CAPÍTULO 6: Proteínas: mioglobina y hemoglobina

El suministro eficiente de oxígeno de los pulmones a los tejidos periféricos y el mantenimiento de las reservas tisulares para proteger contra episodios de anoxia son esenciales para la salud. En mamíferos, estas funciones son efectuadas por las proteínas hem homólogas hemoglobina y mioglobina, respectivamente. La mioglobina, una proteína monomérica del músculo rojo, se une estrechamente al oxígeno como una reserva contra la privación de oxígeno. Las múltiples subunidades de la hemoglobina, una proteína tetramérica de los eritrocitos, interactúan de una manera cooperadora que permite que este transportador descargue una proporción alta de O₂ unido en tejidos periféricos, mientras que simultáneamente retiene la capacidad para unirse a él con eficiencia en los pulmones. Además de suministrar O₂, la hemoglobina recolecta los productos de desecho de la respiración, CO₂ y protones, para transporte hacia los pulmones y eliminación final por estos últimos. El suministro de oxígeno aumenta por la unión de 2,3 difosfoglicerato (BPG), que estabiliza la estructura cuaternaria de la desoxihemoglobina. La hemoglobina y la mioglobina ilustran tanto relaciones entre estructura y función de proteína, como la base molecular de trastornos genéticos, como la enfermedad de células falciformes y las talasemias. El cianuro y el monóxido de carbono matan porque alteran la función fisiológica de las proteínas en citocromo oxidasa y hemoglobina, respectivamente.

La mioglobina y la hemoglobina contienen hem (hemo), un tetrapirrol cíclico que consta de cuatro moléculas de pirrol enlazadas por puentes de metileno. Esta red planar de dobles enlaces conjugados absorbe luz visible y da al hem un color rojo oscuro. Los sustituyentes en las posiciones β del hem son grupos metilo (M), vinilo (V) y propionato (Pr) dispuestos en el orden M, V, M, V, M, Pr, Pr, M (figura 6-1). El átomo de hierro ferroso (Fe²⁺) reside en el centro del tetrapirrol planar. Otras proteínas con grupos prostéticos tetrapirrol que contienen metal comprenden los citocromos (Fe y Cu) y la clorofila (Mg) (capítulo 31). La oxidación y reducción de los átomos de Fe y Cu de citocromos son esenciales para su función biológica como transportadores de electrones. En contraste, la oxidación del Fe²⁺ de la mioglobina o de la hemoglobina hacia Fe³⁺ destruye su actividad biológica.

La mioglobina es rica en hélice a

El oxígeno almacenado en la mioglobina del músculo rojo, es liberado durante una privación de O₂ (p. ej., ejercicio intenso) para que las mitocondrias del músculo lo utilicen en la síntesis aeróbica de ATP (capítulo 13). La mioglobina, un polipéptido de 153 residuos aminoacilo (masa molecular [MW] de 17 000), se pliega hacia una forma compacta que mide 4.5 × 3.5 × 2.5 nm (figura 6-2). Proporciones extraordinariamente altas, alrededor de 75%, de los residuos están presentes en ocho hélices α diestras de 7 a 20 residuos. Empezando en el amino terminal, éstas se denominan hélices A – H. Típico de las proteínas globulares, la superficie de la mioglobina es rica en aminoácidos que tienen cadenas laterales polares y potencialmente cargadas mientras que, salvo sólo un par de excepciones, la interior contiene sólo residuos como Leu, Val, Fen y Met, que posee grupos no polares R. Las excepciones son His E7 e His F8, los residuos séptimo y octavo en hélices E y F, que yacen cerca del hierro hem, donde funcionan en la unión de O₂.

Las histidinas F8 y E7 desempeñan funciones singulares en la unión de oxígeno

El hem de la mioglobina yace en una hendidura entre las hélices E y F orientado con sus grupos propionato polares mirando hacia la superficie de la globina (figura 6-2). El resto reside en el interior no polar. La quinta posición de coordinación del hierro está ocupada por un nitrógeno del anillo de imidazol de la histidina proximal, His F8. La histidina distal, His E7, se ubica en el lado del anillo hem opuesto a His F8.

El hierro se mueve hacia el plano del hem cuando el oxígeno está unido

El hierro de la mioglobina no oxigenada yace a 0.03 nm (0.3 Å) fuera del plano del anillo hem, hacia His F8; por ende, el hem “se pliega” un poco. Cuando el O₂ ocupa la sexta posición de coordinación, el hierro se mueve hacia dentro de 0.01 nm (0.1 Å) del plano del anillo hem. De este modo, la oxigenación de la mioglobina se acompaña de movimiento del hierro, de His F8, y de residuos enlazados a este último.

La apomioglobina proporciona un ambiente adverso para el hierro hem

Cuando el O₂ se une a la mioglobina el enlace que une el primer y segundo átomos de oxígeno yace a un ángulo de 121° al plano del hem, lo que orienta al segundo oxígeno en dirección contraria a la histidina distal (figura 6-3, izquierda). Esto permite que haya superposición máxima entre el hierro y uno de los pares de electrones solitarios en los átomos de oxígeno hibridados sp² que yacen a un ángulo de alrededor de 120° respecto al eje del doble enlace O==O (figura 6-4, izquierda). El hem aislado se une al monóxido de carbono (CO) con una fuerza 25 000 veces mayor que la que le une al oxígeno. De este modo, ¿por qué el CO no desplaza por completo el O₂ del hierro hem? El CO está presente en cantidades diminutas pero aún limitadas en la atmósfera, y aumenta en células por el catabolismo del hem. La explicación aceptada es que las apoproteínas de la mioglobina y la hemoglobina crean un ambiente obstaculizado para sus ligandos gaseosos. Cuando el CO se une a hem aislado, los tres átomos (Fe, C y O) yacen en posición perpendicular al plano del hem. Estas características geométricas maximizan la superposición entre el par de electrones solitario sobre el oxígeno hibridado sp de la molécula de CO y el hierro Fe²⁺ (figura 6-4, derecha). Sin embargo, en la mioglobina y la hemoglobina la histidina distal impide estéricamente esta orientación de alta afinidad, preferida, del CO, mientras que aún permite que el O₂ alcance su orientación más favorable. La unión a un ángulo menos favorecido reduce la fuerza del enlace hem-CO a alrededor de 200 veces la del enlace hem-O₂ (figura 6-3, derecha). Así que el O₂, que se halla presente a un nivel muy superior en relación con el CO, por lo normal domina; sin embargo, por lo general alrededor de 1% de la mioglobina está presente combinada con CO.

¿Por qué la mioglobina no es adecuada como una proteína de transporte de O₂, pero es ideal para el almacenamiento de O₂? La relación entre la concentración, o presión parcial, de O₂ (PO₂) y la cantidad de O₂ unido se expresa como una isoterma de saturación de O₂ (figura 6-5). La curva de unión a oxígeno para la mioglobina es hiperbólica; por ende, la mioglobina carga O₂ con facilidad a la PO₂ del lecho capilar pulmonar (100 mm Hg). Sin embargo, dado que la mioglobina sólo libera una pequeña fracción de su O₂ unido a los valores de PO₂ que por lo general se encuentran en el músculo activo (20 mm Hg) o en otros tejidos (40 mm Hg), representa un vehículo ineficaz para el aporte de O₂. Cuando el ejercicio extenuante disminuye la PO₂ del tejido muscular a alrededor de 5 mmHg, la disociación de O₂ desde la mioglobina permite que continúe la síntesis mitocondrial de ATP y, por ende, la actividad muscular.

Las propiedades de hemoglobinas individuales son consecuencias de su estructura cuaternaria, así como de sus estructuras secundaria y terciaria. La estructura cuaternaria de la hemoglobina confiere notorias propiedades adicionales, ausentes de la mioglobina monomérica, que la adaptan a sus funciones biológicas singulares. Las propiedades alostéricas (del griego allos “otro”, steros “espacio”) de la hemoglobina proporcionan, además, un modelo para entender otras proteínas alostéricas (capítulo 17).

La hemoglobina es tetramérica

Las hemoglobinas son tetrámeros compuestos de pares de dos diferentes subunidades polipeptídicas (figura 6-6). Se usan letras griegas para designar cada tipo de subunidad. La composición de subunidad de las hemoglobinas principales son α₂β₂ (HbA; hemoglobina normal del adulto), α₂γ₂ (HbF; hemoglobina fetal), α₂β^S₂ (HbS; hemoglobina de células falciformes) y α₂δ₂ (HbA₂; una hemoglobina menor del adulto). Las estructuras primarias de las cadenas β, γ y δ de la hemoglobina humana están muy conservadas.

La mioglobina y las subunidades β de la hemoglobina comparten estructuras secundaria y terciaria casi idénticas

A pesar de diferencias en la clase y el número de aminoácidos presentes, la mioglobina y el polipéptido β de la hemoglobina A comparten estructuras secundaria y terciaria casi idénticas. Las similitudes comprenden la localización del hem y las regiones helicoidales, y la presencia de aminoácidos con propiedades similares en ubicaciones comparables. Aunque posee siete —en vez de ocho— regiones helicoidales, el polipéptido α de la hemoglobina también semeja de manera estrecha a la mioglobina.

La oxigenación de la hemoglobina desencadena cambios de conformación en la apoproteína

Las hemoglobinas unen cuatro moléculas de O₂ por cada tetrámero, uno por cada hem. Una molécula de O₂ se une a un tetrámero de hemoglobina con mayor facilidad si otras moléculas de O₂ ya están unidas (figura 6-5). Este fenómeno, llamado unión cooperativa, permite a la hemoglobina maximizar tanto la cantidad de O₂ cargada a la PO₂ de los pulmones, como la cantidad de O₂ liberada a la PO₂ de los tejidos periféricos. Las interacciones cooperativas, una propiedad exclusiva de proteínas multiméricas, tienen importancia crucial para la vida aeróbica.

La P₅₀ expresa las afinidades relativas de diferentes hemoglobinas por el oxígeno

La cantidad P₅₀, una medida de la concentración de O₂, es la presión parcial de O₂ a la cual una hemoglobina dada alcanza la mitad de su saturación. Dependiendo del organismo, la P₅₀ puede variar de manera significativa, pero en todos los casos excederá la PO₂ de los tejidos periféricos; por ejemplo, los valores de P₅₀ para la HbA y la HbF son de 26 y 20 mm Hg, respectivamente. En la placenta, tal diferencia permite que la HbF extraiga oxígeno de la HbA en la sangre de la madre; sin embargo, la HbF es subóptima posparto porque su alta afinidad por el O₂ limita la cantidad de O₂ suministrado a los tejidos.

La composición de subunidad de tetrámeros de hemoglobina sufre cambios complejos durante el desarrollo. El feto humano en un inicio sintetiza un tetrámero ζ₂ε₂. Hacia el final del primer trimestre, las subunidades ζ y ε han quedado reemplazadas por subunidades α y γ, lo que forma HbF (α₂γ₂), la hemoglobina de etapas avanzadas de la vida fetal. Si bien la síntesis de subunidades β empieza durante el tercer trimestre, dichas subunidades no reemplazan por completo a las subunidades γ para producir HbA del adulto (α₂β₂) sino hasta algunas semanas después del parto (figura 6-7).

La oxigenación de la hemoglobina se acompaña de grandes cambios de conformación

La unión de la primera molécula de O₂ a la desoxiHb desvía el hierro hem hacia el plano del anillo hem desde una posición alrededor de 0.04 nm más allá del mismo (figura 6-8). Este movimiento se transmite a la histidina proximal (F8) y a los residuos fijos a ella lo que, a su vez, causa la rotura de puentes salinos entre los residuos carboxilo terminal de las cuatro subunidades. Como resultado, un par de subunidades α/β rota 15 grados respecto al otro, lo que compacta el tetrámero (figura 6-9). Profundos cambios de las estructuras secundaria, terciaria y cuaternaria acompañan a la transición de alta afinidad inducida por O₂ de la hemoglobina desde el estado T (tenso) de baja afinidad hacia el estado R (relajado) de alta afinidad. Estos cambios aumentan de manera importante la afinidad de los hemes no oxigenados restantes por el O₂, puesto que los eventos de unión subsiguientes requieren la rotura de menos puentes salinos (figura 6-10). Los términos “T” y “R” también se usan para hacer referencia a las conformaciones de afinidad baja y alta de enzimas alostéricas, respectivamente.

Después de liberar O₂ en los tejidos, la hemoglobina transporta CO₂ y protones hacia los pulmones

Además de transportar O₂ desde los pulmones hacia los tejidos periféricos, la hemoglobina transporta CO₂, el subproducto de la respiración, y protones, desde los tejidos periféricos hacia los pulmones. La hemoglobina porta CO₂ como carbamatos formados con los nitrógenos amino terminal de las cadenas polipeptídicas.

Los carbamatos cambian la carga en terminales amino desde positiva hacia negativa, lo que favorece la formación de puentes salinos entre las cadenas α y β.

Los carbamatos de hemoglobina explican alrededor de 15% del CO₂ en la sangre venosa. Gran parte del CO₂ restante se transporta como bicarbonato, que se forma en los eritrocitos mediante la hidratación de CO₂ hacia ácido carbónico (H₂CO₃), un proceso catalizado por la anhidrasa carbónica. Al pH de la sangre venosa, el H₂CO₃ se disocia hacia bicarbonato y un protón.

La desoxihemoglobina une un protón por cada dos moléculas de O₂ liberadas, lo que contribuye de manera significativa a la capacidad amortiguadora de la sangre. El pH un poco más bajo de los tejidos periféricos, auxiliado por la carbamación, estabiliza el estado T y, así, aumenta el aporte de O₂. En los pulmones, el proceso se revierte. A medida que el O₂ se une a la desoxihemoglobina, se liberan protones y se combinan con bicarbonato para formar ácido carbónico. La deshidratación del H₂CO₃, catalizada por la anhidrasa carbónica, forma CO₂, que se exhala. De este modo, la unión de oxígeno impulsa la exhalación de CO₂ (figura 6-11). Este acoplamiento recíproco de unión de protón y O₂ se denomina efecto Bohr, el cual depende de interacciones cooperativas entre los hemes del tetrámero de hemoglobina. En contraste, la estructura monomérica de la mioglobina le impide mostrar el efecto Bohr.

Los protones surgen a partir de la rotura de puentes salinos cuando se une O₂

Los protones de los cuales depende el efecto Bohr surgen a partir de la rotura de puentes salinos durante el enlace de O₂ a la hemoglobina en estado T. En los pulmones, la conversión hacia el estado R oxigenado rompe puentes salinos que comprenden el residuo His 146 de la cadena β. La disociación subsiguiente de protones desde His 146 impulsa la conversión de bicarbonato hacia ácido carbónico (figura 6-11). En el momento de la liberación de O₂, vuelven a formarse la estructura T y sus puentes salinos; este cambio en la conformación aumenta la pK_a de los residuos His 146 de la cadena β, que une protones. Al facilitar que vuelvan a formarse puentes salinos, un aumento de la concentración de protón aumenta la liberación de O₂ desde hemoglobina oxigenada (estado R). Por el contrario, un aumento de la PO₂ promueve la liberación de protón.

El 2,3-BPG estabiliza la estructura T de la hemoglobina

Una PO₂ baja en los tejidos periféricos promueve la síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato (BPG) en eritrocitos. El tetrámero de hemoglobina une una molécula de BPG en la cavidad central formada por sus cuatro subunidades (figura 6-6). Sin embargo, el espacio entre las hélices H de las cadenas β que revisten la cavidad es lo bastante amplio como para dar cabida a BPG sólo cuando la hemoglobina se encuentra en el estado T. El BPG forma puentes salinos con los grupos amino terminal de ambas cadenas β por medio de Val NA1 y con Lis EF6 e His H21 (figura 6-12). Por ende, el BPG estabiliza hemoglobina desoxigenada (estado T) mediante la formación de puentes salinos adicionales que deben romperse antes de la conversión al estado R.

La síntesis de BPG a partir del intermediario glucolítico 1,3-bisfosfoglicerato es catalizada por la enzima bifuncional 2,3-bisfosfoglicerato sintasa/2-fosfatasa (BPGM). El BPG es hidrolizado a 3-fosfoglicerato por la actividad de 2-fosfatasa de la BPGM, y hacia 2-fosfoglicerato por una segunda enzima, la múltiple inositol polifosfato fosfatasa (MIPP). Las actividades de estas enzimas y, por ende, la concentración de BPG en los eritrocitos, son sensibles al pH. Como una consecuencia, la concentración de BPG y la unión del mismo están influidas por, y refuerzan las repercusiones de, el efecto Bohr sobre la unión a, y el suministro de, O₂ por la hemoglobina.

El residuo H21 de la subunidad γ de la HbF es Ser más que His. Dado que Ser no puede formar un puente salino, el BPG se une de manera más débil a la HbF que a la HbA. La estabilización inferior proporcionada al estado T por el BPG explica la mayor afinidad de la HbF por el O₂ que la de la HbA.

Adaptación a altitud elevada

Los cambios fisiológicos que acompañan a la exposición prolongada a altitud elevada comprenden aumentos del número de eritrocitos, la concentración de hemoglobina dentro de ellos, y la síntesis de BPG. El BPG alto disminuye la afinidad de la HbA por el O₂ (aumenta la P₅₀), lo que mejora la liberación de O₂ en los tejidos periféricos.

Las mutaciones en los genes que codifican para las subunidades α o β de la hemoglobina tienen el potencial de afectar su función biológica. Sin embargo, casi todas las más de 1 100 mutaciones genéticas conocidas que afectan las hemoglobinas del ser humano son en extremo raras y benignas; además de que no suscitan anormalidades clínicas. Cuando una mutación compromete la función biológica, el estado recibe el nombre de hemoglobinopatía. Se estima que más de 7% de la población mundial es portadora de trastornos de la hemoglobina. En el URL http://globin.cse.psu.edu/ (Globin Gene Server) se proporciona información acerca de hemoglobinas normales y mutantes, y enlaces para las mismas. A continuación se describen ejemplos seleccionados.

Metahemoglobina y hemoglobina M

En la metahemoglobinemia, el hierro hem es férrico en lugar de ferroso, así que la metahemoglobina no puede unirse a O₂ ni transportarlo. En circunstancias normales, la enzima metahemoglobina reductasa reduce el Fe³⁺ de la metahemoglobina hacia Fe²⁺. La metahemoglobina puede aumentar por oxidación del Fe²⁺ a Fe³⁺ como un efecto secundario de agentes como sulfonamidas, por hemoglobina M hereditaria, o como consecuencia de actividad reducida de la enzima metahemoglobina reductasa.

En la hemoglobina M, la histidina F8 (His F8) ha quedado reemplazada por la tirosina. El hierro de la HbM forma un complejo iónico apretado con el anión fenolato de la tirosina que estabiliza la forma Fe³⁺. En las variantes M de hemoglobina de cadena α, el equilibrio de R-T favorece el estado T. La afinidad por el oxígeno está reducida y no hay efecto Bohr. Las variantes M de hemoglobina de cadena β muestran conmutación R-T y, por ende, hay efecto Bohr.

Las mutaciones que favorecen el estado R (p. ej., hemoglobina Chesapeake) aumentan la afinidad por el O₂, de modo que estas hemoglobinas no suministran O₂ adecuado a los tejidos periféricos. La hipoxia hística resultante lleva a policitemia, una concentración aumentada de eritrocitos.

Hemoglobina S

En la HbS, el aminoácido no polar valina ha reemplazado al residuo de superficie polar Glu6 de la subunidad β, lo que genera un “parche pegajoso” (“sticky patch”) hidrofóbico sobre la superficie de la subunidad β tanto de la oxiHbS como de la desoxiHbS. Tanto la HbA como la HbS contienen un “parche pegajoso” complementario sobre sus superficies, que sólo queda expuesto en el estado T desoxigenado. De este modo, a PO₂ baja, la desoxiHbS puede polimerizarse para formar fibras insolubles largas. La unión de la desoxiHbA termina la polimerización de fibra, puesto que la HbA carece del segundo parche pegajoso necesario para unir otra molécula de Hb (figura 6-13). Estas fibras helicoidales torcidas producen una deformación falciforme característica del eritrocito, lo que le hace vulnerable a lisis en los intersticios de los sinusoides esplénicos. También causan múltiples efectos clínicos secundarios. Una PO₂ baja, como la que ocurre a grandes altitudes, exacerba la tendencia a polimerizarse. Los tratamientos que están surgiendo para drepanocitosis comprenden inducir la expresión de HbF para inhibir la polimerización de HbS, trasplante de células madre y, en el futuro, terapia génica.

Mioglobinuria

Después de lesión por aplastamiento masiva, la mioglobina liberada a partir de fibras musculares dañadas tiñe la orina de color rojo oscuro. Es posible detectar mioglobina en plasma después de un infarto de miocardio, pero la valoración de enzimas séricas (capítulo 7) proporciona un índice más sensible de lesión miocárdica.

Anemias

Son reducciones del número de eritrocitos o de la hemoglobina en sangre y en ocasiones reflejan síntesis alterada de hemoglobina (p. ej., en la deficiencia de hierro; capítulo 53) o producción alterada de eritrocitos (p. ej., en la deficiencia de ácido fólico o de vitamina B₁₂; capítulo 44). El diagnóstico de anemias empieza con la medición espectroscópica de las concentraciones sanguíneas de hemoglobina.

Talasemias

Son defectos genéticos que se producen por la falta parcial o total de una o más cadenas α o β de la hemoglobina. Se han identificado más de 750 mutaciones diferentes, pero sólo tres son comunes. Es posible que ocurra afección de la cadena α (talasemia α) o la cadena β (talasemia β). Un número en superíndice indica si una subunidad falta por completo (α⁰ o β⁰) o si su síntesis está reducida (α^– o β^–). Salvo por el trasplante de médula ósea, el tratamiento es sintomático.

Ciertas hemoglobinas mutantes se observan con frecuencia en muchas poblaciones y una persona puede heredar más de un tipo. De este modo, los trastornos de la hemoglobina presentan un modelo complejo de fenotipos clínicos. El uso de sondas de DNA para su diagnóstico se considera en el capítulo 39.

Hemoglobina glicada (HbA_1c)

Cuando la glucosa sanguínea entra a los eritrocitos, produce glicación del grupo є-amino de residuos lisina y los amino terminales de la hemoglobina. La fracción de hemoglobina glicada, que por lo normal se ubica alrededor de 5%, es proporcional a la concentración de glucosa en la sangre. Dado que la vida media de un eritrocito es de unos 60 días, la concentración de HbA_1c refleja la concentración media de glucosa en sangre durante las 6 a 8 semanas precedentes, de modo que la medición de HbA_1c proporciona valiosa información para el manejo de la diabetes mellitus.

• La mioglobina es monomérica; la hemoglobina es un tetrámero de dos tipos de subunidad (α₂β₂ en la HbA). Pese a tener estructuras primarias diferentes, la mioglobina y las subunidades de la hemoglobina tienen estructuras secundaria y terciaria casi idénticas.

• El hem, un tetrapirrol cíclico, un poco plegado, en esencia planar, tiene un Fe²⁺ central enlazado a los cuatro átomos de nitrógeno del hem, a la histidina F8 y, en la oxiMb y la oxiHb, también a O₂.

• La curva de una unión a O₂ para la mioglobina es hiperbólica, pero para la hemoglobina es sigmoidea, una consecuencia de interacciones cooperativas en el tetrámero. La cooperatividad maximiza la capacidad de la hemoglobina tanto para cargar O₂ a la PO₂ de los pulmones, como para liberar O₂ a la PO₂ de los tejidos.

• Las afinidades relativas de diferentes hemoglobinas por el oxígeno se expresan como P₅₀, la PO₂ que las satura 50% con O₂. Las hemoglobinas se saturan a las presiones parciales de su órgano respiratorio respectivo, p. ej., el pulmón o la placenta.

• En el momento de la oxigenación de la hemoglobina, el hierro y la histidina F8 se mueven hacia el anillo hem. Los cambios conformacionales resultantes en el tetrámero de hemoglobina comprenden la rotura de enlaces salinos, y el aflojamiento de la estructura cuaternaria que facilita la unión de O₂ adicional.

• El 2,3-bisfosfoglicerato (BPG) en la cavidad central de la desoxiHb forma enlaces salinos con las subunidades β que estabilizan a la desoxiHb. En el momento de la oxigenación, la cavidad central se contrae, hay extrusión de BPG y la estructura cuaternaria se afloja.

• La hemoglobina también funciona en el transporte de CO₂ y de protones desde los tejidos hacia los pulmones. La liberación de O₂ desde la oxiHb en los tejidos se acompaña de captación de protones debido a disminución de la pK_a de residuos histidina.

• En la hemoglobina de células falciformes (HbS), la Val reemplaza a la Glu β6 de la HbA, lo que crea un “parche pegajoso” que tiene un complemento sobre la desoxiHb (no así sobre la oxiHb). La desoxiHbS se polimeriza a concentraciones de O₂ bajas, lo que forma fibras que producen deformación falciforme de los eritrocitos.

• Las talasemias α y β son anemias que sobrevienen por producción reducida de subunidades α y β de la HbA, respectivamente.