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La fosforilasa cinasa es activada en respuesta al cAMP (figura 18-6). El incremento de la concentración de cAMP activa a la proteína cinasa dependiente de cAMP, que cataliza la fosforilación por ATP de fosforilasa cinasa b inactiva hacia fosforilasa cinasa a activa que, a su vez, fosforila a la fosforilasa b hacia fosforilasa a. En el hígado, el cAMP se forma en respuesta a glucagón, que se secreta en respuesta a disminución de la glucosa en la sangre. El músculo es insensible al glucagón; en el músculo, la señal para el aumento de la formación de cAMP es la acción de la norepinefrina, que se secreta en respuesta a miedo o susto, cuando hay necesidad de incremento de la glucogenolisis para permitir actividad muscular rápida.
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El Ca2+ sincroniza la activación de la glucógeno fosforilasa con la contracción muscular
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La glucogenolisis en el músculo aumenta varios cientos de veces al principio de la contracción; la misma señal (aumento de la concentración de ion Ca2+ citosólico) es la causa del inicio tanto de contracción como de glucogenolisis. La fosforilasa cinasa muscular, que activa a la glucógeno fosforilasa, es un tetrámero de cuatro subunidades, α, β, γ y δ. Las subunidades α y β contienen residuos serina que son fosforilados por la proteína cinasa dependiente de cAMP. La subunidad δ es idéntica a la proteína de unión a Ca2+ calmodulina (capítulo 42), y se une a cuatro Ca2+. La unión de Ca2+ activa el sitio catalítico de la subunidad γ incluso mientras la enzima se encuentra en estado b desfosforilado; la forma fosforilada a sólo está por completo activada en presencia de concentraciones altas de Ca2+.
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La glucogenolisis en el hígado puede ser independiente de cAMP
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En el hígado, hay activación independiente de cAMP de la glucogenolisis en respuesta a estimulación de receptores α1 adrenérgicos por epinefrina y norepinefrina. Esto comprende la movilización de Ca2+ hacia el citosol, seguida por estimulación de una fosforilasa cinasa sensible a Ca2+/calmodulina. La glucogenolisis independiente de cAMP también es activada por vasopresina, oxitocina y angiotensina II que actúan por medio de la vía del calcio o del fosfatidilinositol bisfosfato (figura 42-10).
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La proteína fosfatasa-1 desactiva a la fosforilasa de glucógeno
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La proteína fosfatasa-1 desfosforila y desactiva tanto a la fosforilasa a como la fosforilasa cinasa a. La proteína fosfatasa-1 es inhibida por una proteína, inhibidor-1, que sólo se activa después de que la proteína cinasa dependiente de cAMP la ha fosforilado. De este modo, el cAMP controla tanto la activación como la desactivación de la fosforilasa (figura 18-6). La insulina refuerza este efecto al inhibir la activación de la fosforilasa b. Hace esto de manera indirecta al aumentar la captación de glucosa, lo que lleva a incremento de la formación de glucosa 6-fosfato, que es un inhibidor de la fosforilasa cinasa.
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Las acciones de la glucógeno sintasa y fosforilasa están reguladas de manera recíproca
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Hay diferentes isoenzimas de la glucógeno sintasa en el hígado, el músculo y el cerebro. Al igual que la fosforilasa, la glucógeno sintasa existe en estados tanto fosforilado como no fosforilado, y el efecto de la fosforilación es el inverso de lo que se observa en la fosforilasa (figura 18-7). La glucógeno sintasa a activa es desfosforilada, y la glucógeno sintasa b inactiva es fosforilada.
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Seis proteína cinasas diferentes actúan sobre la glucógeno sintasa, y hay al menos nueve residuos serina diferentes en la enzima que pueden ser fosforilados. Dos de las proteína cinasas son dependientes de Ca2+/calmodulina (una de éstas es la fosforilasa cinasa). Otra cinasa es la proteína cinasa dependiente de cAMP, que permite que la acción hormonal mediada por cAMP inhiba la síntesis de glucógeno de manera sincrónica con la activación de la glucogenolisis. La insulina también promueve la glucogénesis en el músculo al mismo tiempo que inhibe la glucogenolisis al aumentar la concentración de glucosa 6-fosfato, que estimula la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa. La proteína fosfatasa-1, que está bajo el control de la proteína cinasa dependiente de cAMP, desfosforila a la glucógeno sintasa b.