño promedio es de 1 a 2 s.

EQUILIBRIO CON EL LÍQUIDO INTERSTICIAL

Como se mencionó, la pared capilar es una membrana delgada formada por células endoteliales. Las sustancias pasan por las uniones entre las células endoteliales y a través de fenestraciones, cuando existen. Algunas también pasan a través de las células por transporte vesicular.

Los factores distintos al transporte vesicular que explican el transporte a través de la pared capilar son la difusión y la filtración (véase cap. 1). La difusión tiene un valor cuantitativo mucho mayor. El oxígeno y la glucosa se encuentran en mayores concentraciones en la sangre que en el líquido intersticial y difunden hacia este, mientras el dióxido de carbono lo hace en sentido contrario.

La velocidad de filtración en cualquier punto del capilar depende del equilibrio de fuerzas llamadas a veces fuerzas de Starling, en honor al fisiólogo que describió con detalle su manera de operar por primera vez. Una de estas fuerzas es el gradiente de presión hidrostática (la presión hidrostática en el capilar menos la presión hidrostática en el líquido intersticial) en ese punto. La presión de líquido intersticial varía de un órgano a otro y hay evidencia considerable de que es subatmosférica (alrededor de −2 mmHg) en el tejido subcutáneo. Sin embargo, es positiva en el hígado y los riñones, y llega hasta 6 mmHg en el cerebro. La otra fuerza es el gradiente de presión osmótica a través de la pared capilar (presión coloidosmótica plasmática menos la presión coloidosmótica del líquido intersticial). Este componente se dirige hacia el interior.

Por tanto:

donde

Por lo general π_i es insignificante; por ello, el gradiente de presión osmótica (πc − π_i) casi siempre es igual a la presión oncótica. El coeficiente de filtración capilar toma en cuenta y es proporcional a la permeabilidad de la pared capilar y el área disponible para la filtración. La magnitud de las fuerzas de Starling a lo largo de un capilar clásico del músculo, se muestra en la figura 31-30 . El líquido se desplaza hacia el espacio intersticial en el extremo arteriolar del capilar y hacia el interior del capilar en el extremo venular. En otros capilares, el equilibrio de las fuerzas de Starling puede ser distinto. Por ejemplo, el líquido sale en casi toda la longitud de los capilares en los glomérulos renales. Por otro lado, el líquido se desplaza hacia los capilares casi en la longitud completa del intestino. Se filtran casi 24 L de líquido en los capilares cada día. Esto se aproxima a 0.3% del gasto cardiaco. Casi 85% del líquido filtrado se reabsorbe a los capilares y el resto regresa a la circulación a través de los linfáticos.

Se debe hacer notar que las moléculas pequeñas a menudo se equilibran con los tejidos cerca del extremo arteriolar de cada capilar. En esta situación, la difusión total podría aumentar mediante el incremento del flujo sanguíneo; o sea que el intercambio está limitado por el flujo (fig. 31-31). Por el contrario, se dice que la transferencia de sustancias que no se equilibran con los tejidos durante su paso por los capilares está limitada por la difusión.

CAPILARES ACTIVOS E INACTIVOS

En los tejidos en reposo, la mayor parte de los capilares se halla colapsada. En los tejidos activos, las metaarteriolas y los esfínteres precapilares se dilatan. La presión intracapilar se eleva, rebasa la presión de cierre de los vasos y la sangre fluye por todos los capilares. La relajación del músculo liso de las metaarteriolas y los esfínteres precapilares se debe a la acción de los metabolitos vasodilatadores formados en el tejido activo (véase cap. 32).

Después de un estímulo nocivo, la sustancia P liberada por el reflejo axónico (véase cap. 33) aumenta la permeabilidad capilar. La bradicinina y la histamina también incrementan la permeabilidad capilar. Cuando los capilares se estimulan de manera mecánica, se vacían (reacción blanca; véase cap. 33), tal vez por la contracción de los esfínteres precapilares.

La sangre fluye por los vasos sanguíneos, incluidas las venas, sobre todo por la acción de bombeo del corazón. Sin embargo, el flujo venoso se facilita gracias al latido cardiaco, el aumento en la presión intratorácica negativa durante cada inspiración y las contracciones del músculo esquelético que comprimen las venas (bomba muscular).

PRESIÓN Y FLUJO VENOSOS

La presión en las vénulas es de 12 a 18 mmHg, que cae de forma constante en las venas más grandes hasta cerca de 5.5 mmHg en las venas grandes fuera del tórax. La presión en las grandes venas a su entrada en la aurícula derecha (presión venosa central) promedia 4.6 mmHg, pero fluctúa con la respiración y la actividad cardiaca.

Al igual que la presión arterial, la presión venosa periférica se modifica con la gravedad. Aumenta 0.77 mmHg por cada centímetro por debajo de la aurícula derecha y disminuye una cantidad similar por cada centímetro arriba de la aurícula derecha donde se mida la presión (fig. 31-27). Por tanto, en proporción, la gravedad tiene mayor efecto en la presión venosa comparada con la arterial.

Cuando la sangre fluye de las vénulas a las venas grandes, su velocidad promedio aumenta conforme disminuye el área transversal total de los vasos. En las grandes venas, la velocidad de la sangre es casi la cuarta parte de la velocidad en la aorta, de 10 cm/s en promedio.

BOMBA TORÁCICA

Durante la inspiración, la presión intraarterial desciende de −2.5 a −6 mmHg. Esta presión negativa se transmite a las grandes venas y, en menor medida, a la aorta; por ello, la presión venosa central fluctúa de casi 6 mmHg durante la espiración a cerca de 2 mmHg durante la inspiración tranquila. La disminución de la presión venosa en el curso de la inspiración ayuda al retorno venoso. Cuando el diafragma desciende durante la inspiración, la presión intraabdominal se eleva y esto también comprime la sangre hacia el corazón porque el flujo retrógrado hacia las venas es impedido por las válvulas venosas.

EFECTOS DEL LATIDO CARDIACO

Las variaciones en la presión auricular se transmiten a las grandes venas; esto genera las ondas a, c y v de la curva de presión venosa-pulso (véase cap. 30). La presión auricular cae de manera aguda en la fase de expulsión de la sístole ventricular porque las valvas auriculoventriculares se desplazan hacia abajo, lo cual aumenta la capacidad de las arterias. Esta acción succiona sangre hacia las aurículas desde las grandes venas. La succión de sangre a las aurículas durante la sístole contribuye mucho al retorno venoso, sobre todo con frecuencias cardiacas altas.

Cerca del corazón, el flujo venoso se vuelve pulsátil. Cuando la frecuencia cardiaca es baja, hay dos periodos de flujo máximo detectable, uno durante la sístole ventricular y otro en la diástole temprana, en el periodo de llenado ventricular rápido (fig. 31-25).

BOMBA MUSCULAR

En las extremidades, las venas están rodeadas por músculo estriado y la contracción de estos músculos durante la actividad comprime las venas. También es probable que las pulsaciones de las arterias cercanas compriman las venas. Como las válvulas venosas impiden el flujo inverso, la sangre se desplaza hacia el corazón. Durante la bipedestación inmóvil, cuando se manifiesta todo el efecto de la gravedad, la presión venosa en el tobillo es de 85 a 90 mmHg (fig. 31-27). El estancamiento de sangre en las venas de la pierna reduce el retorno venoso, con la disminución consecuente del gasto cardiaco, a veces hasta el punto del desmayo. Las contracciones rítmicas de los músculos de las piernas mientras una persona permanece de pie sirven para disminuir la presión venosa en las piernas a menos de 30 mmHg porque impulsan la sangre hacia el corazón. Este movimiento centrípeto de la sangre disminuye en pacientes con venas varicosas porque sus válvulas son insuficientes. Estas personas pueden generar estasis y edema en los tobillos. Sin embargo, incluso cuando las válvulas tienen insuficiencia, las contracciones musculares aún producen el movimiento básico de la sangre hacia el corazón porque la resistencia de las venas más grandes en dirección del corazón es menor que la resistencia de los vasos pequeños lejos del corazón.

PRESIÓN VENOSA EN LA CABEZA

En posición vertical, la presión venosa en las partes del cuerpo por arriba del corazón está disminuida por la fuerza de gravedad. Las venas del cuello se colapsan por arriba del punto en que la presión venosa es cercana a cero. Sin embargo, los senos durales tienen paredes rígidas y no se colapsan. Por tanto, la presión dentro de ellos en posición de pie o sentada es inferior a la atmosférica. La magnitud de la presión negativa es proporcional a la distancia vertical por arriba de la parte alta de las venas cervicales colapsadas y en el seno sagital superior tal vez sea hasta de −10 mmHg. Los neurocirujanos deben tener presente este hecho. A veces, los procedimientos neuroquirúrgicos se realizan con el paciente sentado. Si se abre uno de los senos durante una de esas operaciones, succiona aire, lo cual causa embolia gaseosa.

EMBOLIA GASEOSA

El aire, a diferencia de un líquido, es compresible, y su presencia en la circulación tiene consecuencias graves. El movimiento anterógrado de la sangre se debe al hecho de que esta es incompresible. Grandes cantidades de aire llenan el corazón y detienen la circulación, lo que causa muerte súbita porque la mayor cantidad del aire es comprimida por los ventrículos que se contraen, en lugar de impulsarla por las arterias. Las cantidades pequeñas de aire se despejan del corazón con la sangre, pero las burbujas se alojan en los vasos sanguíneos pequeños. La capilaridad superficial de las burbujas aumenta mucho la resistencia al flujo sanguíneo y este se reduce o detiene. El bloqueo de los vasos pequeños en el cerebro genera anomalías neurológicas graves, incluso letales. El tratamiento con oxígeno hiperbárico (véase cap. 35) es valioso porque la presión reduce el tamaño de los émbolos gaseosos. En animales de experimentación, la cantidad de aire que produce una embolia gaseosa letal es muy variable, según la parte y la velocidad con la cual entre en las venas. A veces es posible inyectar hasta 100 ml sin efectos adversos, mientras que en otras situaciones, una embolia de solo 5 ml resulta letal.

MEDICIÓN DE LA PRESIÓN VENOSA

La presión venosa central es sensible de medirse de manera directa mediante la inserción de un catéter en las grandes venas del tórax. La presión venosa periférica se relaciona bien con la presión venosa central en la mayor parte de las situaciones. Para medir la presión venosa periférica, se introduce en una vena del brazo una aguja conectada a un manómetro que contiene solución salina. La vena periférica debe estar al nivel de la aurícula derecha (un punto intermedio en el diámetro torácico desde la espalda en decúbito dorsal). Los valores obtenidos en milímetros de solución salina pueden convertirse en milímetros de mercurio (mmHg) si se dividen por 13.6 (la densidad del mercurio). La cantidad en que la presión venosa periférica rebase la presión venosa central aumenta con la distancia en las venas desde el corazón. La presión media normal en la vena antecubital es de 7.1 mmHg, comparada con una presión media de 4.6 mmHg en las venas centrales.

Puede hacerse una estimación bastante precisa de la presión venosa sin equipo alguno, tan solo con notar la altura hasta la cual se distienden las venas del cuello cuando el sujeto se acuesta con la cabeza un poco elevada sobre el corazón. La distancia vertical entre la aurícula derecha y el lugar en que se colapsa la vena (sitio donde la presión es cero) corresponde a la presión venosa en milímetros de sangre.

La presión venosa central disminuye durante la respiración con presión negativa y choque. Aquélla aumenta en la respiración con presión positiva, pujo, expansión del volumen sanguíneo e insuficiencia cardiaca. En la insuficiencia cardiaca congestiva avanzada o en caso de obstrucción de la vena cava superior, la presión en la vena antecubital puede llegar a valores de 20 mmHg o más.

CIRCULACIÓN LINFÁTICA

En estados normales, la salida de líquido rebasa la entrada a través de las paredes capilares, pero el líquido adicional ingresa a los linfáticos y regresa por ellos hacia la sangre. Esto impide que se eleve la presión del líquido intersticial y promueve el recambio del líquido hístico. El flujo linfático normal en 24 h es de 2 a 4 L.

Los vasos linfáticos se dividen en dos tipos: linfáticos iniciales y linfáticos colectores (fig. 31-32). Los primeros carecen de válvulas y músculo liso en las paredes, y se encuentran en regiones, como el intestino o el músculo estriado. Tal vez el líquido hístico entre en ellos a través de uniones laxas entre las células endoteliales que forman sus paredes. Al parecer, el líquido es empujado por las contracciones musculares de los órganos, y por la contracción de arteriolas y vénulas, con las cuales se relacionan a menudo. Tal líquido drena en los linfáticos colectores, que tienen válvulas y músculo liso en las paredes; se contraen de manera peristáltica; esto impulsa la linfa por los vasos. El flujo de los linfáticos colectores es favorecido, además, por el movimiento del músculo estriado, la presión intratorácica negativa durante la inspiración y el efecto de succión del flujo sanguíneo de alta velocidad en las venas donde los linfáticos terminan. Sin embargo, las contracciones son el principal factor que impulsa la linfa.

OTRAS FUNCIONES DEL SISTEMA LINFÁTICO

Cantidades apreciables de proteína entran en el líquido intersticial en el hígado y el intestino, y cantidades menores lo hacen desde la sangre de otros tejidos. Las macromoléculas entran a los linfáticos, tal vez por las uniones entre las células endoteliales, y las proteínas regresan a la corriente sanguínea a través de los linfáticos. La cantidad de proteína que retorna de esta manera en un día es igual a 25 a 50% de la proteína plasmática total circulante. El transporte de los ácidos grasos de cadena larga y el colesterol absorbidos desde el intestino por los linfáticos se describe en el capítulo 26.

VOLUMEN DEL LÍQUIDO INTESTINAL

La cantidad de líquido en los espacios intersticiales depende de: la presión capilar, presión del líquido intersticial, presión oncótica, coeficiente de filtración capilar, número de capilares activos, flujo linfático y volumen total de líquido extracelular (ECF). La proporción entre la resistencia venular precapilar y poscapilar también es importante. La constricción precapilar disminuye la presión de filtración, mientras la constricción poscapilar la eleva. Los cambios en cualquiera de estas variables producen cambios en el volumen del líquido intersticial. Los factores que fomentan el aumento de dicho volumen se resumen en el cuadro 31-12 . El edema es la acumulación de líquido intersticial en cantidades excesivas.

En los tejidos activos, la presión capilar se incrementa, a menudo hasta el punto de sobrepasar la presión oncótica a todo lo largo del capilar. Además, los metabolitos con actividad osmótica pueden acumularse de manera temporal en el líquido intersticial porque es imposible eliminarlos a la velocidad que se producen. A medida que estos se acumulan, ejercen un efecto osmótico que disminuye la magnitud del gradiente osmótico generado por la presión oncótica. Por tanto, la cantidad de líquido que sale de los capilares aumenta mucho y la cantidad que entra se reduce. El flujo linfático se incrementa; esto disminuye el volumen de líquido, que de otra manera se acumularía, pero el ejercicio del músculo, por ejemplo, incrementa más el volumen hasta 25%.

El líquido intersticial tiende a acumularse en las regiones en declive por efecto de la gravedad. En posición vertical, los capilares de las piernas están protegidos de la presión arterial alta por las arteriolas, pero la presión venosa elevada se transmite a ellos por las vénulas. Las contracciones del músculo estriado preservan la presión venosa baja porque bombean la sangre al corazón (véase antes) cuando el individuo se mueve; sin embargo, si permanece de pie por periodos prolongados, al final se acumula líquido y aparece el edema. Los tobillos también se hinchan durante viajes prolongados cuando los viajeros permanecen sentados por largo tiempo con los pies en declive. La obstrucción venosa contribuye al edema en estas situaciones.

Siempre que hay retención anómala de sal en el organismo, también se retiene agua. La sal y el agua se distribuyen en todo el líquido extracelular y, como el volumen de líquido intersticial aumenta, como consecuencia hay predisposición al edema. La retención de sal y agua es un factor en el edema presente en la insuficiencia cardiaca, la nefrosis y la cirrosis, pero también existen variaciones en los mecanismos que regulan el desplazamiento de líquido a través de las paredes capilares en estas enfermedades. Por ejemplo, en la insuficiencia cardiaca congestiva, la presión venosa casi siempre se eleva, con un incremento consecuente en la presión capilar. En la cirrosis hepática, la presión oncótica es baja porque la síntesis hepática de proteínas plasmáticas disminuye y, en la nefrosis, la presión oncótica es baja por la pérdida de grandes cantidades de proteína en la orina.

Otra causa de edema es el drenaje linfático inadecuado. El edema originado por la obstrucción linfática se denomina linfedema y el líquido de este edema tiene un alto contenido proteínico. Si persiste, causa un trastorno inflamatorio crónico que conduce a la fibrosis del tejido intersticial. Una causa de linfedema es la mastectomía radical, durante la cual se extirpan los ganglios linfáticos axilares y esto reduce el drenaje linfático. En la filariasis, los gusanos parásitos migran a los linfáticos y los obstruyen. Con el tiempo, la acumulación de líquido más la reacción del tejido dan origen a la hinchazón masiva, casi siempre en las piernas o el escroto (elefantiasis).

• La sangre consiste en una suspensión de eritrocitos, leucocitos y plaquetas en un líquido rico en proteínas conocido como plasma.

• Las células sanguíneas se originan en la médula ósea y están sujetas a renovación regular; la mayoría de las proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado.

• La hemoglobina, almacenada en los eritrocitos, transporta oxígeno a los tejidos periféricos. La hemoglobina fetal está especializada para facilitar la difusión de oxígeno de la madre al feto durante el desarrollo. Las formas mutantes de hemoglobina causan anomalías eritrocíticas y anemia.

• Los oligosacáridos de estructuras complejas, específicos por grupos de individuos, constituyen la base del sistema ABO de grupos sanguíneos. Los oligosacáridos del grupo sanguíneo AB, así como otras moléculas de grupo sanguíneo, pueden inducir la producción de anticuerpos en sujetos no expuestos antes, luego de transfusiones inapropiadas, con consecuencias potencialmente graves consecutivas a la aglutinación de los eritrocitos.

• La sangre fluye del corazón a las arterias y las arteriolas, de allí a los capilares y, al final, a vénulas y venas para regresar al corazón. Cada segmento de la vasculatura tiene propiedades contráctiles específicas y mecanismos reguladores con una participación fisiológica. Los principios físicos de la presión, la tensión de la pared y el calibre vascular regulan el flujo sanguíneo en cada segmento de la circulación.

• La transferencia de oxígeno y nutrientes de la sangre a los tejidos, así como la recolección de desechos metabólicos, ocurre solo en los lechos capilares.

• El líquido también sale de la circulación a través de las paredes capilares. Una parte se reabsorbe; el resto entra al sistema linfático, el cual al final drena en las venas subclavias para regresar al líquido a la corriente sanguínea.

• La hipertensión es el aumento en la presión sanguínea media, casi siempre es crónica y frecuente en los seres humanos; puede tener consecuencias graves si no se trata. Casi todos los casos de hipertensión son de causa desconocida, pero varias mutaciones génicas explican modalidades inusuales de la enfermedad y aportan información sobre los mecanismos que controlan la dinámica del sistema circulatorio y su integración a otros órganos.