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El sistema nervioso central y los eritrocitos siempre necesitan glucosa
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Los eritrocitos carecen de mitocondrias y, por tanto, en todo momento dependen por completo de la glucólisis (anaeróbica) y de la vía de la pentosa fosfato. El cerebro puede metabolizar cuerpos cetónicos para satisfacer alrededor de 20% de sus requerimientos de energía; el resto debe suministrarse mediante glucosa. Los cambios metabólicos que suceden en el estado de ayuno y en la inanición son las consecuencias de la necesidad de preservar la glucosa y las reservas limitadas de glucógeno en el hígado y los músculos para su uso por el cerebro y los eritrocitos, y de asegurar el suministro de combustibles metabólicos alternativos para otros tejidos. En el embarazo, el feto requiere una cantidad importante de glucosa, al igual que la síntesis de lactosa durante la lactancia (figura 14-9).
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En el estado posprandial, se depositan reservas de combustible metabólico
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Durante varias horas luego de una comida, mientras se están absorbiendo los productos de la digestión, hay un aporte abundante de combustibles metabólicos. En estas condiciones, la glucosa es el principal combustible para oxidarse en casi todos los tejidos; esto se observa como un aumento en el cociente respiratorio (la relación de dióxido de carbono producido/oxígeno consumido) desde alrededor de 0.8 en el estado de ayuno hasta cerca de 1 (cuadro 14-1).
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La captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo está controlada por la insulina, secretada por las células β de los islotes del páncreas en respuesta a un incremento de la concentración de glucosa en la sangre portal. En el estado de ayuno el transportador de glucosa del músculo y el tejido adiposo (GLUT-4) se encuentra en vesículas intracelulares. Una respuesta temprana a la insulina es la migración de estas vesículas hacia la superficie celular, donde se fusionan con la membrana plasmática, lo que expone transportadores de glucosa activos. Estos tejidos sensibles a insulina sólo captan glucosa a partir del torrente sanguíneo en un grado importante, en presencia de la hormona. A medida que la secreción de insulina disminuye en el estado de ayuno, los receptores también se internalizan de nuevo, lo que reduce la captación de glucosa. Sin embargo, en el músculo esquelético, el aumento de la concentración citoplasmática de ion calcio en respuesta a la estimulación nerviosa, estimula la migración de las vesículas hacia la superficie celular, y la exposición de transportadores de glucosa activos sea que haya o no estimulación importante por insulina.
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La captación de glucosa en el hígado es independiente de la insulina, pero el hígado tiene una isoenzima de la hexocinasa (glucocinasa) con una Km alta, de modo que conforme aumentan las concentraciones de glucosa que entran al hígado, también lo hace la velocidad de síntesis de glucosa-6-fosfato. Esto excede el requerimiento del hígado de un metabolismo productor de energía, y se usa principalmente para la síntesis de glucógeno. Tanto en el hígado como en el músculo estriado, la acción de la insulina estimula la glucógeno sintetasa e inhibe la glucógeno fosforilasa. Parte de la glucosa adicional que entra al hígado también puede emplearse para lipogénesis y, en consecuencia, para la síntesis de triacilgliceroles. En el tejido adiposo, la insulina estimula la captación de glucosa, su conversión en ácidos grasos, y su esterificación a triacilgliceroles. Inhibe la lipólisis intracelular y la liberación de ácidos grasos libres.
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Los productos de la digestión de lípidos entran a la circulación como quilomicrones, las lipoproteínas plasmáticas de mayor tamaño, que tienen contenido especialmente alto de triacilgliceroles (capítulo 25). En el tejido adiposo y el músculo estriado, la lipoproteína lipasa extracelular se sintetiza y activa en respuesta a la insulina; los ácidos grasos no esterificados resultantes son captados en su mayor parte por el tejido, y utilizados para la síntesis de triacilgliceroles, mientras que el glicerol permanece en el torrente sanguíneo y es captado por el hígado y usado ya sea para gluconeogénesis y síntesis de glucógeno o lipogénesis. El hígado capta los ácidos grasos que permanecen en el torrente sanguíneo, y vuelve a esterificarlos. Dicho órgano elimina o aclara los quilomicrones remanentes que tienen agotamiento de lípido, y los triacilgliceroles restantes se exportan, junto con los sintetizados en el hígado, en las lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL.
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En condiciones normales, el índice de catabolismo de proteína tisular es más o menos constante durante todo el día; sólo en la caquexia que se relaciona con cáncer avanzado y otras enfermedades hay un incremento del índice de catabolismo proteico. Hay catabolismo neto de proteína en el estado de ayuno, cuando el índice de síntesis de proteína disminuye, y síntesis neta de proteínas en el estado posprandial, cuando el índice de síntesis aumenta por un 20 a 25%. De nuevo, el incremento del índice de síntesis de proteína en respuesta a aumento de la disponibilidad de aminoácidos y combustible metabólico, es una respuesta a la acción de la insulina. La síntesis de proteína es un proceso con alto costo de energía; puede responder por hasta 20% del gasto de energía en reposo después de una comida, pero sólo por 9% en el estado de ayuno.
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Las reservas de combustible metabólico se movilizan en el estado de ayuno
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En el estado de ayuno hay un pequeño decremento de la glucosa plasmática, y luego poco cambio a medida que el ayuno se prolonga hacia inanición. Los ácidos grasos libres plasmáticos se incrementan en el ayuno, pero después aumentan poco más en la inanición; conforme se prolonga el ayuno, hay incremento notorio de la concentración plasmática de cuerpos cetónicos (acetoacetato y 3-hidroxibutirato) (cuadro 14-2, figura 14-10).
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En el estado de ayuno, a medida que la concentración de glucosa en la sangre portal que viene del intestino delgado disminuye, también lo hace la secreción de insulina, y el músculo estriado y el tejido adiposo captan menos glucosa. El aumento de la secreción de glucagón por las células α del páncreas inhibe la glucógeno sintetasa, y activa la glucógeno fosforilasa en el hígado. La glucosa-6-fosfato resultante es hidrolizada por la glucosa-6-fosfatasa, y se libera glucosa hacia el torrente sanguíneo para uso por el cerebro y los eritrocitos.
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El glucógeno muscular no puede contribuir de manera directa a la glucosa plasmática, puesto que el músculo carece de glucosa-6-fosfatasa, y el propósito primario del glucógeno muscular es proporcionar una fuente de glucosa-6-fosfato para darle energía al propio músculo. Sin embargo, la acetil-CoA formada por medio de oxidación de ácidos grasos en el músculo inhibe la piruvato deshidrogenasa, lo que da pie a una acumulación de piruvato. La mayor parte de éste es transaminado a alanina, a expensas de aminoácidos que surgen por desintegración de proteína muscular. La alanina —y gran parte de los cetoácidos originados por esta transaminación— se exportan desde el músculo y son captados por el hígado, donde la alanina sufre transaminación para producir piruvato. Los aminoácidos resultantes se exportan en su mayor parte de regreso al músculo, para proporcionar grupos amino para la formación de más alanina, mientras que el piruvato es un sustrato importante para gluconeogénesis en el hígado.
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En el tejido adiposo la disminución de insulina y el incremento del glucagón resultan en inhibición de la lipogénesis, inactivación e internalización de la lipoproteína lipasa, y activación de la lipasa sensible a hormonas intracelular (capítulo 25). Esto lleva a liberación desde el tejido adiposo de cantidades aumentadas de glicerol (que es un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado) y ácidos grasos libres, que son usados por el hígado, el corazón y el músculo estriado como su combustible metabólico preferido, lo que, por tanto, preserva la glucosa.
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Aun cuando el músculo de preferencia capta y metaboliza ácidos grasos libres en el estado de ayuno, no puede satisfacer todos sus requerimientos de energía mediante β-oxidación. En contraste, el hígado tiene una mayor capacidad de β-oxidación que la que se necesita para satisfacer sus propias necesidades de energía, y conforme el ayuno se torna más prolongado, forma más acetil-CoA de la que puede oxidarse. Esta acetil-CoA se usa para sintetizar los cuerpos cetónicos (capítulo 22), que son importantes combustibles metabólicos para los músculos estriado y cardíaco, y puede satisfacer hasta 20% de las necesidades de energía del cerebro. En la inanición prolongada, la glucosa llega a representar menos de 10% del metabolismo productor de energía de todo el cuerpo.
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En ausencia de otra fuente de glucosa, el glucógeno hepático y muscular se agotarían luego de alrededor de 18 horas de ayuno. A medida que el ayuno se hace más prolongado, una cantidad cada vez mayor de aminoácidos que se liberan como resultado del catabolismo proteico se utiliza en el hígado y los riñones para gluconeogénesis (cuadro 14-3).
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