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La elevación de la presión arterial que produce la inyección de extractos renales se debe a la renina, una proteasa ácida secretada por los riñones hacia la circulación sanguínea. Esta enzima ejerce una acción sincrónica con la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para formar angiotensina II (fig. 38-6). La renina es una glucoproteína con un peso molecular de 37 326 en el ser humano. La molécula está constituida por dos lóbulos o dominios, entre los cuales el sitio activo de la enzima está situado en una hendidura profunda. Dos residuos de ácido aspártico, uno en la posición 104 y el otro en la 292 (números de residuo de la preprorrenina del ser humano), los cuales están yuxtapuestos en la hendidura y son esenciales para la actividad. Por consiguiente, la renina es una aspartilproteasa.
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Al igual que otras hormonas, la renina es sintetizada como una preprohormona de gran tamaño. La preprorrenina humana contiene 406 residuos de aminoácidos. La prorrenina que permanece después de retirar una secuencia guía de 23 residuos de aminoácidos del amino terminal contiene 383 residuos de aminoácidos y, luego de retirar la prosecuencia del amino terminal de la prorrenina, la renina activa posee 340 residuos de aminoácidos. La prorrenina presenta escasa actividad biológica en el mejor de los casos.
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Alguna prorrenina es convertida en renina en los riñones y parte es secretada. La prorrenina es secretada por otros órganos, incluidos los ovarios. Después de una nefrectomía, la concentración de prorrenina en la circulación sanguínea suele reducirse solo en grado moderado y de hecho puede elevarse, pero la concentración de renina activa desciende básicamente a cero. Como consecuencia, muy poca prorrenina es convertida en renina en la circulación y la renina activa conforma un producto principal, si no es que exclusivo, de los riñones. La prorrenina se secreta en forma constitutiva, en tanto que la renina activa se forma en los gránulos secretores de las células granulosas en el aparato yuxtaglomerular, mismas células que producen la renina (véase más adelante). La renina activa tiene una semivida en la circulación de 80 min o menos; su única función conocida es desdoblar el decapéptido angiotensina I en el extremo amino terminal del angiotensinógeno (sustrato de renina) (fig. 38-7).
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El angiotensinógeno presente en la circulación sanguínea se encuentra en la fracción α2-globulina del plasma (fig. 38-6). Contiene alrededor de 13% de carbohidratos y está constituido por 453 residuos de aminoácidos. Se sintetiza en el hígado con una secuencia de señal de 32 aminoácidos, la cual es retirada en el retículo endoplásmico. Su concentración sanguínea aumenta con los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, los estrógenos, diversas citocinas y el angiotensinógeno II.
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ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA Y ANGIOTENSINA II
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La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es una dipeptidilcarboxipeptidasa que desdobla la histidil-leucina de la angiotensina I fisiológicamente inactiva para formar el octapéptido (angiotensina II) (fig. 38-7). La misma enzima inactiva la bradicinina (fig. 38-6). El aumento de esta última en los tejidos cuando es inhibida la enzima convertidora de angiotensina, actúa sobre los receptores B2 para producir tos, la cual constituye un efecto secundario molesto hasta en 20% de los pacientes tratados con inhibidores de la ACE (recuadro clínico 38-2). La mayor parte de dicha enzima que forma angiotensina II en la circulación se halla en las células endoteliales. Gran parte de la conversión se produce conforme la sangre pasa a través de los pulmones, pero también ocurre en muchas otras partes del organismo.
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La ACE es una ectoenzima que existe en dos formas: una es somática y se encuentra en todo el organismo; la otra es germinativa y se ubica solo en células espermatógenas posmeyóticas y espermatozoides (véase cap. 23). Ambas ACE tienen un solo dominio transmembranario y una cola citoplásmica corta. Sin embargo, tal enzima es una proteína de 170-kDa con dos dominios extracelulares homólogos, cada uno de los cuales contiene un sitio activo. La ACE germinativa es una proteína de 90-kDa que solo posee un dominio extracelular y sitio activo. Las dos enzimas son formadas por un solo gen. No obstante, el gen tiene dos diferentes promotores, generadores de dos ácidos ribonucleicos mensajeros (mRNA) distintos. En los ratones machos en los cuales se ha suprimido el gen codificador de la ACE, la presión arterial es más baja de lo normal, pero en las hembras es normal. Además, la fertilidad está reducida en los machos pero no en las hembras.
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RECUADRO CLÍNICO 38-2 Manipulación farmacológica del sistema de renina-angiotensina
Hoy en día, es factible inhibir la secreción o los efectos de la renina de diversas maneras. Los inhibidores de la síntesis de prostaglandina, como la indometacina y los fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos β, como el propranolol, reducen la renina. El péptido pepstatina y los inhibidores de renina recién creados, como el enalkiren, impiden que la renina genere angiotensina I. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como captopril y enalapril, impiden la conversión de angiotensina I en angiotensina II. La saralasina y otros análogos diversos de la angiotensina II son inhibidores competitivos de la acción de la angiotensina II tanto en los receptores AT1 como en los AT2. El losartán (DuP-753) bloquea de modo selectivo los receptores AT1, en tanto el PD-123177 y otros fármacos diversos bloquean de manera selectiva los receptores AT2.
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METABOLISMO DE LA ANGIOTENSINA II
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La angiotensina II se metaboliza con rapidez; su semivida en la circulación sanguínea en el ser humano es de 1 a 2 min. Es metabolizada por diversas peptidasas. Una aminopeptidasa elimina el residuo de ácido aspártico (Asp) del estremo terminal del péptido (fig. 38-7). El heptapéptido resultante tiene actividad fisiológica y, a veces, se denomina angiotensina III. La eliminación de un segundo residuo amino terminal del angiotensinógeno III genera el hexapéptido llamado en ocasiones angiotensina IV, el cual quizá tenga alguna actividad. La mayor parte de los demás fragmentos peptídicos formados, si no es que todos, son inactivos. Además, la aminopeptidasa puede actuar sobre la angiotensina I para producir (des-Asp1) angiotensina I y este compuesto es sensible de convertirse directamente en angiotensina III por la acción de la ACE. La actividad metabolizadora de la angiotensina se encuentra en los eritrocitos y en otros tejidos. Además, la angiotensina II al parecer es retirada de la circulación por algún tipo de mecanismo de atrapamiento en los lechos vasculares de los tejidos diferentes a los pulmones.
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La renina suele detectarse por medio de la incubación de la muestra por analizar y la medición inmunoanalítica de la cantidad de angiotensina I que se genera. Esto hace posible cuantificar la actividad de la renina plasmática (PRA) de la muestra. La deficiencia de angiotensinógeno así como de renina puede causar bajos valores de la actividad de la renina plasmática y para evitar este problema a menudo se añade angiotensinógeno exógeno, de manera que se mida la concentración de renina plasmática (PRC) más que la actividad de la renina plasmática. Esta última es normal en individuos en posición de decúbito supino que consumen una cantidad normal de sodio y es de aproximadamente 1 ng de angiotensina I generada por mililitro por hora. La concentración plasmática de angiotensina II en tales sujetos es de cerca de 25 pg/ml (aproximadamente 25 pmol/L).
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ACCIONES DE LAS ANGIOTENSINAS
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La angiotensina I parece funcionar solo como el precursor de la angiotensina II y no tiene ninguna otra acción registrada.
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La angiotensina II produce constricción arteriolar y elevación de las presiones arteriales sistólica y diastólica. Es uno de los vasoconstrictores más poderosos conocidos y muestra una actividad cuatro veces mayor comparada con la de la noradrenalina con base en el peso en individuos normales. Sin embargo, su efecto presor está reducido en sujetos hiponatriémicos y en cirróticos, así como en pacientes con otras enfermedades. En estos trastornos, aumenta la angiotensina II en la circulación sanguínea y esto regula por decremento los receptores de angiotensina en el músculo liso vascular. Como consecuencia, hay menor respuesta a la angiotensina II inyectada.
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La angiotensina II también tiene una acción directa sobre la corteza suprarrenal para aumentar la secreción de aldosterona y el sistema renina-angiotensina es un regulador primordial de dicha secreción. Algunas de las acciones adicionales de la angiotensina II comprenden facilitar la liberación de noradrenalina por un efecto directo sobre las neuronas simpáticas posganglionares: la contracción de las células del mesangio con una disminución subsiguiente del filtrado glomerular (véase cap. 37) y una actividad directa sobre los túbulos renales para elevar la reabsorción de Na+.
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Asimismo, la angiotensina II actúa sobre el cerebro al disminuir la sensibilidad del barorreflejo, lo cual potencia el efecto vasopresor de la angiotensina II. Además, actúa sobre el cerebro al incrementar la ingestión de agua y aumentar la secreción de vasopresina y hormona adrenocorticotrópica. Aquélla no penetra la barrera hematoencefálica, pero desencadena estas respuestas por su acción sobre los órganos circunventriculares, cuatro estructuras cerebrales pequeñas que quedan fuera de la barrera hematoencefálica (véase cap. 33). Una de estas estructuras, el área postrema, interviene principalmente en la potenciación presora, en tanto dos de las otras, el órgano del subtrígono (SFO) y el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT) intervienen en un aumento de la ingestión de agua (efecto dipsógeno). Se desconoce cuáles son los órganos circunventriculares que intervienen en los aumentos de la secreción de vasopresina y adrenocorticotropina.
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La angiotensina III ([des-Asp1] angiotensina II) tiene aproximadamente 40% de la actividad presora de la angiotensina II, pero 100% de la actividad estimulante de la aldosterona. Se ha señalado que la angiotensina III es el péptido natural estimulante de aldosterona, en tanto la angiotensina II corresponde al péptido regulador de la presión arterial. Sin embargo, al parecer esto no es así y más bien la angiotensina III es simplemente un producto de desintegración con alguna actividad biológica. Lo mismo es aplicable probablemente a la angiotensina IV, aunque algunos investigadores han sostenido que ésta genera efectos singulares en el cerebro.
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SISTEMAS RENINA-ANGIOTENSINA DE LOS TEJIDOS
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Además del sistema que produce angiotensina II en la circulación, muchos tejidos diferentes contienen sistemas renina-angiotensina independientes que generan angiotensina II, al parecer para uso local. Los componente del sistema renina-angiotensina se encuentran en las paredes de los vasos sanguíneos y en el útero, la placenta y las membranas fetales. El líquido amniótico posee una elevada concentración de prorrenina. Además, los sistemas renina-angiotensina de los tejidos, o por lo menos varios componentes del sistema renina-angiotensina, se encuentran en ojos, porción exocrina del páncreas, corazón, tejido adiposo, corteza suprarrenal, testículo, ovario, lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis, glándula pineal y cerebro. La renina hística contribuye en muy escaso grado a la posa de renina en la circulación sanguínea, dado que la actividad de la renina plasmática desciende a concentraciones no detectables después de extirpar los riñones. No se han esclarecido las funciones de estos sistemas renina-angiotensina de los tejidos, aunque se están acumulando pruebas indicativas de que la angiotensina II es un factor de crecimiento importante en el corazón y en los vasos sanguíneos. Los inhibidores de la ACE o los antagonistas de los receptores de AT1 son hoy en día el tratamiento de elección para la insuficiencia cardiaca y parte de su utilidad quizá se deba a que inhiben los efectos de la angiotensina II sobre el crecimiento.
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RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
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Existen por lo menos dos clases de receptores de angiotensina II. Los receptores AT1 son receptores sinuosos acoplados por una proteína G (Gq) a la fosfolipasa C y la angiotensina II aumenta la concentración de iones Ca2+ libres en el citosol. También activa múltiples tirosincinasas. En el músculo liso vascular, los receptores de AT1 se asocian a cavéolas (véase cap. 2) y la angiotensina II aumenta la producción de la caveolina 1, una de las tres isoformas de la proteína que es característica de las cavéolas. En los roedores, dos subtipos de AT1 diferentes pero íntimamente relacionados, los AT1A y los AT1B, son codificados por dos genes diferentes. El subtipo AT1A se encuentra en las paredes de los vasos sanguíneos, el cerebro y muchos otros órganos. Sirve de mediador de la mayor parte de los efectos conocidos de la angiotensina II. El subtipo AT1B se encuentra en la adenohipófisis y la corteza suprarrenal. En el ser humano, un gen de receptor de AT1 se halla en el cromosoma 3. Puede haber un segundo tipo de AT1 pero todavía no se ha dilucidado si existen diferentes subtipos de AT1A y AT1B.
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También hay receptores de AT2, que son codificados en el ser humano por un gen presente en el cromosoma X. Al igual que los receptores de AT1, aquéllos tienen siete dominios transmembranarios, pero sus acciones son diferentes. Llevan a cabo su actividad a través de una proteína G al activar diversas fosfatasas, las cuales a su vez antagonizan los efectos sobre el crecimiento y abren los conductos para el ion K+. Además, la activación del receptor de AT2 aumenta la producción de óxido nítrico y, por tanto, incrementa la de 3,5-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). No se han establecido las consecuencias fisiológicas globales de los efectos de estos segundos mensajeros. Los receptores de AT2 son más abundantes en los tejidos fetales y neonatales, pero persisten en el cerebro y en otros órganos en los adultos.
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Los receptores de AT1 en las arteriolas y en la corteza suprarrenal son regulados por mecanismos opuestos: un exceso de angiotensina II controla por decremento los receptores vasculares, pero regula por incremento los receptores corticosuprarrenales, volviendo más sensible la glándula al efecto estimulador de la aldosterona del péptido.
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APARATO YUXTAGLOMERULAR
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La renina presente en los extractos renales y en la circulación sanguínea es producida por las células yuxtaglomerulares (células JG). Estas células epiteloides están situadas en la media de las arteriolas aferentes en el punto donde entran en los glomérulos (fig. 38-8). Se ha demostrado que los gránulos secretores recubiertos de membrana hallados en ellas contienen renina. La renina también se encuentra en las células lacis (mesangiales) agranulares que están situadas en la unión entre las arteriolas aferentes y las eferentes, pero se desconoce su importancia en esta ubicación.
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En el punto donde la arteriola aferente entra en el glomérulo y la arteriola eferente sale del mismo, el túbulo de la nefrona toca las arteriolas del glomérulo del cual se originó. En este lugar, que delimita el inicio del túbulo contorneado distal, existe una región modificada de epitelio tubular denominada la mácula densa (fig. 38-8). Esta última se encuentra muy cerca de las células yuxtaglomerulares. El aparato yuxtaglomerular está formado por la mácula densa y las células yuxtaglomerulares y mesangiales.
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REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE RENINA
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Diversos factores regulan la secreción de renina (cuadro 38-2) y su tasa de secreción en un determinado momento depende de la actividad conjunta de tales factores. Uno de ellos corresponde a un mecanismo barorreceptor intrarrenal, el cual hace que disminuya la secreción de renina cuando aumenta la presión arterial al nivel de la célula yuxtaglomerular y se incrementa cuando desciende la presión arterial a este nivel. Otro sensor regulador de la renina se encuentra en la mácula densa. La secreción de renina es inversamente proporcional a la cantidad de Na+ y Cl– que entra en los túbulos renales distales desde el asa de Henle. Supuestamente estos electrólitos ingresan a las células de la mácula densa a través de los transportadores de Na–K–2Cl– en sus membranas apicales y el incremento de alguna manera desencadena una señal que reduce la secreción de renina en las células yuxtaglomerulares de las arteriolas aferentes adyacentes. Un posible mediador es el óxido nítrico, pero aún no se ha establecido la identidad de la señal. La secreción de renina también varía en proporción inversa a la concentración plasmática de iones K+, pero el efecto de estos al parecer es mediado por los cambios que propician la liberación de Na+ y Cl– hacia la mácula densa.
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La angiotensina II inhibe, mediante retroalimentación, la secreción de renina por una acción directa sobre las células yuxtaglomerulares. Asimismo, la vasopresina impide la secreción de renina in vitro e in vivo, aunque existe cierto debate con respecto a si su efecto in vivo es directo o indirecto.
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Por último, la mayor actividad del sistema nervioso simpático incrementa la secreción de renina. El aumento es mediado por una elevación de las catecolaminas en la circulación sanguínea y por la noradrenalina secretada por los nervios simpáticos renales posganglionares. Las catecolaminas tienen una acción principal sobre los receptores adrenérgicos β1 en las células yuxtaglomerulares y la liberación de renina es mediana por un incremento en el cAMP intracelular.
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En el cuadro 38-3 se enumeran los principales trastornos que aumentan la secreción de renina en el ser humano. Casi todos los trastornos listados reducen la presión venosa central, lo cual desencadena un incremento de la actividad simpática y algunos también disminuyen la presión arteriolar (recuadro clínico 38-3). La constricción de la arteria renal y la aorta proximal hacia las arterias renales origina un decremento de la presión arteriolar renal. Los estímulos psicológicos aumentan la actividad de los nervios renales.
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RECUADRO CLÍNICO 38-3 Importancia de la renina en la hipertensión clínica
La constricción de una arteria renal propicia un incremento rápido de la secreción de renina y la aparición de una hipertensión sostenida (hipertensión renal o de Goldblatt). La extirpación del riñón isquémico o la constricción arterial cura la hipertensión si esta no ha persistido por demasiado tiempo. En general, la hipertensión originada por la constricción de una arteria renal con el otro riñón intacto (hipertensión de una pinza, hipertensión birrenal de Goldblatt) conlleva mayor cantidad de renina en la circulación sanguínea. La contraparte clínica de este trastorno es la hipertensión renal a causa de la estenosis ateromatosa de una arteria renal u otras alteraciones de la circulación renal. Sin embargo, la actividad de la renina plasmática suele ser normal en la hipertensión de Goldblatt de una pinza en un riñón. No se ha esclarecido el origen de la hipertensión en esta situación. Sin embargo, muchos pacientes con hipertensión responden al tratamiento con inhibidores de la ACE o losartán aun cuando su circulación renal parezca normal y tengan actividad de renina plasmática normal o incluso baja.