CAPÍTULO 38: Regulación de la composición y el volumen del líquido extracelular

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir el mecanismo de la conservación de la tonicidad (osmolalidad) del líquido extracelular por las modificaciones del consumo de agua y la secreción de vasopresina.

• Describir los efectos de la vasopresina, los receptores sobre los cuales actúa y cómo se regula su secreción.

• Describir el mecanismo de la conservación del volumen del líquido extracelular mediante modificaciones de la secreción de renina y aldosterona.

• Describir la cascada de reacciones que desencadenan la formación de angiotensina II y sus metabolitos en la circulación sanguínea.

• Enumerar las funciones de la angiotensina II y los receptores en que actúa para llevar a cabo estas funciones.

• Describir la estructura y las funciones del péptido natriurético auricular (ANP); los péptidos natriuréticos de tipos B (BNP) y C (CNP), y los receptores en que actúan.

• Describir el sitio y el mecanismo de acción de la eritropoyetina y la regulación de su secreción mediante la retroalimentación.

Este capítulo es un análisis de los principales mecanismos homeostáticos que operan, principalmente a través de riñones y pulmones para conservar la tonicidad, el volumen y la composición iónica específica del líquido extracelular (ECF). La porción intersticial de este último es el medio líquido de las células y la vida depende de la constancia de este “medio interno del cuerpo” (véase cap. 1).

La conservación de la tonicidad del líquido extracelular es la función principal de los mecanismos secretores de vasopresina y de la sed. La osmolalidad total del cuerpo es directamente proporcional al sodio corporal total más el potasio corporal total dividido por el agua corporal total, de manera que ocurren cambios en la osmolalidad de los líquidos corporales cuando hay una desproporción entre la cantidad de estos electrólitos y el volumen de agua ingerida o pérdida por el organismo. Cuando aumenta la presión osmótica efectiva del plasma, se incrementa la secreción de vasopresina y se estimula el mecanismo de la sed; el agua es retenida en el organismo, con lo cual diluye el plasma hipertónico y se incrementa la ingestión de agua (fig. 38-1). Por lo contrario, cuando el plasma se vuelve hipotónico, disminuye la secreción de vasopresina y se excreta “agua libre de solutos” (agua con exceso de solutos). De esta manera, se mantiene la tonicidad de los líquidos corporales dentro de un intervalo normal estrecho. En el estado de salud, la osmolalidad plasmática fluctúa entre 280 y 295 mosm/kg de H₂O, de manera que la secreción de vasopresina se inhibe al máximo a una osmolalidad de 285 mosm/kg y se estimula a valores más elevados (fig. 38-2).

RECEPTORES DE VASOPRESINA

Existen al menos tres clases de receptores de vasopresina: V_1A, V_1B y V₂. Todos están acoplados a la proteína G. Los receptores V_1A y V_1B actúan a través de la hidrólisis del fosfatidilinositol para aumentar la concentración intracelular de iones calcio (Ca²⁺). Los receptores V₂ ejercen su acción a través de proteínas G estimuladoras (G_s) para elevar las concentraciones de 3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).

EFECTOS DE LA VASOPRESINA

Puesto que uno de sus principales efectos fisiológicos es la retención de agua por el riñón, la vasopresina a menudo se denomina hormona antidiurética (ADH). Aumenta la permeabilidad de los túbulos colectores del riñón, de manera que el agua entra en el intersticio hipertónico de las pirámides renales. La orina se concentra y su volumen disminuye. Por consiguiente, el efecto global es la retención de agua con exceso de soluto; como consecuencia, disminuye la presión osmótica efectiva de los líquidos corporales. Cuando no se dispone de vasopresina, la orina es hipotónica con respecto al plasma, el volumen urinario se incrementa y ocurre una pérdida neta de agua. Por tanto, se eleva la osmolalidad del líquido corporal.

El mecanismo por el cual la vasopresina ejerce su efecto antidiurético es activado por los receptores de V₂ e implica la inserción de proteínas llamadas conductos del agua en las membranas apicales (luminales) de las células principales de los túbulos colectores. Hoy en día, se sabe que el desplazamiento del agua a través de las membranas mediante difusión simple aumenta por el movimiento a través de los conductos del agua.

Los receptores de V_1A son mediadores del efecto vasoconstrictor de la vasopresina y esta es un potente estimulador del músculo liso vascular in vitro. Sin embargo, se necesitan relativamente grandes cantidades de vasopresina para elevar la presión arterial in vivo, ya que la vasopresina también ejerce su acción sobre el cerebro para generar una disminución del gasto cardiaco. El lugar de esta acción es el área postrema, uno de los órganos circunventriculares (véase cap. 33). La hemorragia es un potente estímulo para la secreción de vasopresina y el descenso de la presión arterial después de la hemorragia es más intenso en animales tratados con péptidos sintéticos que bloquean la actividad vasopresora de la vasopresina. Por ende, al parecer la vasopresina interviene en la homeostasis de la presión arterial.

También se encuentran receptores de V_1A en hígado y cerebro. La vasopresina produce glucogenólisis hepática y, como se indicó antes, es un neurotransmisor en encéfalo y médula espinal.

Los receptores de V_1B (también denominados receptores de V₃) al parecer son singulares para la adenohipófisis, donde son mediadores del aumento de la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por los corticótropos.

METABOLISMO

La vasopresina de la circulación es inactivada con rapidez, principalmente en hígado y riñones; tiene una semivida biológica de casi 18 min en el ser humano.

CONTROL DE LA SECRECIÓN DE VASOPRESINA: ESTÍMULOS OSMÓTICOS

La vasopresina se almacena en la neurohipófisis y es liberada hacia la circulación sanguínea por impulsos de las fibras nerviosas que contienen la hormona. Los factores que afectan su secreción se resumen en el cuadro 38-1. Cuando aumenta la presión osmótica efectiva del plasma por encima de lo normal de 285 mosm/kg, la velocidad de descarga de estas neuronas aumenta y se incrementa la secreción de vasopresina (fig. 38-2). A una osmolalidad de 285 mosm/kg, la vasopresina plasmática se encuentra en los límites de la detección mediante los análisis disponibles, pero probablemente ocurre mayor disminución cuando la osmolalidad plasmática baja de este valor. La secreción de vasopresina es regulada por los osmorreceptores situados en la porción anterior del hipotálamo. Estos se encuentran fuera de la barrera hematoencefálica y al parecer se hallan en los órganos circunventriculares, principalmente el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT) (véase cap. 33). El umbral osmótico para la sed (fig. 38-1) es el mismo o levemente más elevado que el umbral para la mayor secreción de vasopresina (fig. 38-2) y todavía es dudoso si los mismos osmorreceptores median los dos efectos.

Así, la secreción de vasopresina es controlada por un mecanismo de retroalimentación delicado, el cual opera de continuo para conservar la osmolalidad del plasma. Se presentan cambios importantes en la secreción cuando la osmolalidad se modifica en un mínimo de 1%. De esta manera, la osmolalidad del plasma en los individuos normales se mantiene muy cerca de 285 mosm/L.

EFECTOS DEL VOLUMEN SOBRE LA SECRECIÓN DE VASOPRESINA

El volumen del ECF también afecta la secreción de vasopresina, que aumenta cuando dicho volumen está bajo y viceversa (cuadro 38-1). Existe una relación inversa entre la tasa de secreción de vasopresina y la velocidad de descarga de las aferentes de los receptores a la distensión en las porciones de presión baja y alta de sistema vascular. Los receptores de presión baja se encuentran en las grandes venas, las aurículas derecha e izquierda y los vasos pulmonares; los receptores de presión alta se hallan en los senos carotídeos y el cayado aórtico (véase cap. 32). Los incrementos exponenciales en la vasopresina plasmática producidos por las reducciones de la presión arterial se muestran en la figura 38-3. Sin embargo, los receptores de baja presión vigilan la llenura del sistema vascular de manera que las reducciones moderadas del volumen sanguíneo que disminuyen la presión venosa central sin reducir la presión arterial también pueden aumentar la vasopresina plasmática.

Como consecuencia, los receptores de baja presión son los principales mediadores de los efectos del volumen sobre la secreción de vasopresina. Los impulsos pasan desde ellos a través de los nervios vagos hasta el núcleo del haz solitario (NTS). Una vía inhibidora se proyecta desde dicho núcleo hasta la porción ventrolateral caudal del bulbo raquídeo (CVLM) y hay una vía excitadora directa desde esta última hasta el hipotálamo. La angiotensina II refuerza la respuesta a la hipovolemia y la hipotensión al actuar sobre los órganos circunventriculares para aumentar la secreción de vasopresina (véase cap. 33).

La hipovolemia y la hipotensión producidas por trastornos, por ejemplo una hemorragia, liberan grandes cantidades de vasopresina y si se presenta una hipovolemia, la curva de la respuesta osmótica se desvía a la izquierda (fig. 38-4). También se acentúa su declive. El resultado es la retención de agua y la disminución de la osmolalidad plasmática. Esto comprende hiponatremia, ya que el sodio es el componente del plasma con mayor actividad osmótica.

OTROS ESTÍMULOS QUE AFECTAN LA SECRECIÓN DE VASOPRESINA

Diversos estímulos, además de los cambios de la presión osmótica y las alteraciones del volumen del líquido extracelular, aumentan la secreción de vasopresinas. Estos abarcan dolor, náusea, lesión quirúrgica y algunas emociones (cuadro 38-1). La náusea se vincula con incrementos muy considerables de la secreción de vasopresina. El alcohol disminuye tal secreción.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS

En diversos estados clínicos, el volumen y otros estímulos no osmóticos influyen en el control osmótico de la secreción de vasopresina. Por ejemplo, los pacientes que han sido objeto de cirugía pueden tener concentraciones plasmáticas altas de vasopresina en virtud del dolor y la hipovolemia, lo cual quizá propicie la aparición de osmolalidad plasmática baja e hiponatremia por dilución (recuadro clínico 38-1).

La diabetes insípida es el síndrome surgido cuando hay deficiencia de vasopresina (diabetes insípida central) o cuando los riñones no reaccionan a la hormona (diabetes insípida nefrógena).

Las causas de deficiencia de vasopresina son procesos patológicos que afectan los núcleos supraópticos paraventriculares, el haz hipotalámico hipofisario o la neurohipófisis. Se ha calculado que 30% de los casos clínicos se deben a lesiones neoplásicas del hipotálamo, sean primarias o metastásicas; 30% es postraumático; 30% es idiopático y los restantes se originan de lesiones vasculares, infecciones, enfermedades multiorgánicas, como la sarcoidosis que afecta al hipotálamo, o mutaciones del gen de la prepropresofisina. La enfermedad que se presenta después de la resección quirúrgica de la neurohipófisis puede ser temporal si solo se lesionan los extremos distales de las fibras supraópticas y paraventriculares, ya que las fibras se recuperan, establecen nuevas conexiones vasculares y comienzan de nuevo a secretar vasopresina.

Los síntomas de diabetes insípida comprenden eliminación de grandes cantidades de orina diluida (poliuria) y consumo de gran cantidad de líquido (polidipsia), siempre y cuando se mantenga intacto el mecanismo de la sed. La polidipsia conserva sanos a estos pacientes. Si se deprime la sensación de sed por algún motivo y se reduce la ingestión de líquido diluido, aquéllos presentan deshidratación, la cual puede ser letal.

Otra causa de diabetes insípida corresponde a la incapacidad de los riñones para responder a la vasopresina (diabetes insípida nefrógena). Se han descrito dos modalidades de esta enfermedad. En una de ellas, hay una mutación del gen del receptor de V₂, la cual hace que el receptor no responda. Dicho gen se encuentra en el cromosoma X y, por tanto, este trastorno está ligado a X y su herencia es recesiva ligada al sexo. En la otra presentación del trastorno, ocurren mutaciones en el gen autosómico de la acuaporina 2 y se producen variantes no funcionales de estos conductos del agua, muchos de los cuales no llegan a la membrana apical del túbulo colector, sino que quedan atrapados en lugares intracelulares.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS SINTÉTICOS

Se han creado péptidos sintéticos con acciones selectivas, los cuales son más activos comparados con la vasopresina natural y la oxitocina, mediante la modificación de los residuos de aminoácidos. Por ejemplo, la vasopresina 1-desamino-8-D-arginina (dDAVP; desmopresina) tiene muy alta actividad antidiurética con escaso efecto vasopresor; por ello, aquélla es útil en el tratamiento de la deficiencia de vasopresina.

El volumen del ECF está determinado sobre todo por la cantidad total de soluto osmóticamente activo en el líquido extracelular. En el capítulo 1 se describe la composición de este último. Dado que los iones de sodio (Na⁺) y cloro (Cl^–) son con mucho los solutos osmóticamente activos más abundantes en el líquido extracelular y puesto que los cambios en el Cl^– en gran medida son consecutivos a cambios en el Na⁺, la cantidad de iones Na⁺ en el ECF es el factor más importante que determina el volumen de este. Por tanto, los mecanismos que controlan el equilibrio de Na⁺ son los principales que conservan el volumen del ECF. Sin embargo, también hay un control del volumen por la excreción de agua; un aumento del volumen del ECF inhibe la secreción de vasopresina y viceversa. Los estímulos del volumen se superponen a la regulación osmótica de la secreción de vasopresina. La angiotensina II estimula la secreción de aldosterona y vasopresina. También produce sed y constriñe los vasos sanguíneos, lo cual ayuda a mantener la presión arterial. Por consiguiente, la angiotensina II desempeña una función importante en la respuesta del organismo a la hipovolemia (fig. 38-5). Además, la hipervolemia del ECF aumenta la secreción del ANP y del péptido natriurético de tipo B (BNP) por el corazón, lo cual produce natriuresis y diuresis.

En los estados patológicos, la pérdida de agua del cuerpo (deshidratación) causa decremento moderado del volumen del ECF, debido a la pérdida de agua de los compartimientos del líquido intracelular y extracelular, pero la pérdida excesiva de Na⁺ en las heces (diarrea), la orina (acidosis grave e insuficiencia suprarrenal) o el sudor (postración por el calor) disminuyen de modo notable el volumen del ECF y, tarde o temprano, se desencadena choque. Las compensaciones inmediatas en el estado de choque operan principalmente para mantener el volumen intravascular, pero también afectan el equilibrio del Na⁺. En la insuficiencia suprarrenal, la hipovolemia del ECF se debe no solo a la pérdida de Na⁺ en la orina, sino a su movimiento hacia las células. Dada la posición clave del sodio en la homeostasis del volumen, no es de sorprender la evolución de más de un mecanismo para controlar la secreción de este ion.

En el capítulo 37 se revisa la filtración y la resorción de Na⁺ en los riñones y los efectos de estos procesos sobre la excreción del mismo. Cuando disminuye el volumen del ECF, desciende la presión arterial, se reduce la presión de los capilares glomerulares y, por tanto, hay decremento de la tasa de filtración glomerular (GFR), con reducción de la cantidad de sodio filtrado. La resorción tubular de sodio aumenta, en parte a causa del incremento de la secreción de aldosterona. Tal secreción es controlada en parte por un sistema de retroalimentación en el cual el cambio que inicia la mayor secreción corresponde a una declinación de la presión intravascular media. Se presentan otros cambios en la excreción de Na⁺ con demasiada rapidez para deberse únicamente a las modificaciones de la secreción de aldosterona. Por ejemplo, el adoptar la posición de pie desde la posición de decúbito supino incrementa la secreción de aldosterona. Sin embargo, la excreción de Na⁺ disminuye a los pocos minutos y este cambio rápido en dicha excreción se presenta en sujetos que han tenido una suprarrenalectomía. Tal vez esto se deba a los cambios hemodinámicos y posiblemente a la disminución de la secreción de ANP.

Los riñones producen tres hormonas: 1,25-dihidroxicolecalciferol (véase cap. 21), renina y eritropoyetina. Los péptidos natriuréticos, sustancias secretadas por el corazón y otros tejidos, aumentan la excreción de sodio por los riñones y una hormona natriurética adicional (uabaína endógena) inhibe la acción del Na, K ATPasa.

RENINA

La elevación de la presión arterial que produce la inyección de extractos renales se debe a la renina, una proteasa ácida secretada por los riñones hacia la circulación sanguínea. Esta enzima ejerce una acción sincrónica con la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para formar angiotensina II (fig. 38-6). La renina es una glucoproteína con un peso molecular de 37 326 en el ser humano. La molécula está constituida por dos lóbulos o dominios, entre los cuales el sitio activo de la enzima está situado en una hendidura profunda. Dos residuos de ácido aspártico, uno en la posición 104 y el otro en la 292 (números de residuo de la preprorrenina del ser humano), los cuales están yuxtapuestos en la hendidura y son esenciales para la actividad. Por consiguiente, la renina es una aspartilproteasa.

Al igual que otras hormonas, la renina es sintetizada como una preprohormona de gran tamaño. La preprorrenina humana contiene 406 residuos de aminoácidos. La prorrenina que permanece después de retirar una secuencia guía de 23 residuos de aminoácidos del amino terminal contiene 383 residuos de aminoácidos y, luego de retirar la prosecuencia del amino terminal de la prorrenina, la renina activa posee 340 residuos de aminoácidos. La prorrenina presenta escasa actividad biológica en el mejor de los casos.

Alguna prorrenina es convertida en renina en los riñones y parte es secretada. La prorrenina es secretada por otros órganos, incluidos los ovarios. Después de una nefrectomía, la concentración de prorrenina en la circulación sanguínea suele reducirse solo en grado moderado y de hecho puede elevarse, pero la concentración de renina activa desciende básicamente a cero. Como consecuencia, muy poca prorrenina es convertida en renina en la circulación y la renina activa conforma un producto principal, si no es que exclusivo, de los riñones. La prorrenina se secreta en forma constitutiva, en tanto que la renina activa se forma en los gránulos secretores de las células granulosas en el aparato yuxtaglomerular, mismas células que producen la renina (véase más adelante). La renina activa tiene una semivida en la circulación de 80 min o menos; su única función conocida es desdoblar el decapéptido angiotensina I en el extremo amino terminal del angiotensinógeno (sustrato de renina) (fig. 38-7).

ANGIOTENSINÓGENO

El angiotensinógeno presente en la circulación sanguínea se encuentra en la fracción α₂-globulina del plasma (fig. 38-6). Contiene alrededor de 13% de carbohidratos y está constituido por 453 residuos de aminoácidos. Se sintetiza en el hígado con una secuencia de señal de 32 aminoácidos, la cual es retirada en el retículo endoplásmico. Su concentración sanguínea aumenta con los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, los estrógenos, diversas citocinas y el angiotensinógeno II.

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA Y ANGIOTENSINA II

La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es una dipeptidilcarboxipeptidasa que desdobla la histidil-leucina de la angiotensina I fisiológicamente inactiva para formar el octapéptido (angiotensina II) (fig. 38-7). La misma enzima inactiva la bradicinina (fig. 38-6). El aumento de esta última en los tejidos cuando es inhibida la enzima convertidora de angiotensina, actúa sobre los receptores B₂ para producir tos, la cual constituye un efecto secundario molesto hasta en 20% de los pacientes tratados con inhibidores de la ACE (recuadro clínico 38-2). La mayor parte de dicha enzima que forma angiotensina II en la circulación se halla en las células endoteliales. Gran parte de la conversión se produce conforme la sangre pasa a través de los pulmones, pero también ocurre en muchas otras partes del organismo.

La ACE es una ectoenzima que existe en dos formas: una es somática y se encuentra en todo el organismo; la otra es germinativa y se ubica solo en células espermatógenas posmeyóticas y espermatozoides (véase cap. 23). Ambas ACE tienen un solo dominio transmembranario y una cola citoplásmica corta. Sin embargo, tal enzima es una proteína de 170-kDa con dos dominios extracelulares homólogos, cada uno de los cuales contiene un sitio activo. La ACE germinativa es una proteína de 90-kDa que solo posee un dominio extracelular y sitio activo. Las dos enzimas son formadas por un solo gen. No obstante, el gen tiene dos diferentes promotores, generadores de dos ácidos ribonucleicos mensajeros (mRNA) distintos. En los ratones machos en los cuales se ha suprimido el gen codificador de la ACE, la presión arterial es más baja de lo normal, pero en las hembras es normal. Además, la fertilidad está reducida en los machos pero no en las hembras.

METABOLISMO DE LA ANGIOTENSINA II

La angiotensina II se metaboliza con rapidez; su semivida en la circulación sanguínea en el ser humano es de 1 a 2 min. Es metabolizada por diversas peptidasas. Una aminopeptidasa elimina el residuo de ácido aspártico (Asp) del estremo terminal del péptido (fig. 38-7). El heptapéptido resultante tiene actividad fisiológica y, a veces, se denomina angiotensina III. La eliminación de un segundo residuo amino terminal del angiotensinógeno III genera el hexapéptido llamado en ocasiones angiotensina IV, el cual quizá tenga alguna actividad. La mayor parte de los demás fragmentos peptídicos formados, si no es que todos, son inactivos. Además, la aminopeptidasa puede actuar sobre la angiotensina I para producir (des-Asp₁) angiotensina I y este compuesto es sensible de convertirse directamente en angiotensina III por la acción de la ACE. La actividad metabolizadora de la angiotensina se encuentra en los eritrocitos y en otros tejidos. Además, la angiotensina II al parecer es retirada de la circulación por algún tipo de mecanismo de atrapamiento en los lechos vasculares de los tejidos diferentes a los pulmones.

La renina suele detectarse por medio de la incubación de la muestra por analizar y la medición inmunoanalítica de la cantidad de angiotensina I que se genera. Esto hace posible cuantificar la actividad de la renina plasmática (PRA) de la muestra. La deficiencia de angiotensinógeno así como de renina puede causar bajos valores de la actividad de la renina plasmática y para evitar este problema a menudo se añade angiotensinógeno exógeno, de manera que se mida la concentración de renina plasmática (PRC) más que la actividad de la renina plasmática. Esta última es normal en individuos en posición de decúbito supino que consumen una cantidad normal de sodio y es de aproximadamente 1 ng de angiotensina I generada por mililitro por hora. La concentración plasmática de angiotensina II en tales sujetos es de cerca de 25 pg/ml (aproximadamente 25 pmol/L).

ACCIONES DE LAS ANGIOTENSINAS

La angiotensina I parece funcionar solo como el precursor de la angiotensina II y no tiene ninguna otra acción registrada.

La angiotensina II produce constricción arteriolar y elevación de las presiones arteriales sistólica y diastólica. Es uno de los vasoconstrictores más poderosos conocidos y muestra una actividad cuatro veces mayor comparada con la de la noradrenalina con base en el peso en individuos normales. Sin embargo, su efecto presor está reducido en sujetos hiponatriémicos y en cirróticos, así como en pacientes con otras enfermedades. En estos trastornos, aumenta la angiotensina II en la circulación sanguínea y esto regula por decremento los receptores de angiotensina en el músculo liso vascular. Como consecuencia, hay menor respuesta a la angiotensina II inyectada.

La angiotensina II también tiene una acción directa sobre la corteza suprarrenal para aumentar la secreción de aldosterona y el sistema renina-angiotensina es un regulador primordial de dicha secreción. Algunas de las acciones adicionales de la angiotensina II comprenden facilitar la liberación de noradrenalina por un efecto directo sobre las neuronas simpáticas posganglionares: la contracción de las células del mesangio con una disminución subsiguiente del filtrado glomerular (véase cap. 37) y una actividad directa sobre los túbulos renales para elevar la reabsorción de Na⁺.

Asimismo, la angiotensina II actúa sobre el cerebro al disminuir la sensibilidad del barorreflejo, lo cual potencia el efecto vasopresor de la angiotensina II. Además, actúa sobre el cerebro al incrementar la ingestión de agua y aumentar la secreción de vasopresina y hormona adrenocorticotrópica. Aquélla no penetra la barrera hematoencefálica, pero desencadena estas respuestas por su acción sobre los órganos circunventriculares, cuatro estructuras cerebrales pequeñas que quedan fuera de la barrera hematoencefálica (véase cap. 33). Una de estas estructuras, el área postrema, interviene principalmente en la potenciación presora, en tanto dos de las otras, el órgano del subtrígono (SFO) y el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT) intervienen en un aumento de la ingestión de agua (efecto dipsógeno). Se desconoce cuáles son los órganos circunventriculares que intervienen en los aumentos de la secreción de vasopresina y adrenocorticotropina.

La angiotensina III ([des-Asp₁] angiotensina II) tiene aproximadamente 40% de la actividad presora de la angiotensina II, pero 100% de la actividad estimulante de la aldosterona. Se ha señalado que la angiotensina III es el péptido natural estimulante de aldosterona, en tanto la angiotensina II corresponde al péptido regulador de la presión arterial. Sin embargo, al parecer esto no es así y más bien la angiotensina III es simplemente un producto de desintegración con alguna actividad biológica. Lo mismo es aplicable probablemente a la angiotensina IV, aunque algunos investigadores han sostenido que ésta genera efectos singulares en el cerebro.

SISTEMAS RENINA-ANGIOTENSINA DE LOS TEJIDOS

Además del sistema que produce angiotensina II en la circulación, muchos tejidos diferentes contienen sistemas renina-angiotensina independientes que generan angiotensina II, al parecer para uso local. Los componente del sistema renina-angiotensina se encuentran en las paredes de los vasos sanguíneos y en el útero, la placenta y las membranas fetales. El líquido amniótico posee una elevada concentración de prorrenina. Además, los sistemas renina-angiotensina de los tejidos, o por lo menos varios componentes del sistema renina-angiotensina, se encuentran en ojos, porción exocrina del páncreas, corazón, tejido adiposo, corteza suprarrenal, testículo, ovario, lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis, glándula pineal y cerebro. La renina hística contribuye en muy escaso grado a la posa de renina en la circulación sanguínea, dado que la actividad de la renina plasmática desciende a concentraciones no detectables después de extirpar los riñones. No se han esclarecido las funciones de estos sistemas renina-angiotensina de los tejidos, aunque se están acumulando pruebas indicativas de que la angiotensina II es un factor de crecimiento importante en el corazón y en los vasos sanguíneos. Los inhibidores de la ACE o los antagonistas de los receptores de AT₁ son hoy en día el tratamiento de elección para la insuficiencia cardiaca y parte de su utilidad quizá se deba a que inhiben los efectos de la angiotensina II sobre el crecimiento.

RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II

Existen por lo menos dos clases de receptores de angiotensina II. Los receptores AT₁ son receptores sinuosos acoplados por una proteína G (G_q) a la fosfolipasa C y la angiotensina II aumenta la concentración de iones Ca²⁺ libres en el citosol. También activa múltiples tirosincinasas. En el músculo liso vascular, los receptores de AT₁ se asocian a cavéolas (véase cap. 2) y la angiotensina II aumenta la producción de la caveolina 1, una de las tres isoformas de la proteína que es característica de las cavéolas. En los roedores, dos subtipos de AT₁ diferentes pero íntimamente relacionados, los AT_1A y los AT_1B, son codificados por dos genes diferentes. El subtipo AT_1A se encuentra en las paredes de los vasos sanguíneos, el cerebro y muchos otros órganos. Sirve de mediador de la mayor parte de los efectos conocidos de la angiotensina II. El subtipo AT_1B se encuentra en la adenohipófisis y la corteza suprarrenal. En el ser humano, un gen de receptor de AT₁ se halla en el cromosoma 3. Puede haber un segundo tipo de AT₁ pero todavía no se ha dilucidado si existen diferentes subtipos de AT_1A y AT_1B.

También hay receptores de AT₂, que son codificados en el ser humano por un gen presente en el cromosoma X. Al igual que los receptores de AT₁, aquéllos tienen siete dominios transmembranarios, pero sus acciones son diferentes. Llevan a cabo su actividad a través de una proteína G al activar diversas fosfatasas, las cuales a su vez antagonizan los efectos sobre el crecimiento y abren los conductos para el ion K⁺. Además, la activación del receptor de AT₂ aumenta la producción de óxido nítrico y, por tanto, incrementa la de 3,5-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). No se han establecido las consecuencias fisiológicas globales de los efectos de estos segundos mensajeros. Los receptores de AT₂ son más abundantes en los tejidos fetales y neonatales, pero persisten en el cerebro y en otros órganos en los adultos.

Los receptores de AT₁ en las arteriolas y en la corteza suprarrenal son regulados por mecanismos opuestos: un exceso de angiotensina II controla por decremento los receptores vasculares, pero regula por incremento los receptores corticosuprarrenales, volviendo más sensible la glándula al efecto estimulador de la aldosterona del péptido.

APARATO YUXTAGLOMERULAR

La renina presente en los extractos renales y en la circulación sanguínea es producida por las células yuxtaglomerulares (células JG). Estas células epiteloides están situadas en la media de las arteriolas aferentes en el punto donde entran en los glomérulos (fig. 38-8). Se ha demostrado que los gránulos secretores recubiertos de membrana hallados en ellas contienen renina. La renina también se encuentra en las células lacis (mesangiales) agranulares que están situadas en la unión entre las arteriolas aferentes y las eferentes, pero se desconoce su importancia en esta ubicación.

En el punto donde la arteriola aferente entra en el glomérulo y la arteriola eferente sale del mismo, el túbulo de la nefrona toca las arteriolas del glomérulo del cual se originó. En este lugar, que delimita el inicio del túbulo contorneado distal, existe una región modificada de epitelio tubular denominada la mácula densa (fig. 38-8). Esta última se encuentra muy cerca de las células yuxtaglomerulares. El aparato yuxtaglomerular está formado por la mácula densa y las células yuxtaglomerulares y mesangiales.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE RENINA

Diversos factores regulan la secreción de renina (cuadro 38-2) y su tasa de secreción en un determinado momento depende de la actividad conjunta de tales factores. Uno de ellos corresponde a un mecanismo barorreceptor intrarrenal, el cual hace que disminuya la secreción de renina cuando aumenta la presión arterial al nivel de la célula yuxtaglomerular y se incrementa cuando desciende la presión arterial a este nivel. Otro sensor regulador de la renina se encuentra en la mácula densa. La secreción de renina es inversamente proporcional a la cantidad de Na⁺ y Cl^– que entra en los túbulos renales distales desde el asa de Henle. Supuestamente estos electrólitos ingresan a las células de la mácula densa a través de los transportadores de Na–K–2Cl^– en sus membranas apicales y el incremento de alguna manera desencadena una señal que reduce la secreción de renina en las células yuxtaglomerulares de las arteriolas aferentes adyacentes. Un posible mediador es el óxido nítrico, pero aún no se ha establecido la identidad de la señal. La secreción de renina también varía en proporción inversa a la concentración plasmática de iones K⁺, pero el efecto de estos al parecer es mediado por los cambios que propician la liberación de Na⁺ y Cl^– hacia la mácula densa.

La angiotensina II inhibe, mediante retroalimentación, la secreción de renina por una acción directa sobre las células yuxtaglomerulares. Asimismo, la vasopresina impide la secreción de renina in vitro e in vivo, aunque existe cierto debate con respecto a si su efecto in vivo es directo o indirecto.

Por último, la mayor actividad del sistema nervioso simpático incrementa la secreción de renina. El aumento es mediado por una elevación de las catecolaminas en la circulación sanguínea y por la noradrenalina secretada por los nervios simpáticos renales posganglionares. Las catecolaminas tienen una acción principal sobre los receptores adrenérgicos β₁ en las células yuxtaglomerulares y la liberación de renina es mediana por un incremento en el cAMP intracelular.

En el cuadro 38-3 se enumeran los principales trastornos que aumentan la secreción de renina en el ser humano. Casi todos los trastornos listados reducen la presión venosa central, lo cual desencadena un incremento de la actividad simpática y algunos también disminuyen la presión arteriolar (recuadro clínico 38-3). La constricción de la arteria renal y la aorta proximal hacia las arterias renales origina un decremento de la presión arteriolar renal. Los estímulos psicológicos aumentan la actividad de los nervios renales.

ESTRUCTURA

Por algún tiempo se ha propuesto la existencia de diversas hormonas natriuréticas. Dos de estas son secretadas por el corazón. Las células musculares de las aurículas y, en menor grado, las de los ventrículos contienen gránulos secretores (fig. 38-9). Estos últimos incrementan su número cuando aumenta la ingestión de cloruro de sodio (NaCl) y se expande el ECF, y los extractos de tejido auricular causan natriuresis.

La primera hormona natriurética aislada del corazón fue el péptido natriurético auricular (ANP), un polipéptido que es un anillo característico de 17 aminoácidos formado por un enlace de disulfuro entre dos cisteínas. La forma circulante de este polipéptido tiene 28 residuos de aminoácidos. Se forma a partir de una gran molécula precursora que contiene 151 residuos de aminoácido, entre ellos un péptido de señal de 24 aminoácidos. El péptido natriurético auricular fue aislado ulteriormente en otros tejidos, como el cerebral, donde se ha detectado en dos presentaciones que son más pequeñas que el péptido natriurético auricular presente en la circulación. Se aisló un segundo polipéptido natriurético del cerebro porcino y se denominó péptido natriurético cerebral (BNP, también conocido como péptido natriurético de tipo B). Asimismo, este se halla en el cerebro humano, pero en mayor cantidad en el corazón humano, incluidos los ventrículos. La forma de esta hormona presente en la circulación sanguínea contiene 32 residuos de aminoácidos. Posee el mismo anillo de 17 miembros que el ANP, aunque algunos de los residuos de aminoácido del anillo son diferentes. Un tercer miembro de esta familia ha sido denominado péptido natriurético tipo C (CNP) por cuanto fue el tercero de la secuencia en aislarse. Contiene 22 residuos de aminoácidos (fig. 38-11) y también hay una forma de 53 aminoácidos de mayor peso molecular. El péptido natriurético tipo C se halla en cerebro, hipófisis, riñones y células endoteliales vasculares. Sin embargo, hay muy poca cantidad en el corazón y en la circulación sanguínea y al parecer es sobre todo un mediador paracrino.

ACCIONES

El péptido natriurético auricular y el péptido natriurético tipo cerebral presentes en la circulación sanguínea actúan en los riñones al aumentar la excreción de Na⁺ y el péptido natriurético tipo C inyectado tiene un efecto similar. Al parecer originan este efecto al dilatar las arteriolas aferentes con relajación de las células del mesangio. Estas dos acciones incrementan la filtración glomerular (véase cap. 37). Además, actúan en los túbulos renales para inhibir la resorción de sodio (véase cap. 37). Otras acciones consisten en un incremento de la permeabilidad capilar, lo cual origina extravasación de líquido y una declinación de la presión arterial. Además, relajan el músculo liso vascular de las arteriolas y las vénulas. El péptido natriurético tipo C tiene un mayor efecto dilatador sobre las venas que el péptido natriurético auricular y el péptido natriurético tipo cerebral. Estos péptidos también impiden la secreción de renina y contrarrestan las acciones vasopresoras de las catecolaminas y la angiotensina II.

En el cerebro, el péptido natriurético auricular está presente en las neuronas y una vía neural que contiene péptido natriurético auricular se proyecta desde la porción anteromedial del hipotálamo hasta las zonas de la parte baja del tronco del encéfalo que intervienen en la regulación neural del aparato cardiovascular. En términos generales, los efectos de ANP en el encéfalo son contrarios a los que ocasiona la angiotensina II, y al parecer intervienen los circuitos nerviosos que contienen ANP para antagonizar los efectos de la vasopresina y la angiotensina II y con ello inducir la natriuresis.

RECEPTORES DE PÉPTIDO NATRIURÉTICO

Se han aislado y caracterizado tres diferentes receptores de péptido natriurético (NPR). Los receptores de péptidos natriuréticos A (NPR-A) y B (NPR-B) están distribuidos en la membrana celular y muestran dominios citoplásmicos que son guanililciclasas. El péptido natriurético auricular tiene la máxima afinidad por el receptor de péptido natriurético A, en tanto el péptido natriurético tipo C tiene la máxima afinidad por el receptor de péptido natriurético B. El tercer receptor, el receptor de péptido natriurético-C, une los tres péptidos natriuréticos pero tiene un dominio citoplásmico muy truncado. Algunas pruebas indican que ejerce su acción a través de las proteínas C, al activar la fosfolipasa C e inhibir la adenilciclasa. Sin embargo, también se ha planteado que este receptor no desencadena ningún cambio intracelular y que más bien es un receptor depurador que elimina los péptidos natriuréticos de la circulación sanguínea y que los libera más tarde, ayudando a mantener una concentración sanguínea constante de las hormonas.

SECRECIÓN Y METABOLISMO

La concentración de péptido natriurético auricular en el plasma es de casi 5 fmol/ml en el ser humano normal que ingiere cantidades moderadas de cloruro de sodio. La secreción de ANP aumenta cuando se incrementa el volumen del ECF mediante la infusión de solución salina isotónica y cuando se distienden las aurículas. La secreción de péptido natriurético tipo cerebral aumenta si se distienden los ventrículos. La secreción de péptido natriurético auricular también se incrementa con la inmersión en agua hasta el cuello (fig. 38-10), un procedimiento que contrarresta el efecto de la gravedad sobre la circulación y aumenta la presión venosa central y, por consiguiente, la auricular. Obsérvese que la inmersión asimismo disminuye la secreción de renina y aldosterona. Por lo contrario, un decremento leve pero conmensurable del péptido natriurético auricular plasmático se presenta en concomitancia con una reducción de la presión venosa central al adoptar la posición de pie desde una posición de decúbito supino. Por tanto, parece claro que las aurículas responden directamente a la distensión in vivo y que la tasa de secreción de péptido natriurético auricular es proporcional al grado en el cual las aurículas son distendidas por incrementos de la presión venosa central. Asimismo, la secreción de péptido natriurético tipo cerebral es proporcional al grado de distensión de los ventrículos. Las concentraciones plasmáticas de las dos hormonas están elevadas en la insuficiencia cardiaca congestiva y su valoración cada vez se utiliza más en el diagnóstico de este trastorno.

El péptido natriurético auricular presente en la circulación tiene una semivida breve. Es metabolizado por la endopeptidasa neutral (NEP), la cual es inhibida por el tiorfano. Por tanto, la administración de este último aumenta el péptido natriurético auricular de la circulación sanguínea.

FACTOR INHIBIDOR DE LA Na-K ATPasa

Otro factor natriurético se encuentra en la sangre. Genera natriuresis al inhibir la Na-K ATPasa y aumenta en vez de disminuir la presión arterial. Las pruebas actuales indican que quizá sea el esteroide digitálico uabaína y que tal vez proviene de las glándulas suprarrenales. Sin embargo, aún se desconoce su importancia fisiológica.

Se conocen mecanismos reguladores especiales que conservan las concentraciones de determinados iones específicos en el líquido extracelular, lo mismo que las cifras de glucosa y otras sustancias no ionizadas importantes para el metabolismo (véase cap. 1). La retroalimentación del calcio sobre las glándulas parótidas y las células secretoras de calcitonina para ajustar su secreción mantienen las concentraciones de calcio ionizado en el líquido extracelular (véase cap. 21). La concentración de iones de magnesio (Mg²⁺) está sujeta a una regulación rigurosa, pero no se han dilucidado bien los mecanismos que controlan el metabolismo de tal elemento.

Los mecanismos que controlan el contenido de Na⁺ y K⁺ son parte del fenómeno que determina el volumen y la tonicidad del líquido extracelular y ya se mencionaron antes. Las concentraciones de estos iones también dependen de la cifra de hidrogeniones y el pH es uno de los principales factores que afecta la composición aniónica del líquido extracelular. Esto se analiza en el capítulo 39.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

Cuando una persona sangra o presenta hipoxia, aumenta la síntesis de hemoglobina, así como la producción y la liberación de eritrocitos por la médula ósea (eritropoyesis) (véase cap. 31). Por lo contrario, cuando el volumen globular se incrementa por encima de lo normal a causa de alguna transfusión, disminuye la actividad eritropoyética de la médula ósea. Estos ajustes son desencadenados por cambios en la concentración de eritropoyetina en la circulación sanguínea, una glucoproteína que contiene 165 residuos de aminoácido y cuatro cadenas de oligosacáridos, las cuales son necesarias para su actividad in vivo. Sus valores sanguíneos aumentan mucho en caso de anemia (fig. 38-11).

La eritropoyetina incrementa el número de células precursoras afectadas sensibles a la eritropoyetina en la médula ósea que son convertidas en los precursores de los hematíes y después en eritrocitos maduros (véase cap. 31). El receptor de eritropoyetina es una proteína lineal con un dominio transmembranario simple, el cual es un miembro de la superfamilia de los receptores de citocinas (véase cap. 3). El receptor tiene actividad de tirosincinasa y activa una cascada de serincinasas y treonincinasas, lo cual impide la apoptosis de los eritrocitos, así como un mayor crecimiento y desarrollo.

El principal sitio de inactivación de la eritropoyetina es el hígado y la hormona presenta una semivida en la circulación sanguínea de casi 5 h. Sin embargo, el aumento de los eritrocitos de la circulación que desencadena tarda dos a tres días en aparecer, ya que la maduración del hematíe es un proceso relativamente lento. La pérdida de una porción incluso pequeña de los residuos de ácido siálico en las fracciones de carbohidratos que forman parte de la molécula de eritropoyetina, abrevia su semivida a 5 min, volviéndola ineficaz desde el punto de vista biológico.

ORÍGENES

En adultos, casi 85% de la eritropoyetina surge de los riñones y 15% del hígado. Estos dos órganos contienen el mRNA para la eritropoyetina. Esta última también puede extraerse del bazo y de las glándulas salivales, pero estos tejidos no contienen el mRNA y, por consiguiente, no parecen sintetizar la hormona. Cuando se reduce la masa renal en los adultos por alguna nefropatía o una nefrectomía, el hígado no puede compensar y sobreviene anemia.

La eritropoyetina es generada por las células intersticiales en el lecho de los capilares peritubulares de los riñones y por los hepatocitos perivenosos. También se elabora en el cerebro, donde ejerce un efecto protector contra la lesión excitotóxica desencadenada por la hipoxia; así como en el útero y en los oviductos, donde es inducida por estrógeno y parece mediar la angiogénesis dependiente de estrógeno.

Se ha clonado el gen que codifica esta hormona y se cuenta con eritropoyetina recombinante producida en células animales para utilizarse clínicamente como epoyetina α. La eritropoyetina recombinante es útil en el tratamiento de la anemia vinculada con insuficiencia renal; 90% de los pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal que se encuentran en diálisis, tienen anemia como consecuencia de la deficiencia de eritropoyetina. Esta hormona también se utiliza para estimular la producción de eritrocitos en los individuos que están almacenando un suministro de su propia sangre en preparación para transfusiones autólogas durante operaciones quirúrgicas electivas (véase cap. 31).

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN

El estímulo habitual para la secreción de la eritropoyetina es la hipoxia, pero la secreción de la hormona puede ser estimulada para las sales de cobalto y los andrógenos. Pruebas recientes señalan que el sensor de oxígeno (O₂) que regula la secreción de eritropoyetina en riñones e hígado es una proteína, que en la forma desoxi, estimula y, en la forma oxi, inhibe la transcripción del gen de la eritropoyetina para constituir mRNA de la eritropoyetina. La secreción de esta es facilitada por la alcalosis que sobreviene a grandes alturas. Del mismo modo que la secreción de renina, la de eritropoyetina es facilitada por las catecolaminas a través de un mecanismo adrenérgico β, aunque el sistema renina-angiotensina es totalmente diferente al sistema de la eritropoyetina.

• La osmolalidad total del cuerpo es directamente proporcional al sodio corporal total más el potasio corporal total divididos por el agua corporal total. Se generan cambios en la osmolalidad de los líquidos corporales cuando hay una desproporción entre la cantidad de estos electrólitos y el volumen de agua perdido o ingerido del organismo.

• El principal efecto fisiológico de la vasopresina es la retención de agua por el riñón al aumentar la permeabilidad de los túbulos colectores del riñón al agua. Se absorbe agua de la orina, la orina se concentra y su volumen disminuye.

• La vasopresina se almacena en la neurohipófisis y se libera hacia el torrente circulatorio en respuesta a la estimulación de los osmorreceptores o los barorreceptores. Los aumentos de la secreción ocurren cuando se modifica la osmolalidad en un mínimo de 1%, conservando así la osmolalidad del plasma muy cerca de los 285 mosm/L.

• La cantidad de sodio en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es el factor más importante que determina el volumen del líquido extracelular; los mecanismos que controlan el equilibrio del sodio constituyen los principales mecanismos para conservar el volumen del líquido extracelular. El mecanismo regulador más importante del equilibrio del sodio es el sistema renina-angiotensina, un sistema hormonal que controla la presión arterial.

• Los riñones secretan la enzima renina y la acción de esta aunada a la de la enzima convertidora de angiotensina forma la angiotensina II. Esta última posee actividad directa sobre la corteza suprarrenal para aumentar la secreción de aldosterona, la cual incrementa la retención del sodio de la orina por la acción sobre el túbulo colector renal.