CAPÍTULO 24: Metabolismo de acilgliceroles y esfingolípidos

Los acilgliceroles constituyen la mayor parte de los lípidos en el cuerpo. Los triacilgliceroles son los principales lípidos en depósitos de grasa y en los alimentos, y en capítulos subsiguientes se describirán sus participaciones en el transporte y almacenamiento de lípidos, y en diversas enfermedades como la obesidad, diabetes e hiperlipoproteinemia. La naturaleza anfipática de los fosfolípidos y esfingolípidos hace que sean ideales como el principal componente lípido de las membranas celulares.

Asimismo, los fosfolípidos participan en el metabolismo de muchos otros lípidos. Algunos fosfolípidos tienen funciones especializadas, por ejemplo, la dipalmitoil lecitina es un componente de importancia del surfactante pulmonar, que falta en el síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido. Los fosfolípidos inositol en la membrana celular actúan como precursores de segundos mensajeros hormonales, y el factor activador de plaquetas es un alquilfosfolípido. Los glucoesfingolípidos, que contienen esfingosina y residuos azúcar, así como ácido graso, se encuentran en la hojuela externa de la membrana plasmática con sus cadenas de oligosacárido mirando hacia afuera, forman parte del glucocálix de la superficie celular, y son importantes: 1) en la adherencia y el reconocimiento celular, 2) como receptores para toxinas bacterianas (p. ej., la toxina que causa el cólera), y 3) como sustancias del grupo sanguíneo ABO. Se han descrito alrededor de una docena de enfermedades por depósito de glucolípidos (p. ej., enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs), cada una de las cuales se debe a un defecto genético en la vía de la degradación de glucolípidos en los lisosomas.

Los triacilgliceroles deben hidrolizarse por medio de una lipasa hacia los ácidos grasos y el glicerol que los constituyen, antes de que pueda proceder más catabolismo. Gran parte de esta hidrólisis (lipólisis) ocurre en el tejido adiposo, con liberación de ácidos grasos libres hacia el plasma, donde se encuentran combinados con la albúmina sérica (figura 25-7). Esto va seguido por captación de FFA hacia los tejidos (entre ellos hígado, corazón, riñones, músculo, pulmones, testículos y tejido adiposo, aunque no de manera fácil por el cerebro), donde se oxidan para obtener energía o reesterificarse. La utilización de glicerol depende de si esos tejidos poseen la enzima glicerol cinasa, que se encuentra en cantidades importantes en hígado, riñones, intestino, tejido adiposo pardo y glándula mamaria en lactación.

La figura 24-1 esboza las principales vías de la biosíntesis de triacilglicerol y fosfoglicerol. Las sustancias importantes, como los triacilgliceroles, la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, el fosfatidilinositol y la cardiolipina, un constituyente de las membranas mitocondriales, se forman a partir del glicerol-3-fosfato. Suceden puntos de ramificación importantes en la vía en los pasos de fosfatidato y diacilglicerol. A partir de dihidroxiacetona fosfato se derivan fosfogliceroles que contienen un enlace éter (―C―O―C―); los mejor conocidos entre ellos son los plasmalógenos y el factor activador de plaquetas (PAF). El glicerol 3-fosfato y el dihidroxiacetona fosfato son intermediarios en la glucólisis, y hacen una conexión muy importante entre el metabolismo de carbohidratos y de lípidos (capítulo 14).

El fosfatidato es el precursor común en la biosíntesis de triacilgliceroles, muchos fosfogliceroles y cardiolipina

Antes de que tanto el glicerol como los ácidos grasos se puedan incorporar hacia acilgliceroles, es necesario que se activen por ATP. La glicerol cinasa cataliza la activación de glicerol hacia sn-glicerol 3-fosfato. Si la actividad de esta enzima falta o es baja, como en músculo o tejido adiposo, la mayor parte del glicerol 3-fosfato se forma a partir de dihidroxiacetona fosfato por medio de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (figura 24-2).

Biosíntesis de triacilgliceroles

Dos moléculas de acetil-CoA, formadas por la activación de ácidos grasos por la acil-CoA sintetasa (capítulo 22), se combinan con glicerol-3-fosfato para formar fosfatidato (1,2-diacilglicerol fosfato). Esto tiene lugar en dos etapas, catalizadas por la glicerol-3-fosfato aciltransferasa y la 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa. El fosfatidato es convertido por la fosfatidato fosfohidrolasa (también llamada fosfatidato fosfatasa [PAP]) y la diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) en 1,2-diacilglicerol, y después en triacilglicerol. Las lipinas, una familia de tres proteínas, tienen actividad de PAP y actúan también como factores de transcripción que regulan la expresión de genes involucrados en el metabolismo de lípidos. La DGAT cataliza el único paso específico para la síntesis de triacilglicerol y se cree que es limitante en casi todas las circunstancias. En la mucosa intestinal, la monoacilglicerol aciltransferasa convierte el monoacilglicerol en 1,2-diacilglicerol en la vía del monoacilglicerol. Casi toda la actividad de estas enzimas reside en el retículo endoplásmico, pero parte se encuentra en las mitocondrias. La fosfatidato fosfohidrolasa se encuentra sobre todo en el citosol, pero la forma activa de la enzima está unida a membrana.

Biosíntesis de fosfolípidos

En la biosíntesis de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina (figura 24-2), la colina o la etanolamina debe activarse primero mediante fosforilación por ATP seguida por enlace a difosfato de citidina (CDP). La CDP-colina o CDP-etanolamina resultante reacciona con 1,2-diacilglicerol para formar fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina, respectivamente. La fosfatidilserina se forma a partir de la fosfatidiletanolamina de modo directo por medio de reacción con serina (figura 24-2). La fosfatidilserina puede volver a formar fosfatidiletanolamina mediante descarboxilación. Una vía alternativa en el hígado permite que la fosfatidiletanolamina dé lugar de manera directa a fosfatidilcolina por medio de metilación progresiva del residuo etanolamina. A pesar de estas fuentes de colina, se considera que es un nutriente esencial en muchas especies de mamíferos, aunque esta certeza no se ha establecido en humanos.

La disponibilidad de FFA impulsa la regulación de la biosíntesis de triacilglicerol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. Los FFA que escapan a la oxidación se convierten de preferencia en fosfolípidos y cuando este requerimiento se satisface se usan para la síntesis de triacilglicerol.

Un fosfolípido presente en las mitocondrias es la cardiolipina (difosfatidilglicerol; figura 21-10), la cual se forma a partir del fosfatidilglicerol que, a su vez, se sintetiza a partir del CDP-diacilglicerol (figura 24-2) y glicerol 3-fosfato de acuerdo con el esquema que se muestra en la figura 24-3. La cardiolipina, que se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias, tiene una participación clave en la estructura y función mitocondriales, y se cree también que participa en la muerte celular programada (apoptosis).

Biosíntesis de glicerol éter fosfolípidos

En los glicerol éter fosfolípidos, uno o más de los carbonos del glicerol está fijo a una cadena de hidrocarburo mediante un enlace éter en lugar de un enlace éster. Los plasmalógenos y el factor activador de plaquetas son ejemplos importantes de este tipo de lípido. La vía biosintética se encuentra en los peroxisomas. El fosfato de dihidroxiacetona es el precursor de la porción glicerol (figura 24-4). Este compuesto se combina con acil-CoA para dar 1-acildihidroxiacetona fosfato y el enlace éter se forma en la reacción siguiente, y origina 1-alquildihidroxiacetona fosfato, que luego se convierte en 1-alquilglicerol 3-fosfato. Después de acilación adicional en la posición 2, el 1-alquil-2-acilglicerol 3-fosfato (análogo al fosfatidato en la figura 24-2) resultante se hidroliza para dar el derivado glicerol libre. Los plasmalógenos, que comprenden gran parte de los fosfolípidos en las mitocondrias, se forman por desaturación del derivado 3-fosfoetanolamina análogo (figura 24-4). El factor activador de plaquetas (PAF) (1-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina) se sintetiza a partir del derivado 3-fosfocolina correspondiente. Se forma en muchas células sanguíneas y en otros tejidos, y agrega plaquetas a concentraciones de apenas 10⁻¹¹ mol/L. También tiene propiedades hipotensivas y ulcerogénicas, y participa en diversas respuestas biológicas, entre ellas inflamación, quimiotaxis y fosforilación de proteína.

La fosfolipasa permite la degradación y el remodelado de fosfogliceroles

Aun cuando los fosfolípidos se degradan de modo activo, cada porción de la molécula muestra recambio a un índice diferente; por ejemplo, el tiempo de recambio del grupo fosfato es diferente del tiempo de recambio del grupo 1-acilo. Esto se debe a la presencia de enzimas que permiten degradación parcial seguida por resíntesis (figura 24-5). La fosfolipasa A₂ cataliza la hidrólisis de glicerofosfolípidos para formar un FFA y lisofosfolípido que, a su vez, se puede volver a acilar por la acil-CoA en presencia de una aciltransferasa. De manera alternativa, el lisofosfolípido (p. ej., lisolecitina) es atacado por la lisofosfolipasa, lo que forma la base glicerilo fosforilo correspondiente, que entonces puede ser dividida por una hidrolasa, lo que libera glicerol 3-fosfato más base. Las fosfolipasas A₁, A₂, B, C y D atacan los enlaces indicados en la figura 24-6. La fosfolipasa A₂ se encuentra en el líquido pancreático y en el veneno de serpiente, así como en muchos tipos de células; la fosfolipasa C es una de las principales toxinas secretadas por bacterias, y se sabe que la fosfolipasa D participa en la transducción de señal en mamíferos.

La lisolecitina (lisofosfatidilcolina) puede formarse mediante una ruta alternativa que involucra la lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT). Esta enzima, que se encuentra en el plasma, cataliza la transferencia de un residuo ácido graso desde la posición 2 de la lecitina hacia el colesterol para formar colesteril éster y lisolecitina, y se considera que es la causa de gran parte del colesteril éster en las lipoproteínas plasmáticas (capítulo 25).

Los ácidos grasos saturados de cadena larga se encuentran de modo predominante en la posición 1 de fosfolípidos, mientras que los ácidos poliinsaturados (p. ej., los precursores de PG) se incorporan con mayor frecuencia hacia la posición 2. La incorporación de ácidos grasos hacia lecitina ocurre de tres maneras: por medio de síntesis completa del fosfolípido, mediante transacilación entre colesteril éster y lisolecitina, y por medio de acilación directa de la lisolecitina por la acil-CoA. Así, es posible un intercambio continuo de los ácidos grasos, sobre todo en lo que se refiere a introducir EFA en moléculas de fosfolípido.

Todos los esfingolípidos se forman a partir de ceramida

La ceramida (capítulo 21) se sintetiza en el retículo endoplásmico a partir del aminoácido serina, como se muestra en la figura 24-7. La ceramida es una importante molécula emisora de señales (segundo mensajero) que regula vías, incluso la muerte celular programada (apoptosis), el ciclo celular, y la diferenciación y senescencia celulares.

Las esfingomielinas (figura 21-11) son fosfolípidos y se forman cuando la ceramida reacciona con fosfatidilcolina para formar esfingomielina más diacilglicerol (figura 24-8A). Esto sucede sobre todo en el aparato de Golgi y en menor grado en la membrana plasmática.

Los glucoesfingolípidos son una combinación de ceramida con uno o más residuos azúcar

Los glucoesfingolípidos (cerebrósidos) más simples son la galactosilceramida (GalCer) y la glucosilceramida (GlcCer) (figura 21-15). La GalCer es un lípido importante de la mielina, mientras que la GlcCer es el principal glucoesfingolípido de los tejidos extraneurales y un precursor de casi todos los glucoesfingolípidos más complejos. La GalCer (figura 24-8B) se forma en una reacción entre ceramida y UDPGal (formada por epimerización a partir de UDPGlc, figura 20-6).

La sulfogalactosilceramida y otros sulfolípidos como los sulfo(galacto)-glicerolípidos, y los esteroide sulfatos se forman luego de reacciones adicionales que comprenden 39-fosfoadenosina-59-fosfosulfato (PAPS; “sulfato activo”). Los gangliósidos se sintetizan a partir de la ceramida mediante la adición por pasos de azúcares activados (p. ej., UDPGlc y UDPGal) y un ácido siálico, por lo general ácido N-acetilneuramínico (figura 24-9). Puede formarse un gran número de gangliósidos de peso molecular creciente. Casi todas las enzimas que transfieren a azúcares desde azúcares nucleótido (glucosil transferasas) se encuentran en el aparato de Golgi.

Los glucoesfingolípidos son constituyentes de la hojuela externa de las membranas plasmáticas, y tienen importancia en la adherencia celular y el reconocimiento celular. Algunos son antígenos, por ejemplo, sustancias del grupo sanguíneo ABO. Ciertos gangliósidos funcionan como receptores para toxinas bacterianas (p. ej., para la toxina del cólera, que después activa a la adenilil ciclasa).

La deficiencia de surfactante pulmonar suscita síndrome de dificultad respiratoria

El surfactante pulmonar está compuesto en gran medida de lípido con algunas proteínas y carbohidratos, y evita que los alvéolos se colapsen. El fosfolípido dipalmitoil-fosfatidilcolina disminuye la tensión de superficie en la interfaz aire-líquido y, de esta manera, reduce mucho el trabajo de la respiración, pero otros componentes lípidos y proteínicos surfactantes también tienen importancia en la función surfactante. La deficiencia de surfactante pulmonar en muchos recién nacidos pretérmino da lugar al síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido. La administración de surfactante natural o artificial genera beneficio terapéutico.

Los fosfolípidos y esfingolípidos participan en la esclerosis múltiple y en las lipidosis

Ciertas enfermedades se caracterizan por cantidades anormales de estos lípidos en los tejidos, a menudo en el sistema nervioso. Es factible clasificarlas en dos grupos: 1) enfermedades desmielinizantes verdaderas y 2) esfingolipidosis.

En la esclerosis múltiple, que es una enfermedad desmielinizante, hay pérdida tanto de fosfolípidos (en particular plasmalógeno etanolamina) como de esfingolípidos de la sustancia blanca. De este modo, la composición de lípido de la sustancia blanca semeja la de la sustancia gris. El líquido cefalorraquídeo muestra cifras aumentadas de fosfolípido.

Las esfingolipidosis (enfermedades por depósito de lípido) son un grupo de enfermedades hereditarias que se producen por un defecto genético del catabolismo de lípidos que contienen esfingosina. Forman parte de un grupo de mayor tamaño de trastornos lisosómicos y muestran varias características constantes: 1) lípidos complejos que contienen ceramida se acumulan en las células, particularmente en las neuronas, y ocasionan neurodegeneración y acortamiento del lapso de vida. 2) El índice de síntesis del lípido almacenado es normal. 3) El defecto enzimático yace en la vía de degradación lisosómica de esfingolípidos. 4) La magnitud del decremento de la actividad de la enzima afectada es similar en todos los tejidos. No se dispone de tratamiento eficaz para muchas de las enfermedades, si bien se ha logrado cierto éxito con la terapia de restitución de enzima y el trasplante de médula ósea en el tratamiento de las enfermedades de Gaucher y de Fabry. Otros métodos promisorios son la terapia de privación de sustrato para inhibir la síntesis de esfingolípidos, y la terapia con chaperón químico. También se encuentra en investigación la terapia génica para trastornos lisosómicos. El cuadro 24-1 muestra algunos ejemplos de las más importantes enfermedades por depósito de lípido.

La deficiencia múltiple de sulfatasa da por resultado acumulación de sulfogalactosilceramida, esteroide sulfatos y proteoglucanos, debido a una deficiencia combinada de arilsulfatasas A, B y C, y esteroide sulfatasa.

• Los triacilgliceroles son los principales lípidos de almacenamiento de energía, mientras que los fosfogliceroles, la esfingomielina y los glucoesfingolípidos son anfipáticos y tienen funciones estructurales en membranas celulares, así como otras funciones especializadas.

• Los triacilgliceroles y algunos fosfogliceroles se sintetizan por medio de acilación progresiva de glicerol 3-fosfato. La vía se bifurca en el fosfatidato, y forma inositol fosfolípidos y cardiolipina por una parte, y triacilglicerol y fosfolípidos colina y etanolamina por la otra.

• Los plasmalógenos y el PAF son éter fosfolípidos formados a partir de la dihidroxiacetona fosfato.

• Los esfingolípidos se forman a partir de ceramida (N-acilesfingosina). La esfingomielina está presente en membranas de organelos involucrados en procesos secretorios (p. ej., el aparato de Golgi). Los glucoesfingolípidos más simples son una combinación de ceramida más un residuo azúcar (p. ej., GalCer en la mielina). Los gangliósidos son glucoesfingolípidos más complejos que contienen más residuos azúcar más ácido siálico. Están presentes en la capa externa de la membrana plasmática, donde contribuyen al glucocálix, y tienen importancia como antígenos y receptores celulares.

• Los fosfolípidos y esfingolípidos están implicados en varios procesos morbosos, entre ellos síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido (falta de surfactante pulmonar), esclerosis múltiple (desmielinización) y esfingolipidosis (incapacidad para desintegrar esfingolípidos en lisosomas debido a defectos hereditarios de enzimas hidrolasa).