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En la vía β-oxidación (figura 22-2), dos carbonos a la vez se separan de moléculas de acil-CoA, empezando en el extremo carbonilo. La cadena se rompe entre los átomos de carbono α(2) y β(3) —de ahí el nombre β-oxidación—. Las unidades de dos carbonos que se forman son acetil-CoA; así, la palmitoil-CoA forma ocho moléculas de acetil-CoA.
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El ciclo de la β-oxidación genera FADH2 y NADH
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Varias enzimas, conocidas en conjunto como “ácido graso oxidasa”, se encuentran en la matriz mitocondrial o en la membrana interna adyacentes a la cadena respiratoria. Éstas catalizan la oxidación de acil-CoA a acetil-CoA por medio de la vía de la β-oxidación. El sistema procede de manera cíclica, lo que da por resultado la degradación de ácidos grasos largos a acetil CoA. En este proceso, se generan grandes cantidades de los equivalentes reductores FADH2 y NADH, y se usan para formar ATP mediante fosforilación oxidativa (capítulo 13) (figura 22-3).
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El primer paso es la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los átomos de carbono 2(α) y 3(β), lo cual es catalizado por la acil-CoA deshidrogenasa, y requiere FAD. Esto origina la formación de Δ2-trans-enoil-CoA y FADH2. La reoxidación de FADH2 por la cadena respiratoria necesita la mediación de otra flavoproteína, llamada flavoproteína transferidora de electrón (capítulo 12). Se añade agua para saturar el doble enlace y formar 3-hidroxiacil-CoA, lo cual es catalizado por la Δ2-enoil-CoA hidratasa. El derivado 3-hidroxi pasa por más deshidrogenación en el carbono 3, catalizado por la l(+)-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa para formar el compuesto 3-cetoacil-CoA correspondiente. En este caso, el NAD+ es la coenzima involucrada. Por último, la 3-cetoacil-CoA se divide en la posición 2,3 por medio de la tiolasa (3-cetoacil-CoA-tiolasa), lo que forma acetil-CoA y una nueva acil-CoA dos carbonos más corta que la molécula de acil-CoA original. La acil-CoA más corta que se forma en la reacción de división vuelve a entrar a la vía oxidativa en la reacción 2 (figura 22-3). De esta manera, un ácido graso de cadena larga con un número par de carbonos puede ser degradado por completo a acetil-CoA (unidades C2). Por ejemplo, después de siete ciclos, el ácido graso C16, palmitato, sería convertido en ocho moléculas de acetil CoA. Puesto que la acetil-CoA se puede oxidar hacia CO2 y agua mediante el ciclo del ácido cítrico (que también se encuentra dentro de las mitocondrias), se logra la oxidación completa de ácidos grasos.
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La oxidación de un ácido graso con un número impar de átomos de carbono da acetil-CoA más una molécula de propionil-CoA
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Los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono se oxidan por medio de la vía de la β-oxidación, lo que produce acetil-CoA, hasta que queda un residuo de tres carbonos (propionil-CoA). Este compuesto se convierte en succinil-CoA, un constituyente del ciclo del ácido cítrico (figura 16-2). En consecuencia, el residuo propionilo de un ácido graso de cadena impar es la única parte de un ácido graso que es glucogénica.
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La oxidación de ácidos grasos produce una gran cantidad de ATP
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El transporte en la cadena respiratoria de electrones desde FADH2 y NADH lleva a la síntesis de cuatro fosfatos de alta energía (capítulo 13) para cada uno de los siete ciclos necesarios para la desintegración del ácido graso C16, palmitato, hacia acetil-CoA (7 × 4 = 28). Se forma un total de 8 mol de acetil-CoA y cada uno da lugar a 10 mol de ATP en el momento de la oxidación en el ciclo del ácido cítrico, lo que hace 8 × 10 = 80 mol. Dos deben sustraerse para la activación inicial del ácido graso, lo que da una ganancia neta de 106 moles de ATP por cada mol de palmitato (cuadro 22-1), o 106 × 30.5* = 3 233 kJ; esto representa 33% de la energía libre de combustión del ácido palmítico.
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Los peroxisomas oxidan ácidos grasos de cadena muy larga
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Una forma modificada de β-oxidación se encuentra en los peroxisomas, y conduce a la formación de acetil-CoA y H2O2 (a partir del paso de deshidrogenasa enlazado a flavoproteína), que se desintegra mediante catalasa (capítulo 12). Así, esta deshidrogenación en peroxisomas no está enlazada de modo directo a fosforilación y la generación de ATP. El sistema facilita la oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (p. ej., C20, C22). Estas enzimas se inducen por dietas con alto contenido de grasa, y en algunas especies por fármacos hipolipemiantes como el clofibrato.
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Las enzimas en peroxisomas no atacan a ácidos grasos de cadena más corta; la secuencia de β-oxidación termina en octanoil-CoA. Los grupos octanoilo y acetilo se oxidan más en las mitocondrias. Otra función de la β-oxidación peroxisómica es acortar la cadena lateral de colesterol en la formación de ácido biliar (capítulo 26). Asimismo, los peroxisomas participan en la síntesis de glicerolípidos éter (capítulo 24), colesterol y dolicol (figura 26-2).
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La oxidación de ácidos grasos insaturados ocurre por medio de una vía de β-oxidación modificada
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Los ésteres CoA de ácidos grasos insaturados se degradan mediante las enzimas que en circunstancias normales se encargan de la β-oxidación hasta que se forma un compuesto Δ3-cis-acil-CoA o uno Δ4-cis-acil-CoA, según la posición de los dobles enlaces (figura 22-4). El compuesto anterior se isomeriza (Δ3cis → Δ2-trans-enoil-CoA isomerasa) hacia la etapa de β-oxidación Δ2-trans-CoA correspondiente para hidratación y oxidación subsiguientes. Cualquier Δ4-cis-acil-CoA que quede, como en el caso del ácido linoleico, o que entre a la vía en este punto después de conversión por la acil-CoA deshidrogenasa hacia Δ2-trans- Δ4-cis-dienoil-CoA, luego se metaboliza como se indica en la figura 22-4.
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