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La cantidad de cualquier sustancia (X) filtrada es el producto del filtrado glomerular y la concentración plasmática de la sustancia (ClnPX). Las células tubulares pueden añadir mayor concentración de las sustancias al filtrado (secreción tubular), pueden retirar parte de la sustancia o toda la sustancia del mismo (reabsorción tubular) o pueden hacer ambas cosas. La cantidad de la sustancia excretada por unidad de tiempo () equivale a la cantidad filtrada más la cantidad neta transportada por los túbulos. Esta última cifra es indicada de manera conveniente por el símbolo TX (fig. 37-6). La depuración de la sustancia equivale a la GFR cuando no se produce una secreción tubular neta o reabsorción, y dicha eliminación supera a la GFR si hay una secreción tubular neta y es menor que la tasa de filtración glomerular cuando ocurre una reabsorción tubular neta.
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Gran parte de los conocimientos sobre la filtración glomerular y la función tubular se ha obtenido mediante el empleo de técnicas de micropunción. Es factible insertar micropipetas en los túbulos de riñón viviente y valorar la composición del aspirado de líquido tubular con el uso de técnicas microquímicas. Además, se pueden insertar dos pipetas en un túbulo e irrigarse el túbulo in vivo. Como alternativa, es posible estudiar in vitro los segmentos de túbulos aislados irrigados y se pueden desarrollar células tubulares así como estudiarse en cultivo.
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MECANISMOS DE REABSORCIÓN Y SECRECIÓN TUBULARES
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Las proteínas pequeñas y algunas hormonas peptídicas son reabsorbidas en los túbulos proximales mediante endocitosis. Otras sustancias son secretadas o reabsorbidas en los túbulos por difusión pasiva entre las células y a través de estas por medio de difusión facilitada a través de gradientes químicos o eléctricos o el transporte activo en contra de tales gradientes. El movimiento ocurre por medio de conductos iónicos, moléculas de intercambio, moléculas de cotransporte y bombas. Hoy en día, se han clonado muchas de ellas y se está estudiando su regulación.
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Es importante advertir que las bombas y otras unidades de la membrana luminal son diferentes a las encontradas en la membrana basolateral. Tal como se comentó en el caso del epitelio gastrointestinal, es precisamente la distribución polarizada que se mencionó, la que permite el desplazamiento neto de solutos a través de los epitelios.
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Al igual que los sistemas de transporte en otras partes, el sistema de transporte activo en los riñones tiene una tasa máxima, o transporte máximo (Tm), a la cual pueden transportar un soluto específico. Como consecuencia, la cantidad de un soluto específico transportado es proporcional a su cifra presente hasta el transporte máximo para el soluto, pero a concentraciones más altas, se satura el mecanismo de transporte y no se aprecia un incremento de la cantidad transportada. Sin embargo, los transportes máximos para algunos sistemas son considerables y es difícil saturarlos.
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Asimismo, cabe notar que el epitelio tubular, al igual que el del intestino delgado, es un epitelio poroso por cuanto las uniones intercelulares hacen posible el paso de agua y electrólitos en cierta medida. El grado en el que la filtración por esta vía paracelular contribuye al flujo neto de líquido y solutos hacia los túbulos y fuera de los mismos es controvertido dado que es difícil cuantificarlo, pero pruebas actuales parecen indicar que es un factor importante en el túbulo proximal. Una indicación de esto es que la paracelina-1, una proteína ubicada en las uniones intercelulares, se relaciona con la reabsorción de iones de magnesio (Mg2+), y una mutación con pérdida de función del gen para su síntesis genera una eliminación urinaria intensa de Mg2+ y Ca2+.
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REABSORCIÓN DE IONES SODIO
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La reabsorción de Na+ y Cl– desempeña una función importante en la homeostasis de los electrólitos y el agua del organismo. Además, el transporte del sodio ionizado se acopla al movimiento de hidrogeniones (H+), glucosa, aminoácidos, ácidos orgánicos, fosfato y otros electrólitos y sustancias a través de las paredes tubulares. En el cuadro 37-5 se enumeran los principales cotransportadores e intercambiadores que operan en las diversas porciones de la nefrona. En los túbulos proximales, la región gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, los túbulos distales y los túbulos colectores, el Na+ se desplazan mediante cotransporte o intercambio desde la luz tubular hasta las células epiteliales de los túbulos por medio de sus gradientes de concentración y eléctrico, y luego es bombeado activamente desde estas células hacia el espacio intersticial. El ion sodio es bombeado hacia el intersticio por la Na, K ATPasa activa en la membrana basolateral. Por consiguiente, el sodio se transporta de modo activo fuera de todos los segmentos del túbulo renal, excepto en las porciones delgadas del asa de Henle. En el capítulo 2 se describe con detalle la operación de la bomba de sodio ampliamente distribuida. Esta causa la extrusión de tres Na+ en intercambio por dos K+, los cuales son bombeados hacia el interior de la célula.
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Las células tubulares de la nefrona están conectadas por uniones justas en sus bordes luminales, pero hay un espacio entre las células en las áreas restantes de sus bordes laterales. Gran parte del sodio ionizado es transportado de manera activa hacia los espacios intercelulares laterales (fig. 37-7).
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Normalmente, alrededor de 60% del sodio ionizado filtrado es reabsorbido en el túbulo proximal, principalmente mediante el intercambio de Na-H. Otro 30% es absorbido a través del cotransportador de Na-2Cl-K en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. En los segmentos de la nefrona, el desplazamiento paracelular pasivo de sodio también contribuye a la resorción global de dicho ion. En el túbulo contorneado distal se absorbe 7% del Na+ filtrado, por parte del cotransportador de sodio y cloruro. La parte restante del ion sodio filtrado, casi 3%, se absorbe a través de los conductos epiteliales de sodio (EnaC) en los túbulos colectores y esta es la porción que es regulada por la aldosterona en los ajustes homeostáticos del equilibrio de sodio ionizado.
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REABSORCIÓN DE GLUCOSA
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La glucosa, los aminoácidos y el bicarbonato se reabsorben junto con el ion sodio en la porción inicial del túbulo proximal (fig. 37-8). La glucosa suele ser una de las sustancias extraídas de la orina mediante transporte activo secundario. Es filtrada a una tasa aproximada de 100 mg/min (80 mg/100 ml de plasma × 125 ml/min). Básicamente se reabsorbe toda la glucosa y no más de algunos miligramos aparecen en la orina en un periodo de 24 h. La cantidad reabsorbida es proporcional a la filtrada y, por tanto, a la concentración plasmática de glucosa (PG) multiplicada por el filtrado glomerular hasta conseguir el transporte máximo (TmG). Cuando se supera este último, aumenta la cantidad de glucosa en la orina (fig. 37-9). El transporte máximo de glucosa asciende a casi 375 mg/min en varones y a 300 mg/min en mujeres.
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El umbral renal para la glucosa es la concentración plasmática a la cual aparece inicialmente esta sustancia en la orina en cantidades mayores de las mínimas normales. Es de esperar que el umbral renal sea de casi 300 mg/100 ml, es decir, 375 mg/min (de transporte máximo de glucosa) divididos por 125 ml/min (tasa de filtración glomerular). No obstante, el umbral renal efectivo es de casi 200 mg/100 ml de plasma arterial, lo cual corresponde a una concentración en sangre venosa de casi 180 mg/100 ml. En la figura 37-9 se muestra por qué el umbral renal efectivo es menor comparado con el umbral previsto. Se obtendría la curva “ideal” que se muestra en este diagrama si el transporte máximo de glucosa en todos los túbulos fuese idéntico y si toda la glucosa se extrajera de cada túbulo cuando el volumen filtrado estuviese por debajo del transporte máximo de glucosa. Esto no ocurre así y, en el ser humano, por ejemplo, la curva real es redondeada y se desvía bastante de la curva “ideal”. Tal desviación se denomina desbordamiento. La magnitud de este último es inversamente proporcional a la avidez con la cual el mecanismo de transporte fija la sustancia que transporta.
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MECANISMO DE TRANSPORTE DE LA GLUCOSA
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La reabsorción de glucosa en los riñones es similar a la de glucosa en el intestino (véase cap. 26). La glucosa y el sodio ionizado se unen al transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT, sodium-dependent glucose transporter) 2 en la membrana apical y la glucosa es transportada hacia la célula a medida que el ion sodio se desplaza a través de su gradiente eléctrico y químico. Este ion es bombeado después fuera de la célula hacia el intersticio y la glucosa es conducida por el transportador de glucosa (GLUT) 2 hacia el líquido intersticial. Por lo menos en la rata, se observa también cierto transporte por SGLT-1 y el GLUT-1.
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El SGLT-2 se une de manera específica al dextroisómero (isómero D) de la glucosa y la tasa de transporte de la D-glucosa es muchos tantos mayor que la de la L-glucosa. El transporte de glucosa en los riñones es inhibido, lo mismo que en el intestino, por el glucósido vegetal florizina, el cual compite con la D-glucosa por la unión al transportador.
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OTROS EJEMPLOS DE TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO
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Al igual que la reabsorción de glucosa, la de aminoácidos es muy intensa en la primera porción del túbulo contorneado proximal. La absorción en este sitio se parece a la que ocurre en el intestino (véase cap. 26). Los principales transportadores en la membrana apical cotransportan sodio ionizado, en tanto los transportadores en las membranas basolaterales no son dependientes de ion sodio. Este último es bombeado fuera de las células por la Na, K ATPasa y los aminoácidos salen por difusión pasiva o facilitada hacia el líquido intersticial.
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Parte del Cl– se reabsorbe con sodio ionizado y iones potasio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Además, se han identificado dos miembros de la familia de los conductos del cloro en el riñón. Las mutaciones del gen para uno de los conductos renales se vinculan con cálculos renales que tienen Ca2+ e hipercalciuria (enfermedad de Dent), pero aún no se ha esclarecido de qué manera está vinculado el transporte tubular de Ca2+ y Cl–.
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La dinámica de transporte de PAH ilustra la operación de los mecanismos de transporte activo que secretan sustancias hacia el líquido tubular (recuadro clínico 37-1). La carga filtrada de PAH es una función lineal de la concentración plasmática, pero su secreción aumenta a medida que se eleva su presión parcial (PPAH) solo hasta que se alcanza una tasa de secreción máxima (TmPAH) (fig. 37-10). Cuando la PPAH es baja, la CPAH es alta; pero cuando aumenta PPAH por encima TmPAH, la CPAH desciende de forma progresiva. Con el tiempo se acerca a la depuración de la inulina (CIn) (fig. 37-11), ya que la cantidad de PAH secretada se convierte en una fracción cada vez más pequeña de la cifra total excretada. Por lo contrario, la eliminación de glucosa es básicamente de cero a valores de PG por debajo del umbral renal; sin embargo, por arriba del umbral, esta eliminación aumenta hasta llegar a la de inulina a medida que se incrementa la PG.
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RECUADRO CLÍNICO 37-1 Sustancias secretadas por los túbulos
Los derivados del ácido hipúrico además del PAH, el rojo fenólico y otros colorantes a base de sulfonftaleína, la penicilina y diversos colorantes yodados son secretados activamente hacia el líquido tubular. Las sustancias que normalmente se generan en el organismo y son secretadas por los túbulos comprenden diversos sulfatos etéreos, esteroides y otros glucurónidos, así como el ácido 5-hidroxiindolacético, el principal metabolito de la serotonina.
AVANCES TERAPÉUTICOS La furosemida, diurético con acción en el asa de Henle y los diuréticos tiazídicos son aniones orgánicos que penetran a los sitios de acción en los túbulos (rama ascendente gruesa y túbulo contorneado distal, respectivamente) cuando son secretados en la orina por el túbulo proximal.
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Ya se describió antes la utilización de la CPAH para conocer el flujo plasmático renal efectivo.
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RETROALIMENTACIÓN TUBULOGLOMERULAR Y EQUILIBRIO GLOMERULOTUBULAR
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Las señales provenientes del túbulo renal en cada nefrona retroalimentan para afectar la filtración en su glomérulo. A medida que aumenta la tasa de flujo a través de la rama ascendente del asa de Henle y la primera porción del túbulo distal, disminuye la filtración glomerular en la misma nefrona y, por lo contrario, una reducción en el flujo incrementa la GFR (fig. 37-12). Este proceso, denominado retroalimentación tubuloglomerular, tiende a conservar la constancia de la carga que llega al túbulo distal.
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El sensor para esta respuesta es la mácula densa. La cantidad de líquido que entra en el túbulo distal en el extremo de la rama ascendente gruesa del asa de Henle, depende de la cantidad Na+ y Cl– y en el mismo. Tales iones entran a las células de la mácula densa a través del cotransportador de Na-K-2Cl que opera en sus membranas apicales. El aumento de sodio ionizado incrementa la actividad de la Na, K ATPasa y un aumento consecutivo en la hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP) propicia la formación de más adenosina. Tal vez esta última es secretada por la membrana basal de las células. Esta ejerce su acción a través de los receptores de adenosina A1 sobre las células de la mácula densa e incrementa su liberación de Ca2+ hacia el músculo liso vascular en las arteriolas aferentes. Esto genera vasoconstricción de las arteriolas aferentes y una disminución consecutiva del filtrado glomerular. Probablemente un mecanismo similar genera una señal que reduce la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares adyacentes en la arteriola aferente (véase cap. 38), pero esto aún no se ha esclarecido.
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En cambio, un incremento de la GFR causa un aumento de la reabsorción de solutos y, por tanto, de agua, principalmente en el túbulo proximal, de manera que, en general, el porcentaje de soluto reabsorbido se mantiene constante. Este proceso se llama equilibrio glomerulotubular y es muy notorio para el NA+. El cambio en la reabsorción de dicho ion ocurre al cabo de algunos segundos después de un cambio en la filtración, de manera que quizás intervenga un factor humoral extrarrenal. Como otra alternativa, un factor corresponde a la presión oncótica en los capilares peritubulares. Cuando el filtrado glomerular es alto, hay un incremento relativamente considerable de la presión oncótica del plasma que sale de los glomérulos a través de las arteriolas eferentes y, por consiguiente, de sus ramas capilares. Esto eleva la reabsorción de sodio ionizado del túbulo. Sin embargo, también intervienen otros mecanismos intrarrenales aún no identificados.
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En situaciones normales, el glomérulo filtra 180 L de líquido por día, en tanto el volumen urinario promedio por día asciende a casi 1 L. Se puede excretar la misma cantidad de soluto por 24 h en un volumen urinario de 500 ml, con una concentración de 1 400 mosm/kg o en un volumen de 23.3 L con una concentración de 30 mosm/kg (cuadro 37-6). Tales cifras demuestran dos hechos importantes. En primer lugar, se reabsorbe un mínimo de 87% del agua filtrada, aun cuando el volumen urinario sea de 23 L y en segundo lugar, la reabsorción de la parte restante del agua filtrada puede variar sin afectar la excreción total de solutos. Por tanto, cuando está concentrada la orina, el agua se retiene más que los solutos y, cuando se halla diluida, se pierde agua del organismo más que los solutos. Los dos hechos tienen gran importancia en la regulación de la osmolalidad de los líquidos corporales. Un control decisivo de la diuresis de agua lo lleva a cabo la vasopresina, que actúa sobre los túbulos colectores.
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La difusión rápida de agua a través de las membranas celulares depende de la presencia de los conductos de agua, las proteínas de la membrana integral denominadas acuaporinas. Hasta el momento, se han clonado 13 acuaporinas. Sin embargo, solo cuatro de ellas (acuaporinas 1, 2, 3 y 4) desempeñan una función decisiva en el riñón. Más adelante, se analizan las funciones de las acuaporinas 1 y 2 en el transporte renal de agua.
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El transporte activo de muchas sustancias ocurre desde el líquido presente en el túbulo proximal, pero algunos estudios de micropunción han demostrado que el líquido se preserva básicamente isoosmótico en el extremo del túbulo proximal (fig. 37-8). La acuaporina 1 se ubica en la membrana basolateral tanto como en la apical de los túbulos proximales y su presencia permite el desplazamiento rápido del agua fuera del túbulo a través de los gradientes osmóticos establecidos por el transporte activo de solutos y se mantiene la isotonicidad. Dado que el cociente de la concentración en plasma (TF/P) de la sustancia no reabsorbible inulina corresponde a 2.5 a 3.3 en el extremo del túbulo proximal, se deduce que para el tiempo en que el filtrado llega a este punto, se ha retirado 60 a 70% del soluto filtrado y 60 a 70% del agua filtrada (fig. 37-13).
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Cuando se produjo bloqueo génico de la acuaporina 1 en ratones, la permeabilidad del agua en el túbulo proximal se redujo 80%. Al someter a deshidratación a los ratones, su osmolalidad urinaria no aumentó (<700 mosm/kg), aun en presencia de otras acuaporinas renales. En personas con mutaciones que eliminan la actividad de la acuaporina 1, la anomalía del metabolismo del agua no es tan grave, aunque su respuesta a la deshidratación está alterada.
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Según se mencionó antes, las asas de Henle de las nefronas yuxtaglomerulares se sumergen de manera profunda en las pirámides medulares antes de drenar hacia los túbulos contorneados distales en la corteza y todos los túbulos colectores descienden de nuevo a través de las pirámides medulares para drenar en las puntas de las pirámides hacia la pelvis renal. Hay un incremento graduado de la osmolalidad del intersticio de las pirámides en el ser humano: la osmolalidad en las puntas de las papilas puede llegar a casi 1 200 mosm/kg de agua, alrededor de cuatro tantos la del plasma. La rama descendente del asa de Henle es permeable al agua, dada la presencia de acuaporina 1 tanto en la membrana apical como en la basolateral, pero la rama ascendente es impermeable al agua. Los iones Na+, K+ y Cl– son cotransportados fuera del segmento grueso de la rama ascendente. Como consecuencia, el líquido que se halla en la rama descendente del asa de Henle se vuelve hipertónico a medida que el agua sale del túbulo hacia el intersticio hipertónico. En la rama ascendente, aquél se torna más diluido por el desplazamiento de Na+ y Cl– fuera de la luz tubular y cuando el líquido llega a la parte superior del haz de la rama ascendente (el llamado segmento de dilución) se vuelve entonces hipotónico con respecto al plasma. Al pasar por la rama descendente del asa de Henle, se reabsorbe otro 15% del agua filtrada, de manera que aproximadamente 20% del agua filtrada entra en el túbulo distal y, en este punto, el cociente TF/P de la inulina equivale a casi 5.
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En la rama ascendente gruesa, un transportador cotransporta un Na+, un K+ y dos Cl– desde la luz tubular hasta las células tubulares. Este es otro ejemplo del transporte activo secundario; el sodio ionizado experimenta un transporte activo desde las células hasta el intersticio gracias a la Na, K ATPasa presente en las membranas basolaterales de las células, lo cual conserva bajo el ion de sodio intracelular. El transportador de Na-K-2Cl tiene dos dominios transmembranarios con aminos y carboxilos terminales intracelulares; es un miembro de una familia de transportadores encontrada en muchos otros lugares, como las glándulas salivales, el tubo digestivo y las vías respiratorias.
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El K+ se difunde de nuevo hacia la luz tubular y vuelve hacia el intersticio a través de los conductos de ROMK (conducto del potasio de la membrana apical) y otros conductos de potasio. El Cl– se desplaza hacia el intersticio a través de los conductos del ClC-Kb (fig. 37-14).
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RECUADRO CLÍNICO 37-2 Mutaciones genéticas para transportadores renales
Las mutaciones de genes individuales para muchos transportadores y conductos de sodio renales causan síndromes específicos, como el de Bartter, el de Liddle y la enfermedad de Dent. Se ha descrito un gran número de mutaciones.
El síndrome de Bartter es un trastorno poco común, pero interesante, causado por el transporte anómalo en el asa ascendente gruesa. Se caracteriza por la pérdida crónica de Na+ en la orina y la hipovolemia resultante que produce estimulación de la secreción de renina y aldosterona sin hipertensión, más hiperpotasemia y alcalosis. El trastorno puede generarse por mutaciones con pérdida de función en el gen para cualquiera de cuatro proteínas clave: el cotransportador de Na-K-2Cl, el conducto del K+ ROMK, el conducto para el Cl– CIC-Kb o la bartina, una proteína de la membrana integral descrita recientemente, que es necesaria para la función normal de los conductos del Cl– CIC-Kb.
La estría vascular en el oído interno interviene en el mantenimiento de la concentración elevada de iones potasio (K+) en la escala media que es esencial para la audición normal. Esta contiene los conductos del Cl– CIC-Kb y CIC-Ka. El síndrome de Bartter vinculado con la mutación de los conductos de CIC-Kb no se relaciona con sordera en virtud de que los conductos de CIC-Ka pueden transportar la carga. Sin embargo, los dos tipos de conductos de cloruro son dependientes de la bartina, de manera que los pacientes con el síndrome de Bartter debido a la bartina mutada también son sordos.
Otro efecto interesante involucra las proteínas policistina 1 (PKD-1) y policistina 2 (PKD-2). La primera al parecer es un receptor de iones de calcio (Ca2+) que activa un conducto iónico inespecífico vinculado con la proteína policistina 2. Se desconoce la función normal de este conducto iónico evidente, pero las dos proteínas son anómalas en la nefropatía poliquística dominante autosómica, en la que el parénquima renal es remplazado de modo progresivo por quistes llenos de líquido hasta que se produce una insuficiencia renal completa.
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El túbulo distal, sobre todo su primera parte, es en efecto una extensión del segmento grueso de la rama ascendente; es relativamente impermeable al agua y la reabsorción constante de soluto más que solvente diluye más el líquido tubular.
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Estos túbulos muestran dos porciones: una cortical y una medular. Los cambios de la osmolalidad y el volumen en los túbulos colectores dependen de la cantidad de vasopresina que actúa sobre los túbulos. Esta hormona antidiurética de la neurohipófisis aumenta la permeabilidad de los túbulos colectores al agua. La sustancia clave para la acción de la vasopresina sobre los túbulos colectores es la acuaporina 2. A diferencia de las demás acuaporinas, esta se almacena en las vesículas intracitoplásmicas de las células principales. La vasopresina hace posible una inserción rápida de estas vesículas en la membrana apical de las células. El efecto es mediado por el receptor de vasopresina V2, el 5-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y la proteína cinasa A. Intervienen elementos citoesqueléticos, como las proteínas motrices que se encuentran en el microtúbulo (dineína y dinactina) al igual que las proteínas fijadoras de filamento de actina como la miosina-1.
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Cuando hay suficiente vasopresina para producir una antidiuresis máxima, el agua se desplaza fuera del líquido hipotónico que entra en los túbulos colectores corticales hacia el intersticio de la corteza y el líquido tubular se vuelve isotónico. De esta manera, se retira hasta 10% del agua filtrada. Luego, el líquido isotónico entra a los túbulos colectores de la médula con un cociente de TF/P de inulina de casi 20. Otro 4.7% adicional o más del filtrado se reabsorbe hacia el intersticio hipertónico de la médula renal, lo cual genera una orina concentrada con un cociente TF/P de inulina de más de 300. En el ser humano, la osmolalidad de la orina puede llegar a 1 400 mosm/kg de agua, lo cual corresponde a cinco tantos la osmolalidad del plasma, reabsorbiéndose un total de 99.7% del agua filtrada (cuadro 37-6). En otras especies, es aún mayor la capacidad para concentrar la orina. La osmolalidad máxima de la orina es de casi 2 500 mosm/kg en perros, aproximadamente 3 200 mosm/kg en ratas de laboratorio y de hasta 5 000 mosm/kg en algunos roedores del desierto.
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Cuando no se dispone de vasopresina, el epitelio del túbulo colector es relativamente impermeable al agua. Por tanto, el líquido se mantiene hipotónico y grandes volúmenes fluyen hacia la pelvis renal. En el ser humano, la osmolalidad de la orina puede ascender hasta 30 mosm/kg de H2O. La impermeabilidad de las regiones distales de la nefrona no es absoluta; junto con la sal que es bombeada fuera del líquido del túbulo colector, alrededor de 2% del agua filtrada se reabsorbe cuando no está presente la vasopresina. Sin embargo, puede excretarse hasta 13% del agua filtrada y el flujo urinario puede llegar a 15 ml/min o más.
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MECANISMO DE CONTRACORRIENTE
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El mecanismo de concentración depende de la preservación de un gradiente de osmolalidad creciente en las pirámides medulares. Este gradiente es producido por la operación de las asas de Henle como multiplicadores de contracorriente y se conserva gracias a la actividad de los vasos rectos como intercambiadores de contracorriente. Un sistema de contracorriente es uno en el cual, por un tramo, el flujo de entrada se desplaza paralelo, en sentido contrario, muy cerca del flujo de salida. Esto se observa tanto en las asas de Henle como en los vasos rectos de la médula renal (fig. 37-3).
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La operación de cada asa de Henle como un multiplicador de contracorriente depende de la elevada permeabilidad de la rama descendente delgada al agua (gracias a la acuaporina 1), del transporte activo de los iones Na+ y Cl– fuera de la rama ascendente gruesa y de la afluencia del líquido tubular desde el túbulo proximal y su salida hacia el túbulo distal. El proceso puede explicarse al utilizar los pasos hipotéticos que llevan al estado de equilibrio normal, aunque dichos pasos no ocurran in vivo. También es importante recordar que el equilibrio se mantiene a menos que se elimine por depuración el gradiente osmótico. En la figura 37-15 se resumen estos pasos para una nefrona cortical que no posee una rama ascendente delgada. Se presupone primero un estado en el cual la osmolalidad equivale a 300 mosm/kg de agua en todas las ramas descendente y ascendente, así como en el intersticio medular (fig. 37-15A). Se asume además que las bombas que operan en la rama gruesa ascendente pueden bombear 100 mosm/kg de Na+ y Cl– desde el líquido tubular hasta el intersticio, con aumento de la osmolalidad intersticial a 400 mosm/kg de agua. El agua se desplaza luego fuera de la rama descendente delgada y su contenido se equilibra con el intersticio (fig. 37-15B). Sin embargo, el líquido que contiene 300 mosm/kg de agua ingresa de continuo a esta rama desde el túbulo proximal (fig. 37-15C), de manera que se reduce el gradiente contra el cual se bombean ion sodio y cloruro, y entra una mayor cantidad al intersticio (fig. 37-15D). Mientras tanto, el líquido hipotónico fluye hacia el túbulo distal y el líquido isotónico, después hipertónico, fluye hacia la rama gruesa ascendente. El proceso se preserva al repetirse y el resultado final es un gradiente de osmolalidad desde la parte superior hasta la base del asa.
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En las nefronas yuxtaglomerulares con asas más largas y ramas ascendentes delgadas, el gradiente osmótico se dispersa a una mayor distancia y la osmolalidad en la punta del asa es mayor. Esto se debe a que la rama ascendente delgada es relativamente impermeable al agua, pero permeable al ion sodio y al cloruro. Por consiguiente, dichos iones se desplazan a través de sus gradientes de concentración hacia el intersticio y se presenta una multiplicación de la contracorriente pasiva adicional. Cuanto mayor sea la longitud del asa de Henle, mayor será la osmolalidad que puede conseguirse en el vértice de la médula renal.
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El gradiente osmótico en las pirámides medulares no duraría mucho si el Na+ y la urea de los espacios intersticiales fuesen retirados de la circulación. Estos solutos se mantienen en las pirámides principalmente porque los vasos rectos operan como intercambiadores de contracorriente (fig. 37-16). Los solutos se difunden fuera de los vasos, conduciendo la sangre a través de la corteza y hacia los vasos que descienden hacia la pirámide. Por el contrario, el agua se difunde fuera de los vasos descendentes y hacia los vasos ascendentes fenestrados. Por tanto, los solutos tienden a recircular en la médula y, el agua, a desviarse de la misma, de manera que se conserva la hipertonicidad. El agua reabsorbida de los túbulos colectores en las pirámides también es reabsorbida por los vasos rectos y entra en la circulación general. El intercambio de contracorriente es un proceso pasivo, que depende del desplazamiento de agua y quizá no preserve el gradiente osmótico en las pirámides si se detuviera el proceso de multiplicación de contracorriente en las asas de Henle.
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Conviene subrayar que hay un gradiente osmótico muy grande en el asa de Henle y, en presencia la vasopresina, en los túbulos colectores. Este sistema de contracorriente hace posible dicho gradiente al difundirse a lo largo de un sistema de túbulos de 1 cm o más de longitud, en vez de hacerlo a través de una sola capa de células, la cual solo tiene pocos micrómetros de espesor. Existen otros ejemplos de la operación de los intercambiadores de contracorriente en animales. Uno es el intercambio de calor entre las arterias y las venas concomitantes de las extremidades. En un grado menor en el ser humano, pero más en los mamíferos que viven en agua fría, el calor es transferido desde la sangre arterial que fluye hacia las extremidades hasta las venas adyacentes, las cuales drenan la sangre de nuevo hacia el cuerpo; por ello, las puntas de las extremidades se enfrían mientras el resto del cuerpo conserva calor (véase cap. 33).
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La urea contribuye al establecimiento del gradiente osmótico de las pirámides medulares y a la habilidad de formar una orina concentrada en los túbulos colectores. El transporte de urea es mediado por transportadores de esta molécula, al parecer mediante difusión facilitada. Se conocen al menos cuatro isoformas de la proteína de transporte UT-A en los riñones (UT-A1 a UT-A4); la UT-B se detecta en los eritrocitos y en la rama descendente de los vasos rectos. El transporte de urea en el conducto colector es mediado por UT-A1 y por UT-A3, ambos regulados por la vasopresina. Durante la antidiuresis, cuando el nivel de vasopresina es grande, aumenta la cantidad de urea depositada en el intersticio de la médula renal y con esto aumenta la capacidad de concentración de los riñones. Además, la cantidad de urea en el intersticio medular y, en consecuencia en la orina, varía con la cantidad de urea filtrada, lo que a su vez cambia con la ingestión de proteínas con los alimentos. Por todo lo expuesto, una dieta con abundante proteína incrementa la capacidad de los riñones para concentrar la orina, y otra con poca proteína disminuye la capacidad de ambos órganos para efectuar la concentración de dicho líquido.
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La presencia de grandes cantidades de solutos no reabsorbidos en los túbulos renales causa aumento del volumen urinario, lo cual se denomina diuresis osmótica. Los solutos no reabsorbidos en los túbulos proximales ejercen un efecto osmótico considerable, ya que el volumen del líquido tubular disminuye y su concentración aumenta. Como consecuencia, “conservan el agua en los túbulos”. Además, es limitado el gradiente de concentración en contra del cual puede bombearse sodio ionizado fuera de los túbulos proximales. En situaciones normales, el movimiento de agua fuera del túbulo proximal impide la aparición de cualquier gradiente ostensible, pero la concentración de Na+ en el líquido desciende cuando se reduce la reabsorción de agua por presencia de mayores cantidades de solutos no reabsorbibles en el líquido tubular. Así, se obtiene el gradiente de concentración limitante y se evita la reabsorción proximal adicional de Na+; una mayor cantidad de este último permanece en el túbulo y el agua se preserva en el mismo. El resultado es que el asa de Henle se presenta con un volumen muy aumentado de líquido isotónico. Este líquido tiene menor concentración de sodio ionizado, pero aumenta la cifra total de este elemento que llega al asa por unidad de tiempo. En el asa, la reabsorción de agua y sodio ionizado disminuye en virtud del decremento de la hipertonicidad medular. La reducción se debe principalmente a la menor reabsorción de los iones Na+, K+ y Cl– en la rama ascendente del asa a causa del gradiente de concentración limitante para conseguir la reabsorción de sodio ionizado. Una mayor cifra de líquido pasa a través del túbulo distal y dado el decremento del gradiente osmótico a lo largo de las pirámides medulares, se reabsorbe menos agua en los túbulos colectores. El resultado es un aumento notable en el volumen urinario y la excreción de sodio ionizado y otros electrólitos.
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La diuresis osmótica se produce por el uso de compuestos, como el manitol y los polisacáridos afines, que son filtrados pero no reabsorbidos. También surge por las sustancias naturales cuando están presentes en cantidades que sobrepasan la capacidad de los túbulos para reabsorberlas. Por ejemplo en la diabetes mellitus, si la glucemia está elevada, se incrementa la glucosa en el filtrado glomerular; por tanto, la carga filtrada supera el TmG, la cual se mantiene en los túbulos, con poliuria consecuente. La diuresis osmótica también puede ser producida por la infusión de gran cantidad de cloruro de sodio o urea.
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Es importante reconocer la diferencia entre la diuresis osmótica y la diuresis de agua. En la diuresis de esta última, la cantidad de agua reabsorbida en las porciones proximales de la nefrona es normal y el flujo de orina máximo que puede generarse asciende a casi 16 ml/min. En la diuresis osmótica, el aumento del flujo urinario se debe a un decremento de la reabsorción de agua en los túbulos proximales y las asas, con lo cual aparecen flujos de orina muy importantes. A medida que aumenta la carga de soluto excretado, la concentración de la orina se acerca a la del plasma (fig. 37-17) pese a la máxima secreción de vasopresina, ya que una fracción cada vez mayor de orina excretada se encuentra en el líquido isotónico del túbulo proximal. Si se presenta diuresis osmótica en un animal con diabetes insípida, la concentración de orina se eleva por la misma causa.
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RELACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE ORINA CON LA GFR
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La magnitud del gradiente osmótico en las pirámides medulares aumenta cuando la velocidad del flujo de líquido a través de las asas de Henle disminuye. Una reducción del filtrado glomerular, como la causada por la deshidratación, genera disminución de volumen de líquido presentado al mecanismo de contracorriente; de esta manera, la velocidad del flujo en las asas disminuye y la orina se vuelve más concentrada. Cuando es bajo el filtrado glomerular, la orina puede tornarse muy concentrada aun en ausencia de vasopresina. Si se constriñe una arteria renal en un animal con diabetes insípida, la orina excretada en el lado de la constricción se vuelve hipertónica a causa de la reducción del filtrado glomerular, en tanto la excretada en el lado opuesto se preserva hipotónica.
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“ELIMINACIÓN DE AGUA LIBRE”
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Para cuantificar la ganancia o pérdida de agua mediante la excreción de orina concentrada o diluida, a veces se calcula la “eliminación del agua libre” (). Esta es la diferencia entre el volumen de orina y la eliminación de osmoles (COsm):
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donde es la velocidad del flujo urinario; UOsm y POsm corresponden a las osmolalidades urinaria y plasmática, respectivamente. La eliminación de osmoles es la cantidad de agua necesaria para excretar la carga osmótica en una orina que es isotónica con respecto al plasma. Por tanto, la “eliminación del agua libre” es negativa cuando la orina está hipertónica y positiva cuando la orina es hipotónica. Por ejemplo, utilizando los datos del cuadro 37-6, los valores para la “eliminación del agua libre” son −1.3 ml/min (–1.9 L/día) durante la antidiuresis máxima y 14.5 ml/min (20.9 L/día) cuando no hay vasopresina.