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Este sistema está presente en muchos tejidos, entre ellos hepático, renal, pulmonar, de la glándula mamaria y adiposo. Sus requerimientos de cofactor incluyen NADPH, ATP, Mn2+, biotina y ). La acetil-CoA es el sustrato inmediato y el palmitato libre es el producto terminal.
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La producción de malonil-CoA es el paso inicial y controlador en la síntesis de ácidos grasos
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El bicarbonato como una fuente de CO2 se requiere en la reacción inicial para la carboxilación de acetil-CoA a malonil-CoA en presencia de ATP y acetil-CoA carboxilasa. Esta enzima tiene un papel importante en la regulación de la síntesis de ácidos grasos (véase más adelante). La acetil-CoA carboxilasa tiene un requerimiento de la vitamina B biotina, y es una proteína multienzimática que contiene biotina, biotina carboxilasa, proteína transportadora de biotina carboxilo, y una carboxil transferasa, así como un sitio alostérico regulador. Una subunidad del complejo contiene todos los componentes, y un número variable de subunidades forman polímeros en la enzima activa (figura 23-6). La reacción tiene lugar en dos pasos: 1) carboxilación de biotina que comprende ATP y 2) transferencia del grupo carboxilo a la acetil-CoA para formar malonil-CoA (figura 23-1)
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El complejo de ácido graso sintasa es un homodímero de dos cadenas polipeptídicas que contiene seis actividades enzimáticas
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Después de la formación de la malonil-CoA, se forman ácidos grasos mediante el complejo enzimático ácido graso sintasa. Las enzimas individuales requeridas para la síntesis de ácidos grasos están enlazadas en este complejo polipeptídico multienzimático que incorpora la proteína transportadora de acilo (ACP), que tiene una función similar a la CoA en la vía de la β-oxidación (capítulo 22). Contiene la vitamina ácido pantoténico en la forma de 4’ fosfopanteteína (figura 44-18). En la estructura primaria de la proteína, los dominios enzimáticos están enlazados en la secuencia que se muestra en la figura 23-2. Sin embargo, la cristalografía de rayos X de la estructura tridimensional ha mostrado que el complejo es un homodímero, con dos subunidades idénticas, cada una de las cuales contiene seis enzimas y una ACP, dispuestas en forma de X (figura 23-2). La posición de la ACP y de los dominios tioesterasa todavía no puede resolverse mediante cristalografía de rayos X, posiblemente porque son demasiado flexibles, pero se cree que yacen cerca de la enzima 3-cetoacilreductasa. El uso de una unidad funcional de múltiples enzimas plantea las ventajas de lograr el efecto de compartamentalización del proceso dentro de la célula sin erigir barreras de permeabilidad y la síntesis de todas las enzimas en el complejo está coordinada, dado que un solo gen la codifica.
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Inicialmente, una molécula cebadora de acetil-CoA se combina con un grupo —SH cisteína (figura 23-3, reacción 1a), mientras que la malonil-CoA se combina con el —SH adyacente en la 4′-fosfopanteteína de la ACP del otro monómero (reacción 1b). Estas reacciones son catalizadas por la malonil acetil transacilasa, para formar la enzima acetil (acil)-malonil. El grupo acetilo ataca al grupo metileno del residuo malonilo, lo cual es catalizado por la 3-cetoacil sintasa, y libera CO2; esto forma enzima 3-cetoacil (enzima acetoacetil) (reacción 2) y libera el grupo —SH de la cisteína. La descarboxilación permite que la reacción avance hasta que se completa, lo que impulsa toda la secuencia de reacciones en dirección anterógrada. El grupo 3-cetoacilo se reduce, deshidrata y reduce de nuevo (reacciones 3-5) para formar la acil-S-enzima saturada correspondiente. Una nueva molécula de malonil-CoA se combina con el —SH de la 4′-fosfopanteteína, lo que desplaza el residuo acilo saturado sobre el grupo —SH de cisteína libre. La secuencia de reacciones se repite seis veces más hasta que se ha montado un radical acilo de 16 carbonos saturado (palmitoil). Se libera del complejo enzimático mediante la actividad de la sexta enzima en el complejo, la tioesterasa (desacilasa). Es necesario que el palmitato libre se active hacia acil-CoA antes de que pueda proceder por medio de cualquier otra vía metabólica. Sus posibles destinos son la esterificación hacia acilgliceroles, alargamiento o desaturación de cadena, o esterificación hacia éster de colesterol. En la glándula mamaria, hay una tioesterasa separada específica para residuos acilo de C8, C10 o C12, que después se encuentra en los lípidos de la leche.
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La ecuación para la síntesis general de palmitato a partir de acetil-CoA y malonil-CoA es:
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La acetil-CoA que se usa como un preparador forma los átomos de carbono 15 y 16 del palmitato. La adición de todas las unidades C2 subsiguientes se efectúa mediante la malonil-CoA. La propionil-CoA actúa como un preparador para la síntesis de ácidos grasos de cadena larga que tienen un número impar de átomos de carbono, que se encuentran sobre todo en la grasa y la leche de rumiantes.
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La principal fuente de NADPH para la lipogénesis es la vía de la pentosa fosfato
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El NADPH está involucrado como donador de equivalentes reductores en la reducción de derivados tanto 3-cetoacilo como de 2,3-acilo insaturado (figura 23-3, reacciones 3 y 5). Las reacciones oxidativas de la vía de la pentosa fosfato (capítulo 20) son la principal fuente del hidrógeno necesario para la síntesis reductiva de ácidos grasos. Es importante el hecho de que los tejidos especializados en la lipogénesis activa —es decir, el hígado, el tejido adiposo y la glándula mamaria en lactación— también poseen una vía de pentosa fosfato activa. Además, ambas vías metabólicas se encuentran en el citosol de la célula; así, no hay membranas o barreras de permeabilidad contra la transferencia de NADPH. Otras fuentes de este último comprenden la reacción que convierte malato en piruvato catalizada por la “enzima málica” (NADP malato deshidrogenasa) (figura 23-4) y la reacción de isocitrato deshidrogenasa extramitocondrial (que quizá no es una fuente considerable, excepto en rumiantes).
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La acetil-CoA es el principal bloque de construcción de ácidos grasos
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La acetil-CoA se forma a partir de glucosa mediante la oxidación de piruvato en la matriz de las mitocondrias. Sin embargo, puesto que no se difunde fácilmente a través de las membranas mitocondriales, su transporte hacia el citosol, el principal sitio de síntesis de ácidos grasos, requiere un mecanismo especial que comprende citrato. Después de condensación de la acetil-CoA con oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico dentro de las mitocondrias, el citrato que se produce puede translocarse hacia el compartimiento extramitocondrial por medio del transportador de tricarboxilato, donde en presencia de CoA y ATP, pasa por división a acetil-CoA y oxaloacetato catalizada por la ATP-citrato liasa, cuya actividad aumenta en el estado de buena alimentación. La acetil-CoA entonces queda disponible para la formación y síntesis de malonil-CoA para palmitato (figura 23-4). El oxaloacetato resultante puede formar malato por medio de la malato deshidrogenasa enlazada a NADH, lo cual va seguido por la generación de NADPH mediante la enzima málica. El NADPH queda disponible para lipogénesis, y el piruvato puede usarse para regenerar acetil-CoA después de transporte hacia la mitocondria. Esta vía es un medio de transferir equivalentes reductores desde NADH hacia NADP extramitocondriales. De modo alternativo, el malato mismo puede transportarse hacia la mitocondria, donde tiene la capacidad para volver a formar oxaloacetato. Note que el transportador de citrato (tricarboxilato) en la membrana mitocondrial requiere malato para intercambio con citrato (figura 13-10). Hay poca ATP-citrato liasa o enzima málica en rumiantes, probablemente porque en estas especies el acetato (derivado de la digestión de carbohidratos en el rumen, y activado hacia acetil-CoA fuera de la mitocondria) es la principal fuente de acetil-CoA.
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La elongación de cadenas de ácido graso sucede en el retículo endoplásmico
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Esta vía (el “sistema microsómico”) alarga dos carbonos acil-CoA grasas saturadas e insaturadas (desde C10 en adelante), usando malonil-CoA como el donador de acetilo, y NADPH como el reductor, y es catalizada por el sistema de enzimas de ácido graso elongasa microsómico (figura 23-5). La elongación de estearil-CoA en el cerebro se incrementa con rapidez durante la mielinización con el fin de proporcionar ácidos grasos C22 y C24 para esfingolípidos.
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