CAPÍTULO 19: Gluconeogénesis y control de la glucosa en sangre

La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa o de glucógeno a partir de precursores que no son carbohidratos. Los principales sustratos son los aminoácidos glucogénicos (capítulo 29), lactato, glicerol y propionato. El hígado y los riñones son los principales tejidos gluconeogénicos; los riñones pueden contribuir con hasta 40% de la síntesis de glucosa total en el estado de ayuno, y con más durante inanición. Las enzimas gluconeogénicas clave se expresan en el intestino delgado, pero no está claro si hay producción importante de glucosa por el intestino en el estado de ayuno.

Un aporte de glucosa es necesario, en especial para el sistema nervioso y los eritrocitos. Después de un ayuno durante toda la noche, la glucogenolisis (capítulo 19) y la gluconeogénesis hacen contribuciones casi iguales a la glucosa en sangre; a medida que las reservas de glucógeno se agotan, la gluconeogénesis se hace progresivamente más importante.

La falla en la gluconeogénesis por lo general es mortal. La hipoglucemia causa disfunción cerebral, lo que puede conducir a coma y muerte. La glucosa también tiene importancia en el mantenimiento de las concentraciones adecuadas de intermediarios del ciclo del ácido cítrico (capítulo 16) aun cuando los ácidos grasos son la principal fuente de acetil-CoA en los tejidos. Además, la gluconeogénesis elimina lactato producido por los músculos y los eritrocitos, y glicerol producido por el tejido adiposo. En rumiantes, el propionato es un producto del metabolismo de los carbohidratos en el rumen, y es un sustrato importante para la gluconeogénesis.

La gluconeogénesis excesiva ocurre en pacientes muy graves en respuesta a lesión e infección, lo que contribuye a la hiperglucemia que se relaciona con mal resultado. La hiperglucemia lleva a cambios de la osmolalidad de los líquidos corporales, flujo sanguíneo alterado, acidosis intracelular, y aumento de la producción de radicales superóxido (capítulo 45), lo que da lugar a función alterada del endotelio y del sistema inmunitario, y coagulación sanguínea alterada. La gluconeogénesis excesiva también es un factor contribuidor a la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 debido a la regulación descendente en respuesta a la insulina.

Las barreras termodinámicas impiden una reversión simple de la glucólisis

Tres reacciones desequilibradas en la glucólisis (capítulo 17), catalizadas por hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa, impiden la reversión simple de la glucólisis para la síntesis de glucosa (figura 19-1); tales reacciones se esquivan de las siguientes maneras.

Piruvato y fosfoenolpiruvato

La reversión de la reacción catalizada por la piruvato cinasa en la glucólisis involucra dos reacciones endotérmicas. La piruvato carboxilasa mitocondrial cataliza la carboxilación de piruvato hacia oxaloacetato, una reacción que necesita ATP en la cual la vitamina biotina es la coenzima. La biotina se une al CO₂ proveniente de bicarbonato como carboxibiotina antes de la adición del CO₂ al piruvato (figura 44-17). El oxaloacetato resultante es reducido a malato, exportado desde la mitocondria hacia el citosol, y ahí oxidado de regreso a oxaloacetato. Una segunda enzima, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, cataliza la descarboxilación y fosforilación de oxaloacetato hacia fosfoenolpiruvato usando GTP como el donador de fosfato. En hígado y riñones, la reacción de la succinato tiocinasa en el ciclo del ácido cítrico (veáse capítulo 16) produce GTP (en lugar de ATP como en otros tejidos), y este GTP se usa para la reacción de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, lo que proporciona un enlace entre la actividad del ciclo del ácido cítrico y la gluconeogénesis, con el fin de prevenir la eliminación excesiva de oxaloacetato para gluconeogénesis, lo que alteraría la actividad del ciclo del ácido cítrico.

Fructosa 1,6-bisfosfato y fructosa 6-fosfato

La fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza la conversión de fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato, para la reversión de la glucólisis. Su presencia determina si un tejido tiene la capacidad para sintetizar glucosa (o glucógeno) no sólo a partir de piruvato, sino también a partir de triosa fosfatos. Está presente en el hígado, los riñones y el músculo estriado, pero probablemente falta en el corazón y el músculo liso.

Glucosa 6-fosfato y glucosa

La glucosa 6-fosfatasa cataliza la conversión de glucosa 6-fosfato en glucosa. Dicha enzima está presente en hígado y riñones, pero falta en el músculo que, en consecuencia, no puede exportar glucosa hacia el torrente sanguíneo.

Glucosa 1-fosfato y glucógeno

La fosforilasa cataliza la desintegración de glucógeno hacia glucosa 1-fosfato. La síntesis de glucógeno comprende una vía diferente por medio de la uridina difosfato glucosa y la glucógeno sintasa (figura 18-1).

En la figura 19-1 se muestran las relaciones entre gluconeogénesis y la vía glucolítica. Luego de transaminación o desaminación, los aminoácidos glucogénicos dan piruvato o intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Por ende, las reacciones ya descritas pueden explicar la conversión tanto de lactato como de aminoácidos glucogénicos en glucosa o glucógeno.

El propionato es un precursor importante de la glucosa en rumiantes; entra en la gluconeogénesis por medio del ciclo del ácido cítrico. Después de esterificación con CoA, la propionil-CoA es carboxilada hacia d-metilmalonil-CoA, lo cual es catalizado por la propionil-CoA carboxilasa, una enzima dependiente de biotina (figura 19-2). La metilmalonil-CoA racemasa cataliza la conversión de d-metilmalonil-CoA en l-metilmalonil-CoA, que luego pasa por isomerización hacia succinil-CoA, catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa. En no rumiantes, incluso seres humanos, el propionato surge a partir de la β-oxidación de ácidos grasos de cadena impar que se encuentran en lípidos de rumiante (capítulo 22), así como la oxidación de isoleucina y la cadena lateral de colesterol, y es un sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. La metilmalonil-CoA mutasa es una enzima dependiente de vitamina B₁₂, y en la deficiencia el ácido metilmalónico se excreta en la orina (metilmalonicaciduria).

El glicerol se libera a partir del tejido adiposo como resultado de lipólisis de lipoproteína triacilglicerol en el estado posprandial; puede usarse para reesterificación de ácidos grasos libres hacia triacilglicerol o el hígado, o puede ser un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado. En el estado de ayuno el glicerol liberado a partir de la lipólisis del triacilglicerol del tejido adiposo se usa sólo como un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado y los riñones.

Los cambios de la disponibilidad de sustratos son la causa de la mayor parte de las modificaciones del metabolismo al actuar de manera directa o indirecta por medio de variaciones de la secreción de hormona. Tres mecanismos se encargan de regular la actividad de enzimas vinculadas con el metabolismo de carbohidratos: 1) cambios del índice de síntesis de enzima, 2) modificación covalente por medio de fosforilación reversible y 3) efectos alostéricos.

La inducción y represión de enzimas clave requiere varias horas

El cuadro 19-1 lista los cambios de la actividad enzimática en el hígado que ocurren en diversos estados metabólicos. Las enzimas involucradas catalizan reacciones desequilibradas irreversibles desde el punto de vista fisiológico. Los efectos por lo común se refuerzan porque la actividad de las enzimas que catalizan las reacciones en la dirección opuesta varía de modo recíproco (figura 19-1). Las enzimas comprendidas en la utilización de glucosa (es decir, las de la glucólisis y la lipogénesis) se tornan más activas cuando hay superfluidez de glucosa, y en estas condiciones las enzimas de la gluconeogénesis tienen actividad baja. La insulina, misma que es secretada en respuesta a glucosa sanguínea aumentada, incrementa la síntesis de las enzimas clave en la glucólisis. También antagoniza el efecto de los glucocorticoides y del cAMP estimulado por glucagón, que induce la síntesis de las enzimas clave de la gluconeogénesis.

La modificación covalente por medio de fosforilación reversible es rápida

El glucagón y la epinefrina, hormonas de las cuales depende una disminución de la glucosa en la sangre, inhiben la glucólisis y estimulan la gluconeogénesis en el hígado al aumentar la concentración de cAMP. Esto, a su vez, activa a la proteína cinasa dependiente de cAMP, lo que da pie a la fosforilación y desactivación de la piruvato cinasa. Asimismo, afectan las cifras de la fructosa 2,6-bisfosfato y, por consiguiente, la glucólisis y la gluconeogénesis, como se describe más adelante.

La modificación alostérica es instantánea

En la gluconeogénesis, la piruvato carboxilasa, que cataliza la síntesis de oxaloacetato a partir de piruvato, necesita acetil-CoA como un activador alostérico. La adición de acetil-CoA suscita un cambio de la estructura terciaria de la proteína, lo que origina decremento de la K_m para bicarbonato. Esto significa que a medida que se forma acetil-CoA a partir de piruvato, asegura de manera automática el suministro de oxaloacetato y, por tanto, su oxidación adicional en el ciclo del ácido cítrico, al activar a la piruvato carboxilasa. La activación de esta última, y la inhibición recíproca de piruvato deshidrogenasa por la acetil-CoA derivada de la oxidación de ácidos grasos, explican la acción de la oxidación de ácidos grasos en la preservación de la oxidación de piruvato (y, por tanto, glucosa) y la estimulación de la gluconeogénesis. La relación recíproca entre estas dos enzimas altera el destino metabólico del piruvato a medida que el tejido cambia desde la oxidación de carbohidratos (glucólisis) hacia gluconeogénesis en el transcurso de la transición desde el estado posprandial hacia el de ayuno (figura 19-1). Una función importante de la oxidación de ácidos grasos en la promoción de la gluconeogénesis es suministrar el ATP requerido.

La fosfofructocinasa (fosfofructocinasa-1) ocupa una posición clave en la regulación de la glucólisis y está también sujeta a control por retroalimentación. Es inhibida por citrato y por concentración intracelular normal de ATP, y es activada por el 5’AMP. En presencia de [ATP] intracelular normal, la enzima está inhibida alrededor de 90%; esta inhibición es revertida por el 5’AMP (figura 19-3).

El 5’AMP actúa como un indicador del estado de energía de la célula. La presencia de adenilil cinasa en el hígado y muchos otros tejidos permite el equilibrio rápido de la reacción

Así, cuando se usa ATP en procesos que requieren energía, lo que da por resultado formación de ADP, el [AMP] aumenta. Una aminoración hasta cierto punto pequeña del [ATP] causa un incremento de varias veces del [AMP], de modo que este último actúa como un amplificador metabólico de un cambio pequeño de [ATP] y, en consecuencia, una señal sensible del estado de energía de la célula. De esta manera, la actividad de la fosfofructocinasa-1 está regulada en respuesta al estado de energía de la célula para controlar la cantidad de carbohidrato que está pasando por glucólisis antes de su entrada hacia el ciclo del ácido cítrico. Al mismo tiempo, el AMP activa a la glucógeno fosforilasa, así como aumenta la glucogenolisis. Una consecuencia de la inhibición de la fosfofructocinasa-1 es una acumulación de glucosa 6-fosfato que, a su vez, inhibe la captación adicional de glucosa en tejidos extrahepáticos mediante inhibición de la hexocinasa.

La fructosa 2,6-bisfosfato desempeña una función singular en la regulación de la glucólisis y la gluconeogénesis en el hígado

La fructosa 2,6-bisfosfato es el más potente activador alostérico positivo de la fosfofructocinasa-1, e inhibidor de la fructosa 1,6- bisfosfatasa en el hígado. Alivia la inhibición de la fosfofructocinasa-1 por el ATP, y aumenta la afinidad por la glucosa 6-fosfato. Inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa al incrementar la K_m para la fructosa 1,6-bisfosfato. Sus cifras están bajo control tanto de sustrato (alostérico) como hormonal (modificación covalente) (figura 19-4).

La fructosa 2,6-bisfosfato se forma por fosforilación de la fructosa 6-fosfato por la fosfofructocinasa-2. La misma proteína enzima también se encarga de su desintegración, porque tiene actividad de fructosa 2,6-bisfosfatasa; esta enzima bifuncional está bajo el control alostérico de la fructosa 6-fosfato, que estimula a la cinasa e inhibe a la fosfatasa. Por ende, cuando hay aporte abundante de glucosa, aumenta la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, lo que estimula la glucólisis al activar a la fosfofructocinasa-1 e inhibir a la fructosa 1,6-bisfosfatasa. En el estado de ayuno, el glucagón estimula la producción de cAMP, lo que activa a la proteína cinasa dependiente de cAMP que, a su vez, desactiva a la fosfofructocinasa-2 y activa a la fructosa 2,6-bisfosfatasa por medio de fosforilación. Por consiguiente, la gluconeogénesis es estimulada por un decremento de la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, lo que desactiva a la fosfofructocinasa-1 y elimina la inhibición de fructosa 1,6-bisfosfatasa. La xilulosa 5-fosfato, un intermediario de la vía de la pentosa fosfato (capítulo 20), activa la proteína fosfatasa que desfosforila la enzima bifuncional, de modo que aumenta la formación de glucosa 2,6-bifosfato e incrementa la tasa de glucólisis. Esto lleva a aumento del flujo por la glucólisis y la vía de la pentosa fosfato, e incremento de la síntesis de ácidos grasos (capítulo 23).

Los ciclos de sustrato (fútil) permiten ajuste fino y respuesta rápida

Los puntos de control en la glucólisis y el metabolismo del glucógeno incluyen un ciclo de fosforilación y desfosforilación catalizado por la glucocinasa y la glucosa 6-fosfatasa; la fosfofructocinasa-1 y la fructosa 1,6-bisfosfatasa; la piruvato cinasa, piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa, y la glucógeno sintasa y fosforilasa. Parecería obvio que estas enzimas que se oponen están reguladas de tal manera que cuando las que participan en la glucólisis están activas, las que lo hacen en la gluconeogénesis están inactivas, porque de otro modo estarían pasando por ciclos entre intermediarios fosforilados y no fosforilados, con hidrólisis neta de ATP. Aun cuando esto es así, en el músculo tanto la fosfofructocinasa como la fructosa 1,6-bisfosfatasa tienen cierta actividad en todo momento, de manera que en realidad hay cierta medida de paso por ciclos de sustrato (con derroche). Esto permite el aumento muy rápido del índice de glucólisis necesario para la contracción muscular. En reposo el índice de actividad de fosfofructocinasa es alrededor de 10 veces más alto que el de la fructosa 1,6-bisfosfatasa; en anticipación de contracción muscular, la actividad de ambas enzimas aumenta, la de fructosa 1,6-bisfosfatasa 10 veces más que la de la fosfofructocinasa, lo que mantiene el mismo índice neto de glucólisis. Al principio de la contracción muscular, la actividad de la fosfofructocinasa aumenta más, y hay decremento de la de fructosa 1,6-bisfosfatasa, lo que incrementa el índice neto de glucólisis (y, por tanto, la formación de ATP) hasta 1 000 veces.

En el estado posterior a la absorción, las cifras de glucosa en la sangre en casi todos los mamíferos se mantienen entre 4.5 y 5.5 mmol/L. Después de la ingestión de una comida de carbohidrato, llegan a aumentar hasta 6.5 a 7.2 mmol/L, y en la inanición, pueden aminorarse hasta 3.3 a 3.9 mmol/L. Una disminución repentina de la glucosa en la sangre (p. ej., en respuesta a sobredosis de insulina) causa convulsiones, debido a la dependencia del cerebro de un aporte de glucosa. Sin embargo, es posible que se toleren concentraciones mucho menores si la hipoglucemia sobreviene con suficiente lentitud como para que haya adaptación. La concentración de glucosa en la sangre en aves es bastante más alta (14.0 mmol/L), y en rumiantes mucho más baja (alrededor de 2.2 mmol/L en ovejas, y 3.3 mmol/L en el ganado vacuno). Estas concentraciones normales más bajas parecen vincularse con el hecho de que los rumiantes fermentan casi todo el carbohidrato de la dieta hacia ácidos grasos de cadena corta, y éstos reemplazan en su mayor parte a la glucosa como el principal combustible metabólico de los tejidos en el estado posprandial.

Los carbohidratos de la dieta digeribles dan glucosa, galactosa y fructosa que se transportan hacia el hígado mediante la vena porta hepática. La galactosa y la fructosa se convierten con facilidad en glucosa en hígado (capítulo 20).

La glucosa se forma a partir de dos grupos de compuestos que pasan por gluconeogénesis (figuras 16-4 y 19-1): 1) los que comprenden una conversión neta directa en glucosa, incluso casi todos los aminoácidos y el propionato, y 2) los que son los productos del metabolismo de la glucosa en los tejidos. De este modo, el lactato, formado por medio de glucólisis en el músculo estriado y los eritrocitos, se transporta hacia el hígado y los riñones, donde vuelve a formar glucosa, la cual de nuevo queda disponible mediante la circulación para oxidación en los tejidos. Este proceso se conoce como el ciclo de Cori o el ciclo del ácido láctico (figura 19-5).

En el estado de ayuno, hay considerable gasto de alanina desde el músculo estriado, que excede sobremanera sus cifras en las proteínas musculares que se están catabolizando. Se forma por transaminación de piruvato producido por medio de glucólisis de glucógeno muscular, y se exporta hacia el hígado, donde, luego de transaminación de regreso a piruvato, es un sustrato para la gluconeogénesis. Así, este ciclo de glucosa-alanina (figura 19-5) proporciona una manera indirecta de emplear el glucógeno muscular para mantener la glucosa sanguínea en el estado de ayuno. El ATP requerido para la síntesis hepática de glucosa a partir del piruvato se deriva de la oxidación de ácidos grasos.

También se forma glucosa a partir del glucógeno hepático mediante glucogenolisis (capítulo 18).

Mecanismos metabólicos y hormonales regulan la concentración de glucosa en sangre

El mantenimiento de concentraciones estables de glucosa en sangre es uno de los mecanismos homeostáticos regulados de manera más fina, que incluye el hígado, tejidos extrahepáticos y varias hormonas. Las células hepáticas son libremente permeables a la glucosa en cualquier dirección (por medio del transportador GLUT 2), mientras que las células de los tejidos extrahepáticos (excepto los islotes β pancreáticos) son relativamente impermeables, y sus transportadores unidireccionales de glucosa están regulados por insulina. Como resultado, la captación desde el torrente sanguíneo es el paso limitante en la utilización de glucosa en tejidos extrahepáticos. El cuadro 19-2 muestra la función de diversas proteínas transportadoras de glucosa que se encuentran en membranas celulares.

La glucocinasa es importante en la regulación de la glucosa en sangre después de una comida

La hexocinasa tiene una K_m baja para la glucosa, y en el hígado está saturada y actuando a una tasa constante en todas las condiciones normales. De este modo, actúa para asegurar una tasa adecuada de glucólisis para satisfacer las necesidades del hígado. La glucocinasa tiene una K_m considerablemente más alta (afinidad más baja) para la glucosa, de modo que su actividad aumenta con incrementos de la concentración de glucosa en la vena porta hepática (figura 19-6). Permite la captación hepática de grandes cantidades de glucosa después de una comida de carbohidratos, para la síntesis de glucógeno y de ácidos grasos, de modo que mientras que la concentración de glucosa en la vena porta hepática puede alcanzar 20 mmol/L después de una comida, la concentración en la sangre que sale del hígado hacia la circulación periférica normalmente no excede 8 a 9 mmol/L. No hay glucocinasa en el hígado de rumiantes, en los cuales entra poca glucosa a la circulación portal desde los intestinos.

A concentraciones normales de glucosa en sangre sistémica (4.5 a 5.5 mmol/L), el hígado es un productor neto de glucosa. Empero, conforme aumentan las cifras de esta última, el gasto de glucosa cesa y hay una captación neta.

La insulina desempeña una función fundamental en la regulación de la glucosa en sangre

Además de los efectos directos de la hiperglucemia en el aumento de la captación de glucosa hacia el hígado, la hormona insulina desempeña una función fundamental en la regulación de la glucosa en la sangre. Se produce en las células β de los islotes de Langerhans en el páncreas en respuesta a hiperglucemia. Las células β de los islotes son libremente permeables a la glucosa mediante el transportador GLUT 2, y la glucosa es fosforilada por la glucocinasa. En consecuencia, el aumento de la glucosa en la sangre incrementa el flujo metabólico por glucólisis, el ciclo del ácido cítrico, y la generación de ATP. El aumento de [ATP] inhibe los canales de K⁺ sensibles a ATP, lo que causa despolarización de la membrana celular; ello incrementa el flujo de entrada de Ca²⁺ por medio de canales del Ca²⁺ sensibles a voltaje, lo que estimula la exocitosis de insulina. De esta manera, la concentración de insulina en sangre corre a la par con la de la glucosa sanguínea. Otras sustancias que suscitan liberación de insulina desde el páncreas son aminoácidos, ácidos grasos libres no esterificados, cuerpos cetónicos, glucagón, secretina y los fármacos de sulfonilurea tolbutamida y gliburida. Estos medicamentos se usan para estimular la secreción de insulina en la diabetes de tipo 2 vía los canales de K⁺ sensibles a ATP. La epinefrina y la norepinefrina bloquean la liberación de insulina. La insulina produce decremento inmediato de la glucosa en sangre al incrementar el transporte de glucosa hacia el tejido adiposo y el músculo por medio de reclutamiento de transportadores de glucosa (GLUT 4) desde el interior de la célula hacia la membrana plasmática. Si bien no afecta la captación de glucosa hacia el hígado de modo directo, la insulina aumenta la captación a largo plazo como resultado de sus acciones sobre las enzimas que controlan la glucólisis, la glucogénesis y la gluconeogénesis (capítulo 18 y cuadro 19-1).

El glucagón es la hormona producida por las células α de los islotes pancreáticos; su secreción es estimulada por la hipoglucemia. En el hígado estimula la glucogenolisis al activar la fosforilasa. Al contrario de la epinefrina, el glucagón carece de efecto sobre la fosforilasa muscular. El glucagón también aumenta la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y lactato. En todas estas acciones, el glucagón actúa por medio de generación de cAMP (cuadro 19-1). Tanto la glucogenolisis como la gluconeogénesis hepáticas contribuyen al efecto hiperglucemiante del glucagón, cuyas acciones se oponen a las de la insulina. La mayor parte del glucagón (y de la insulina) endógeno se elimina de la circulación mediante el hígado (cuadro 19-3).

Otras hormonas afectan la glucosa en sangre

La parte anterior de la hipófisis secreta hormonas que tienden a aumentar la glucosa en la sangre y, por ende, antagonizan la acción de la insulina. Son la hormona de crecimiento, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH; corticotropina) y quizás otras hormonas “diabetogénicas”. La hipoglucemia estimula la secreción de hormona de crecimiento; esta última aminora la captación de glucosa en el músculo. Parte de este efecto puede ser indirecto, porque estimula la movilización de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo, que por sí mismos inhiben la utilización de glucosa. Los glucocorticoides (11-oxiesteroides) se secretan en la médula suprarrenal y son sintetizados también de una manera no regulada en el tejido adiposo. Su acción incrementa la gluconeogénesis como resultado de aumento del catabolismo hepático de aminoácidos, debido a la inducción de aminotransferasas (y otras enzimas como la triptófano dioxigenasa) y enzimas clave de la gluconeogénesis. Además, los glucocorticoides inhiben la utilización de glucosa en tejidos extrahepáticos. En todas estas acciones, los glucocorticoides actúan de un modo antagonista a la insulina. Varias citocinas secretadas por macrófagos que infiltran el tejido adiposo también tienen acciones antagonistas de la insulina; junto con los glucocorticoides secretados por el tejido adiposo, esto explica la resistencia a la insulina que suele observarse en obesos.

La epinefrina es secretada por la médula suprarrenal como resultado de estímulos estresantes (temor, emoción, hemorragia, hipoxia, hipoglucemia, etc.) y lleva a glucogenolisis en el hígado y el músculo debido a estimulación de la fosforilasa por medio de generación de cAMP. En el músculo, la glucogenolisis produce incremento de la glucólisis, mientras que en el hígado ocasiona la liberación de glucosa hacia el torrente sanguíneo.

Cuando se supera el umbral renal para la glucosa se produce glucosuria

Cuando las concentraciones de la glucosa en sangre se elevan de 10 mmol/L, los riñones también ejercen un efecto regulador (pasivo). Los glomérulos filtran de manera continua la glucosa, pero en circunstancias normales se resorbe por completo en los túbulos renales mediante transporte activo. La capacidad del sistema tubular para resorber glucosa está limitada a un índice de alrededor de 2 mmol/min, y en la hiperglucemia (como ocurre en la diabetes mellitus mal controlada), el filtrado glomerular puede contener más glucosa que la que es posible resorber, lo que da por resultado glucosuria cuando el umbral renal para la glucosa es excedido.

La hipoglucemia puede aparecer durante el embarazo y en el recién nacido

Durante la gestación, el consumo de glucosa por el feto aumenta, y hay riesgo de hipoglucemia materna y quizá fetal, en particular si hay intervalos prolongados entre las comidas o por la noche. Además, los lactantes prematuros y con peso bajo al nacer son más susceptibles a la hipoglucemia, porque tienen poco tejido adiposo para que proporcione ácidos grasos libres. Las enzimas de la gluconeogénesis quizá no se encuentren desarrolladas por completo en este momento, y la gluconeogénesis de cualquier modo depende de un aporte de ácidos grasos libres para obtener energía. Hay poco glicerol, que por lo normal se liberaría a partir del tejido adiposo, disponible para gluconeogénesis.

Medir la tolerancia a la glucosa permite determinar la capacidad del cuerpo para utilizarla

La tolerancia a la glucosa es la capacidad para regular su concentración en sangre después de la administración de una dosis de prueba de glucosa (por lo general 1 g/kg de peso corporal) (figura 19-7).

La diabetes mellitus (tipo 1 o insulinodependiente; IDDM) se caracteriza por disminución de la tolerancia a la glucosa a consecuencia de decremento de la secreción de insulina por destrucción progresiva de células β de los islotes pancreáticos. Asimismo, la tolerancia a la glucosa se ve afectada en la diabetes mellitus tipo 2 (no insulinodependiente; NIDDM) como resultado de sensibilidad alterada de los tejidos a la acción de la insulina. La resistencia a la insulina relacionada con obesidad (y en particular con la obesidad abdominal) que conduce a la aparición de hiperlipidemia, y luego a aterosclerosis y cardiopatía coronaria, así como a diabetes manifiesta, se conoce como el síndrome metabólico. La tolerancia a la glucosa también está alterada en situaciones en las cuales hay daño del hígado, en algunas infecciones, y en respuesta a algunos fármacos, así como en circunstancias que llevan a hiperactividad de la hipófisis o de la corteza suprarrenal debido a antagonismo de las hormonas secretadas por estas glándulas a la acción de la insulina.

La administración de insulina (como en el tratamiento de la diabetes mellitus) aminora la concentración sanguínea de glucosa, y aumenta su utilización y almacenamiento como glucógeno en el hígado y el músculo. Un exceso de insulina puede causar hipoglucemia, lo que origina convulsiones e incluso la muerte a menos que se administre glucosa con prontitud. En la insuficiencia hipofisaria o adrenocortical se observa incremento de la tolerancia a la glucosa, atribuible a una disminución del antagonismo para la insulina por las hormonas normalmente secretadas por estas glándulas.

El costo de la gluconeogénesis en cuanto a energía explica por qué las dietas con muy bajo contenido de carbohidratos promueven la pérdida de peso

Las dietas con muy bajo contenido de carbohidratos, que sólo proporcionan 20 g o menos de carbohidratos por día (en comparación con una ingestión deseable de 100 a 120 g/día), pero que permiten el consumo ilimitado de grasa y proteína, se han promovido como un régimen eficaz para la pérdida de peso, aun cuando esas dietas son contrarias a todas las recomendaciones respecto a una dieta prudente para que haya salud. Puesto que hay una demanda continua de glucosa, habrá una cantidad considerable de gluconeogénesis a partir de aminoácidos; el alto costo de ATP vinculado debe satisfacerse entonces por medio de oxidación de ácidos grasos.

• La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa o glucógeno a partir de precursores que no son carbohidratos. Tiene especial importancia cuando el carbohidrato no está disponible a partir de la dieta. Los sustratos importantes son aminoácidos, lactato, glicerol y propionato.

• La vía de la gluconeogénesis en hígado y riñones utiliza las reacciones en la glucólisis que son reversibles, más cuatro reacciones adicionales que evitan el paso por las reacciones no de equilibrio irreversibles.

• Dado que la glucólisis y la gluconeogénesis comparten la misma vía pero operan en direcciones opuestas, es necesario que sus actividades se regulen de manera recíproca.

• El hígado regula la glucosa en la sangre después de una comida, porque contiene la glucocinasa alta en K_m que promueve el aumento de la utilización hepática de glucosa.

• La insulina se secreta como una respuesta directa a la hiperglucemia; estimula al hígado para que almacene glucosa como glucógeno, y facilita la captación de glucosa hacia tejidos extrahepáticos.

• El glucagón se secreta como una respuesta a la hipoglucemia y activa tanto la glucogenolisis como la gluconeogénesis en el hígado, lo que causa liberación de glucosa hacia la sangre.