CAPÍTULO 14: Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metabólicos

“Metabolismo” es el término que se usa para describir la interconversión de compuestos químicos en el cuerpo, las vías que siguen moléculas individuales, sus interrelaciones, y los mecanismos que regulan el flujo de metabolitos a través de las vías. Las vías metabólicas se clasifican en tres categorías: 1) vías anabólicas, que son las implicadas en la síntesis de compuestos de mayor tamaño y más complejos a partir de precursores más pequeños, por ejemplo, la síntesis de proteína a partir de aminoácidos, y la síntesis de las reservas de triacilgliceroles y glucógeno. Las vías anabólicas son endotérmicas. 2) Vías catabólicas, que están involucradas en la degradación de moléculas de mayor tamaño; por lo general implican reacciones oxidativas; son exotérmicas; producen equivalentes reductores y, principalmente por medio de la cadena respiratoria (capítulo 13), producen ATP. 3) Vías anfibólicas, que se presentan en las “encrucijadas” del metabolismo, y actúan como enlaces entre las vías anabólicas y catabólicas, por ejemplo, el ciclo del ácido cítrico (capítulo 16).

El conocimiento del metabolismo normal es esencial para entender las anormalidades que fundamentan la enfermedad. El metabolismo normal incluye adaptación a periodos de ayuno, inanición, ejercicio, así como embarazo y lactancia. El metabolismo anormal puede producirse por deficiencia nutricional, deficiencia enzimática, secreción anormal de hormonas, o las acciones de fármacos y toxinas.

Un ser humano adulto de 70 kg requiere alrededor de 8 a 12 MJ (1 920 a 2 900 kcal) provenientes de combustibles metabólicos cada día, según su actividad física. Los animales de mayor tamaño necesitan menos y los animales de menor tamaño más energía por kilogramo de peso corporal, y los niños y animales en crecimiento tienen un requerimiento proporcionalmente mayor debido al costo de energía por el crecimiento. Para seres humanos este requerimiento de energía se satisface a partir de carbohidratos (40 a 60%), lípidos (principalmente triacilgliceroles, 30 a 40%) y proteína (10 a 15%), así como el alcohol. La mezcla de carbohidratos, lípidos y proteínas que se está oxidando varía, dependiendo si el sujeto se encuentra en el estado alimentado o de ayuno, y de la duración y la intensidad del trabajo físico.

Hay un requerimiento constante de combustibles metabólicos durante todo el día, dado que la actividad física promedio sólo aumenta la tasa metabólica alrededor de 40 a 50% sobre la tasa metabólica basal, o en reposo. Sin embargo, la mayoría de las personas consume en dos o tres comidas su ingesta diaria de combustibles metabólicos, de modo que hay una necesidad de formar reservas de carbohidratos (glucógeno en el hígado y en los músculos), lípidos (triacilgliceroles en el tejido adiposo) y almacenamiento lábil de proteínas durante el periodo que sigue a una comida, para utilizarse durante el tiempo interpuesto en el que no hay ingesta de alimento.

Si la ingesta de combustibles metabólicos es consistentemente mayor que el gasto de energía, el excedente se almacena, en su mayor parte como triacilgliceroles en el tejido adiposo, lo que conduce al desarrollo de obesidad y a los peligros para la salud que conlleva. En contraste, si la ingesta de combustibles metabólicos es consistentemente menor que el gasto de energía, las reservas de grasas y carbohidratos son insignificantes, y se utilizan para producir energía, aminoácidos que surgen a partir del recambio de proteína, más que utilizarlos para reemplazar la síntesis de proteínas, lo que conduce a emaciación, desgaste y, por último, a la muerte (ver capítulo 43).

En el estado posprandial, después de una comida, hay un amplio aporte de carbohidratos, y el combustible metabólico para casi todos los tejidos es la glucosa. En el estado de ayuno, es necesario reservar la glucosa para uso por el sistema nervioso central (que depende en su mayor parte de glucosa) y los eritrocitos (que dependen por completo de la glucosa). Por tanto, los tejidos que pueden usar otros combustibles distintos a la glucosa, lo hacen; el músculo y el hígado oxidan ácidos grasos, y el hígado sintetiza cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos para exportarlos hacia los músculos y otros tejidos. Conforme se agotan las reservas de glucógeno, se usan para gluconeogénesis aminoácidos que surgen a partir del recambio de proteína (capítulo 19).

La formación y utilización de reservas de triacilgliceroles y glucógeno, y el grado en el cual los tejidos captan glucosa y la oxidan, están en su mayor parte controlados por las hormonas insulina y glucagón. En la diabetes mellitus están alteradas ya sea la síntesis o secreción de insulina (diabetes tipo 1, a veces llamada diabetes de inicio juvenil o diabetes insulinodependiente) o bien sensibilidad alterada de los tejidos a la acción de la insulina (diabetes tipo 2, a veces llamada diabetes de inicio en el adulto o no insulinodependiente), que lleva a alteración metabólica grave. Las demandas de la lactancia intensa en el ganado vacuno pueden llevar a cetosis, al igual que las demandas que plantea el embarazo gemelar en ovejas.

La naturaleza de la dieta establece el patrón básico de metabolismo. Es necesario procesar los productos de la digestión de carbohidratos, lípidos y proteínas de la dieta; éstos son particularmente glucosa, ácidos grasos y glicerol, y aminoácidos, respectivamente. En rumiantes (y, un tanto menos, en otros herbívoros), los microorganismos simbióticos fermentan la celulosa de la dieta hacia ácidos grasos de cadena corta (acético, propiónico, butírico), y en estos animales el metabolismo está adaptado para emplear estos ácidos grasos como los principales sustratos. Todos los productos de la digestión se metabolizan hacia un producto común, la acetil-CoA, que luego se oxida mediante el ciclo del ácido cítrico (capítulo 16) (figura 14-1).

El metabolismo de los carbohidratos se centra en el suministro y destino de la glucosa

La glucosa es el principal combustible de casi todos los tejidos (figura 14-2). Se metaboliza hacia piruvato por la vía de la glucólisis (capítulo 17). Los tejidos aeróbicos metabolizan el piruvato a acetil-CoA, que puede entrar al ciclo del ácido cítrico para su oxidación completa hacia CO₂ y H₂O, enlazada a la formación de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa (figura 13-2). La glucólisis también puede ocurrir de manera anaeróbica (en ausencia de oxígeno) cuando el producto terminal es el lactato.

La glucosa y sus metabolitos también participan en otros procesos, por ejemplo, la síntesis del polímero de almacenamiento glucógeno en el músculo estriado y el hígado (capítulo 18) y la vía de la pentosa fosfato, una ruta alterna que parte de la vía de la glucólisis (capítulo 20). Es una fuente de equivalentes reductores (NADPH) para la síntesis de ácidos grasos (capítulo 23), y la fuente de ribosa para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos (capítulo 33). Los intermediarios triosa-fosfato en la glucólisis dan lugar a la porción glicerol de los triacilgliceroles. El piruvato y los intermediarios del ciclo del ácido cítrico proporcionan los esqueletos carbonados para la síntesis de aminoácidos no esenciales (capítulo 27), y la acetil-CoA es el precursor de ácidos grasos (capítulo 23) y colesterol (capítulo 26) y, por ende, de todas las hormonas esteroideas sintetizadas en el cuerpo. La gluconeogénesis es el proceso de sintetizar glucosa a partir de precursores no carbohidratos, tales como, lactato, aminoácidos y glicerol (capítulo 19).

El metabolismo de los lípidos se relaciona principalmente con ácidos grasos y colesterol

La fuente de ácidos grasos de cadena larga son ya sea los lípidos de la dieta o la síntesis de novo a partir de acetil-CoA derivada de carbohidratos o aminoácidos. Los ácidos grasos se pueden oxidar a acetil-CoA (β-oxidación) o esterificarse con glicerol, lo que forma triacilgliceroles (grasas) como la principal reserva de combustible del cuerpo.

La acetil-CoA formada por la β-oxidación de los ácidos grasos, puede tener tres destinos (figura 14-3).

1. Al igual que con la acetil-CoA que surge a partir de la glucólisis, se oxida hacia CO₂ + H₂O por medio del ciclo del ácido cítrico.

2. Es el precursor para la síntesis de colesterol y otros esteroides.

3. En el hígado, se usa para formar cuerpos cetónicos, acetoacetato y 3-hidroxibutirato (ver capítulo 22), que son combustibles importantes en el ayuno prolongado y la inanición.

Gran parte del metabolismo de aminoácidos involucra a la transaminación

Los aminoácidos son necesarios para efectuar la síntesis de proteína (figura 14-4). Algunos deben suministrarse en la dieta (los aminoácidos esenciales o indispensables), porque no se pueden sintetizar en el organismo. El resto son aminoácidos no esenciales o dispensables, que provienen de la dieta, pero también pueden formarse a partir de intermediarios metabólicos mediante transaminación usando el grupo amino de otros aminoácidos (capítulo 27). Después de desaminación, el nitrógeno amino se excreta como urea, y los esqueletos carbonados que permanecen después de la transaminación pueden: 1) oxidarse hasta CO₂ por medio del ciclo del ácido cítrico, 2) usarse para sintetizar glucosa (gluconeogénesis), o 3) formar cuerpos cetónicos o acetil CoA, que pueden ser oxidados o empleados para la síntesis de ácidos grasos (capítulo 28).

Varios aminoácidos también son los precursores de otros compuestos, por ejemplo, purinas, pirimidinas, hormonas como epinefrina y tiroxina, y neurotransmisores.

Además de estudios en el organismo entero, la localización e integración de las vías metabólicas se revela mediante estudios a dos niveles de organización. En el nivel de tejido y órgano, se puede medir la naturaleza de los sustratos que entran a ellos, y de los metabolitos que salen de los mismos. A nivel subcelular cada organelo (p. ej., la mitocondria) o compartimiento (p. ej., el citosol) celular tiene funciones específicas que forman parte de un modelo subcelular de vías metabólicas.

En el ámbito de tejido y órgano, la circulación de la sangre integra el metabolismo

Los aminoácidos generados por la digestión de proteína de la dieta y la glucosa producida por la digestión de carbohidratos, se absorben por medio de la vena porta hepática. El hígado tiene la función de regular la concentración sanguínea de estos metabolitos hidrosolubles (figura 14-5). En el caso de la glucosa, esto se logra al captar la que excede los requerimientos inmediatos, y usarla para sintetizar glucógeno (glucogénesis, capítulo 18) o ácidos grasos (lipogénesis, capítulo 23). Entre las comidas, el hígado actúa para mantener las concentraciones sanguíneas de glucosa al degradar el glucógeno (glucogenolisis, capítulo 18) y, junto con los riñones, al convertir metabolitos no carbohidratos, como lactato, glicerol y aminoácidos, en glucosa (gluconeogénesis, capítulo 19). El mantenimiento de una concentración adecuada de glucosa en la sangre es esencial para los tejidos en los cuales es el principal combustible (el cerebro) o el único combustible (los eritrocitos). El hígado también sintetiza la mayor parte de las proteínas plasmáticas (p. ej., albúmina) y desamina aminoácidos que exceden los requerimientos, sintetizando urea, que es transportada hacia los riñones y excretada (capítulo 28).

El músculo esquelético utiliza glucosa como combustible, tanto aeróbicamente formando CO₂, como anaeróbicamente, formando lactato. Almacena glucógeno como un combustible para uso en la contracción muscular, y sintetiza proteína muscular a partir de aminoácidos plasmáticos. El músculo conforma alrededor de 50% de la masa corporal y, por consiguiente, representa una considerable reserva de proteína a la cual puede recurrirse para aportar aminoácidos para la gluconeogénesis en la inanición (capítulo 19).

Los lípidos en la dieta (figura 14-6) son principalmente triacilgliceroles, y se hidrolizan hacia monoacilgliceroles y ácidos grasos en el intestino, y después se vuelven a esterificar en la mucosa intestinal. Ahí son empacados con proteína y secretados hacia el sistema linfático y, desde allí, hacia el torrente sanguíneo como quilomicrones, las lipoproteínas plasmáticas de mayor tamaño (capítulo 25). Los quilomicrones también contienen otros nutrientes liposolubles, lo que incluye las vitaminas A, D, E y K (capítulo 44). A diferencia de la glucosa y los aminoácidos absorbidos del intestino delgado, el hígado no capta de manera directa los triacilgliceroles de los quilomicrones. Primero se metabolizan en los tejidos que tienen lipoproteína lipasa, que hidroliza los triacilgliceroles, liberando ácidos grasos que se incorporan en los lípidos de los tejidos, o se oxidan como combustible. El hígado elimina los remanentes de quilomicrones. La otra fuente principal de ácidos grasos de cadena larga es la síntesis (lipogénesis) a partir de carbohidratos, en el tejido adiposo y en el hígado (capítulo 23).

Los triacilgliceroles del tejido adiposo son la principal reserva de combustible del cuerpo. Se hidrolizan (lipólisis), y se liberan glicerol y ácidos grasos libres hacia la circulación. El glicerol es un sustrato para la gluconeogénesis (ver capítulo 19). Los ácidos grasos son transportados unidos a la albúmina sérica; son captados por la mayor parte de los tejidos (aunque no por el cerebro o los eritrocitos), y se esterifican a triacilgliceroles para almacenamiento o se oxidan como un combustible. En el hígado, los triacilgliceroles recién sintetizados, así como los que provienen de remanentes de quilomicrón (figura 25-3) son secretados hacia la circulación en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipoprotein); dichos triacilgliceroles tienen un destino similar al de los quilomicrones. La oxidación parcial de ácidos grasos en el hígado conduce a la producción de cuerpos cetónicos (cetogénesis, capítulo 22) algunos de los cuales se exportan hacia tejidos extrahepáticos, donde actúan como un combustible en el ayuno y la inanición prolongados.

A nivel subcelular, la glucólisis ocurre en el citosol, y el ciclo del ácido cítrico en las mitocondrias

La compartamentalización de vías en compartimientos subcelulares u organelos separados permite la integración y regulación del metabolismo. No todas las vías tienen igual importancia en todas las células. En la figura 14-7 se describe la compartamentalización subcelular de vías metabólicas en una célula del parénquima hepático.

El papel central de la mitocondria queda de manifiesto de inmediato, porque actúa como el foco del metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos. Contiene las enzimas del ciclo del ácido cítrico (capítulo 16), la β-oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis (capítulo 22), así como la cadena respiratoria y la ATP sintasa (capítulo 13).

La glucólisis (capítulo 17), la vía de la pentosa fosfato (capítulo 20) y la síntesis de ácidos grasos (capítulo 23) ocurren en el citosol. En la gluconeogénesis (capítulo 19), los sustratos como lactato y piruvato, que se forman en el citosol, entran a la mitocondria y dan oxalacetato como un precursor para la síntesis de glucosa en el citosol.

Las membranas del retículo endoplásmico contienen el sistema enzimático para la síntesis de triacilgliceroles (capítulo 24), y los ribosomas son responsables de la síntesis de proteínas (capítulo 37).

La regulación del flujo general a través de una vía es importante para asegurar un aporte apropiado de los productos de esa vía. Se logra por medio del control de una o más reacciones clave en la vía, catalizadas por enzimas reguladoras. Los factores físico-químicos que controlan la velocidad de una reacción catalizada por enzimas, como las concentraciones de sustrato, tienen importancia primaria en el control de la velocidad global de una vía metabólica (capítulo 9).

Las reacciones de no equilibrio son puntos potenciales de control

En una reacción en equilibrio, las reacciones directa e inversa ocurren a velocidades iguales y, por tanto, no hay flujo neto en una u otra dirección.

In vivo, en condiciones de “estado estable”, hay flujo neto de izquierda a derecha porque hay aporte de A (sustrato) y eliminación de D (producto), continuos. En la práctica, normalmente hay una o más reacciones de no equilibrio en una vía metabólica, donde los reactivos están presentes en concentraciones que están lejos del equilibrio. Al intentar alcanzar el equilibrio, se pierden grandes cantidades de energía libre, lo que hace que este tipo de reacción sea en esencia irreversible. Ese tipo de vía tiene tanto flujo como dirección. Las enzimas que catalizan reacciones de no equilibrio por lo general están presentes en bajas concentraciones, y están sujetas a diversos mecanismos reguladores. Sin embargo, casi ninguna reacción en las vías metabólicas puede clasificarse como de equilibrio o de no equilibrio, sino que cae en algún lugar entre ambos extremos.

La reacción generadora de flujo es la primera reacción en una vía que se satura con el sustrato

La reacción generadora de flujo puede identificarse como una reacción de no equilibrio en la cual la K_m de la enzima es considerablemente menor que la concentración normal de sustrato. La primera reacción en la glucólisis, catalizada por hexocinasa (figura 17-2), es un paso generador de flujo de ese tipo porque su K_m para la glucosa de 0.05 mmol/L está bastante por abajo de las cifras normales de glucosa en la sangre de 3 a 5 mmol/L. Reacciones posteriores controlan después la velocidad de flujo a través de la vía.

En la vía metabólica que se muestra en la figura 14-8,

las reacciones A ↔ B y C ↔ D son reacciones de equilibrio, y la reacción B → C es una reacción de no equilibrio. El flujo a través de esta vía puede ser regulado por la disponibilidad de sustrato A. Esto depende de su aporte desde la sangre que, a su vez, depende de la ingesta de alimento, o de reacciones clave que liberan sustratos desde reservas tisulares hacia el torrente sanguíneo, por ejemplo, glucógeno fosforilasa en el hígado (figura 18-1) y lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo (figura 25-8). También depende del transporte del sustrato A hacia la célula. Los tejidos muscular y adiposo sólo captan glucosa a partir del torrente sanguíneo en respuesta a la hormona insulina.

El flujo también está determinado por la eliminación del producto terminal D y la disponibilidad de cosustratos o cofactores representados por X y Y. Las enzimas que catalizan reacciones de no equilibrio, suelen ser proteínas alostéricas sujetas a las acciones rápidas de control por “retroacción” o “anteroacción” mediante modificadores alostéricos, en respuesta inmediata a las necesidades de las células (capítulo 9). A menudo, el producto terminal de una vía biosintética inhibe la enzima que cataliza la primera reacción en la vía. Otros mecanismos de control dependen de la acción de hormonas que muestran respuesta a las necesidades del cuerpo en conjunto; pueden actuar con rapidez al alterar la actividad de moléculas de enzima existentes, o con lentitud al alterar la velocidad de síntesis de la enzima (capítulo 42).

Los carbohidratos que exceden los requerimientos para un metabolismo productor de energía inmediata y la formación de reservas de glucógeno en los músculos y el hígado, pueden fácilmente ser utilizados para la síntesis de ácidos grasos y, en consecuencia, de triacilgliceroles, tanto en el tejido adiposo como en el hígado (desde donde se exporta en lipoproteínas de muy baja densidad). Aún no se dilucida del todo la importancia de la lipogénesis en humanos; en países occidentales la grasa en la dieta de las personas proporciona 35 a 45% de la ingesta de energía, mientras que en países menos desarrollados, donde los carbohidratos llegan a proporcionar 60 a 75% del ingreso de energía, la ingesta total de alimento es tan baja, que de cualquier modo hay poco excedente para la lipogénesis. Una ingesta alta de grasa inhibe la lipogénesis en el tejido adiposo y el hígado.

No es posible emplear para la síntesis de glucosa a los ácidos grasos (y los cuerpos cetónicos formados a partir de ellos). La reacción de la piruvato deshidrogenasa, que forma acetil-CoA, es irreversible, y por cada unidad de dos carbonos proveniente de acetil-CoA que entra al ciclo del ácido cítrico, hay una pérdida de dos átomos de carbono como dióxido de carbono antes de que vuelva a formarse oxalacetato. Eso significa que la acetil-CoA (y, por tanto, cualquier sustrato que la produzca) nunca puede usarse para la gluconeogénesis. Los ácidos grasos (relativamente raros) con un número impar de átomos de carbono dan propionil CoA como el producto final del ciclo de la β-oxidación, y ésta puede ser un sustrato para la gluconeogénesis, como puede serlo el glicerol liberado por medio de la lipólisis de reservas de triacilgliceroles en el tejido adiposo.

La mayor parte de los aminoácidos que exceden los requerimientos para la síntesis de proteína (que surgen a partir de la dieta o a partir del recambio de proteína en los tejidos) dan piruvato, o intermediarios de 4 y 5 carbonos del ciclo del ácido cítrico (capítulo 29). El piruvato se puede carboxilar hasta oxalacetato, que es el sustrato primario para la gluconeogénesis, y los otros intermediarios del ciclo también dan por resultado un incremento neto de la formación de oxaloacetato, que entonces está disponible para la gluconeogénesis. Estos aminoácidos se clasifican como glucogénicos. Dos aminoácidos (lisina y leucina) sólo dan acetil-CoA en el momento de la oxidación y, por consiguiente, no pueden emplearse para la gluconeogénesis, y otros cuatro (fenilalanina, tirosina, triptófano e isoleucina) dan lugar tanto a acetil-CoA como a intermediarios que pueden usarse para gluconeogénesis. Los aminoácidos que dan origen a acetil-CoA se denominan cetogénicos, porque en el ayuno y la inanición prolongados gran parte de la acetil-CoA se utiliza para la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado.

El sistema nervioso central y los eritrocitos siempre necesitan glucosa

Los eritrocitos carecen de mitocondrias y, por tanto, en todo momento dependen por completo de la glucólisis (anaeróbica) y de la vía de la pentosa fosfato. El cerebro puede metabolizar cuerpos cetónicos para satisfacer alrededor de 20% de sus requerimientos de energía; el resto debe suministrarse mediante glucosa. Los cambios metabólicos que suceden en el estado de ayuno y en la inanición son las consecuencias de la necesidad de preservar la glucosa y las reservas limitadas de glucógeno en el hígado y los músculos para su uso por el cerebro y los eritrocitos, y de asegurar el suministro de combustibles metabólicos alternativos para otros tejidos. En el embarazo, el feto requiere una cantidad importante de glucosa, al igual que la síntesis de lactosa durante la lactancia (figura 14-9).

En el estado posprandial, se depositan reservas de combustible metabólico

Durante varias horas luego de una comida, mientras se están absorbiendo los productos de la digestión, hay un aporte abundante de combustibles metabólicos. En estas condiciones, la glucosa es el principal combustible para oxidarse en casi todos los tejidos; esto se observa como un aumento en el cociente respiratorio (la relación de dióxido de carbono producido/oxígeno consumido) desde alrededor de 0.8 en el estado de ayuno hasta cerca de 1 (cuadro 14-1).

La captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo está controlada por la insulina, secretada por las células β de los islotes del páncreas en respuesta a un incremento de la concentración de glucosa en la sangre portal. En el estado de ayuno el transportador de glucosa del músculo y el tejido adiposo (GLUT-4) se encuentra en vesículas intracelulares. Una respuesta temprana a la insulina es la migración de estas vesículas hacia la superficie celular, donde se fusionan con la membrana plasmática, lo que expone transportadores de glucosa activos. Estos tejidos sensibles a insulina sólo captan glucosa a partir del torrente sanguíneo en un grado importante, en presencia de la hormona. A medida que la secreción de insulina disminuye en el estado de ayuno, los receptores también se internalizan de nuevo, lo que reduce la captación de glucosa. Sin embargo, en el músculo esquelético, el aumento de la concentración citoplasmática de ion calcio en respuesta a la estimulación nerviosa, estimula la migración de las vesículas hacia la superficie celular, y la exposición de transportadores de glucosa activos sea que haya o no estimulación importante por insulina.

La captación de glucosa en el hígado es independiente de la insulina, pero el hígado tiene una isoenzima de la hexocinasa (glucocinasa) con una K_m alta, de modo que conforme aumentan las concentraciones de glucosa que entran al hígado, también lo hace la velocidad de síntesis de glucosa-6-fosfato. Esto excede el requerimiento del hígado de un metabolismo productor de energía, y se usa principalmente para la síntesis de glucógeno. Tanto en el hígado como en el músculo estriado, la acción de la insulina estimula la glucógeno sintetasa e inhibe la glucógeno fosforilasa. Parte de la glucosa adicional que entra al hígado también puede emplearse para lipogénesis y, en consecuencia, para la síntesis de triacilgliceroles. En el tejido adiposo, la insulina estimula la captación de glucosa, su conversión en ácidos grasos, y su esterificación a triacilgliceroles. Inhibe la lipólisis intracelular y la liberación de ácidos grasos libres.

Los productos de la digestión de lípidos entran a la circulación como quilomicrones, las lipoproteínas plasmáticas de mayor tamaño, que tienen contenido especialmente alto de triacilgliceroles (capítulo 25). En el tejido adiposo y el músculo estriado, la lipoproteína lipasa extracelular se sintetiza y activa en respuesta a la insulina; los ácidos grasos no esterificados resultantes son captados en su mayor parte por el tejido, y utilizados para la síntesis de triacilgliceroles, mientras que el glicerol permanece en el torrente sanguíneo y es captado por el hígado y usado ya sea para gluconeogénesis y síntesis de glucógeno o lipogénesis. El hígado capta los ácidos grasos que permanecen en el torrente sanguíneo, y vuelve a esterificarlos. Dicho órgano elimina o aclara los quilomicrones remanentes que tienen agotamiento de lípido, y los triacilgliceroles restantes se exportan, junto con los sintetizados en el hígado, en las lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL.

En condiciones normales, el índice de catabolismo de proteína tisular es más o menos constante durante todo el día; sólo en la caquexia que se relaciona con cáncer avanzado y otras enfermedades hay un incremento del índice de catabolismo proteico. Hay catabolismo neto de proteína en el estado de ayuno, cuando el índice de síntesis de proteína disminuye, y síntesis neta de proteínas en el estado posprandial, cuando el índice de síntesis aumenta por un 20 a 25%. De nuevo, el incremento del índice de síntesis de proteína en respuesta a aumento de la disponibilidad de aminoácidos y combustible metabólico, es una respuesta a la acción de la insulina. La síntesis de proteína es un proceso con alto costo de energía; puede responder por hasta 20% del gasto de energía en reposo después de una comida, pero sólo por 9% en el estado de ayuno.

Las reservas de combustible metabólico se movilizan en el estado de ayuno

En el estado de ayuno hay un pequeño decremento de la glucosa plasmática, y luego poco cambio a medida que el ayuno se prolonga hacia inanición. Los ácidos grasos libres plasmáticos se incrementan en el ayuno, pero después aumentan poco más en la inanición; conforme se prolonga el ayuno, hay incremento notorio de la concentración plasmática de cuerpos cetónicos (acetoacetato y 3-hidroxibutirato) (cuadro 14-2, figura 14-10).

En el estado de ayuno, a medida que la concentración de glucosa en la sangre portal que viene del intestino delgado disminuye, también lo hace la secreción de insulina, y el músculo estriado y el tejido adiposo captan menos glucosa. El aumento de la secreción de glucagón por las células α del páncreas inhibe la glucógeno sintetasa, y activa la glucógeno fosforilasa en el hígado. La glucosa-6-fosfato resultante es hidrolizada por la glucosa-6-fosfatasa, y se libera glucosa hacia el torrente sanguíneo para uso por el cerebro y los eritrocitos.

El glucógeno muscular no puede contribuir de manera directa a la glucosa plasmática, puesto que el músculo carece de glucosa-6-fosfatasa, y el propósito primario del glucógeno muscular es proporcionar una fuente de glucosa-6-fosfato para darle energía al propio músculo. Sin embargo, la acetil-CoA formada por medio de oxidación de ácidos grasos en el músculo inhibe la piruvato deshidrogenasa, lo que da pie a una acumulación de piruvato. La mayor parte de éste es transaminado a alanina, a expensas de aminoácidos que surgen por desintegración de proteína muscular. La alanina —y gran parte de los cetoácidos originados por esta transaminación— se exportan desde el músculo y son captados por el hígado, donde la alanina sufre transaminación para producir piruvato. Los aminoácidos resultantes se exportan en su mayor parte de regreso al músculo, para proporcionar grupos amino para la formación de más alanina, mientras que el piruvato es un sustrato importante para gluconeogénesis en el hígado.

En el tejido adiposo la disminución de insulina y el incremento del glucagón resultan en inhibición de la lipogénesis, inactivación e internalización de la lipoproteína lipasa, y activación de la lipasa sensible a hormonas intracelular (capítulo 25). Esto lleva a liberación desde el tejido adiposo de cantidades aumentadas de glicerol (que es un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado) y ácidos grasos libres, que son usados por el hígado, el corazón y el músculo estriado como su combustible metabólico preferido, lo que, por tanto, preserva la glucosa.

Aun cuando el músculo de preferencia capta y metaboliza ácidos grasos libres en el estado de ayuno, no puede satisfacer todos sus requerimientos de energía mediante β-oxidación. En contraste, el hígado tiene una mayor capacidad de β-oxidación que la que se necesita para satisfacer sus propias necesidades de energía, y conforme el ayuno se torna más prolongado, forma más acetil-CoA de la que puede oxidarse. Esta acetil-CoA se usa para sintetizar los cuerpos cetónicos (capítulo 22), que son importantes combustibles metabólicos para los músculos estriado y cardíaco, y puede satisfacer hasta 20% de las necesidades de energía del cerebro. En la inanición prolongada, la glucosa llega a representar menos de 10% del metabolismo productor de energía de todo el cuerpo.

En ausencia de otra fuente de glucosa, el glucógeno hepático y muscular se agotarían luego de alrededor de 18 horas de ayuno. A medida que el ayuno se hace más prolongado, una cantidad cada vez mayor de aminoácidos que se liberan como resultado del catabolismo proteico se utiliza en el hígado y los riñones para gluconeogénesis (cuadro 14-3).

En la inanición prolongada, conforme se agotan las reservas de tejido adiposo, hay un incremento muy considerable del índice neto de catabolismo de proteína para proporcionar aminoácidos, no sólo como sustratos para la gluconeogénesis, sino también como el principal combustible metabólico de todos los tejidos. La muerte se produce cuando proteínas tisulares esenciales se catabolizan y no se reemplazan. En pacientes con caquexia como resultado de la liberación de citocinas en respuesta a tumores, y varios otros estados patológicos, hay un aumento del índice de catabolismo de proteína tisular, así como incremento considerable del índice metabólico, de modo que se encuentran en estado de inanición avanzada. De nuevo, la muerte sobreviene cuando proteínas tisulares esenciales se catabolizan y no son reemplazadas.

La alta demanda de glucosa por el feto y para la síntesis de lactosa durante la lactancia puede llevar a cetosis. Esto llega a observarse como cetosis leve con hipoglucemia en humanos; en ganado vacuno en lactancia y en ovejas que portan una gestación gemelar, puede haber cetoacidosis muy pronunciada e hipoglucemia profunda.

En la diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, los pacientes llegan a presentar hiperglucemia, en parte como resultado de falta de insulina para estimular la captación y utilización de glucosa, y porque en ausencia de insulina que antagonice con las acciones del glucagón hay aumento de la gluconeogénesis a partir de aminoácidos en el hígado. Al mismo tiempo, la falta de insulina que antagonice las acciones del glucagón ocasiona incremento de la lipólisis en el tejido adiposo, y los ácidos grasos no esterificados resultantes son sustratos para la cetogénesis en el hígado.

La utilización de estos cuerpos cetónicos en el músculo (y en otros tejidos) puede estar alterada debido a la falta de oxalacetato (todos los tejidos tienen un requerimiento de algo de metabolismo de glucosa para mantener una cantidad adecuada de oxalacetato para la actividad del ciclo del ácido cítrico). En la diabetes no controlada, la cetosis puede ser lo bastante grave como para dar por resultado acidosis (cetoacidosis) pronunciada dado que el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato son ácidos relativamente fuertes. El coma se produce tanto por la acidosis como por el aumento considerable de la osmolalidad del líquido extracelular (principalmente como resultado de hiperglucemia, y diuresis originada por la excreción de glucosa y cuerpos cetónicos en la orina).

• Los productos de la digestión proporcionan a los tejidos los bloques de construcción para la biosíntesis de moléculas complejas y el combustible para los procesos metabólicos.

• Casi todos los productos de la digestión de carbohidratos, grasas y proteínas se metabolizan hacia un metabolito común, la acetil-CoA, antes de su oxidación a CO₂ en el ciclo del ácido cítrico.

• La acetil-CoA también es el precursor para la síntesis de ácidos grasos de cadena larga y esteroides (incluyendo colesterol) y cuerpos cetónicos.

• La glucosa proporciona esqueletos de carbono para el glicerol de triacilgliceroles y aminoácidos no esenciales.

• Los productos hidrosolubles de la digestión son transportados directamente al hígado por medio de la vena porta hepática. El hígado regula las concentraciones sanguíneas de glucosa y aminoácidos disponibles para otros tejidos. Los lípidos y los productos liposolubles de la digestión entran al torrente sanguíneo desde el sistema linfático, y el hígado elimina los remanentes después de que los tejidos extrahepáticos han captado ácidos grasos.

• Las vías están compartamentalizadas dentro de la célula. La glucólisis, glucogénesis, glucogenolisis, la vía de la pentosa fosfato y la lipogénesis ocurren en el citosol. Las mitocondrias contienen las enzimas del ciclo del ácido cítrico, β-oxidación de ácidos grasos, así como la cadena respiratoria y la ATP sintasa. Las membranas del retículo endoplásmico contienen las enzimas para varios otros procesos, entre ellos la síntesis de triacilgliceroles y el metabolismo de fármacos.

• Las vías metabólicas están reguladas por mecanismos rápidos que afectan la actividad de las enzimas existentes, esto es, modificación alostérica y covalente (a menudo en respuesta a la acción hormonal), y mecanismos lentos que afectan la síntesis de enzimas.

• Los carbohidratos y aminoácidos de la dieta que exceden los requerimientos pueden usarse para la síntesis de ácidos grasos y, por consiguiente, de triacilgliceroles.

• En el ayuno y la inanición, debe proporcionarse glucosa para el cerebro y los eritrocitos; en el estado de ayuno temprano, esto se suministra a partir de las reservas de glucógeno. Para preservar la glucosa, el músculo y otros tejidos no la captan cuando la secreción de insulina es baja; utilizan ácidos grasos (y más tarde cuerpos cetónicos) como su combustible preferido.

• En el estado de ayuno, el tejido adiposo libera ácidos grasos libres; en el ayuno y la inanición prolongados el hígado los usa para síntesis de cuerpos cetónicos, que se exportan para proporcionar el principal combustible para el músculo.

• La mayor parte de los aminoácidos, provenientes de la dieta o del recambio de proteína en los tejidos, pueden emplearse para gluconeogénesis, al igual que el glicerol proveniente de triacilgliceroles.

• Ni los ácidos grasos —derivados de la dieta o de lipólisis de triacilgliceroles del tejido adiposo— ni los cuerpos cetónicos —formados a partir de ácidos grasos en el estado de ayuno— pueden proporcionar sustratos para la gluconeogénesis.