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El desequilibrio del índice de la formación y exportación de triacilglicerol produce hígado graso
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Por diversas razones, los lípidos —principalmente como triacilglicerol— pueden acumularse en el hígado (figura 25-6). La acumulación extensa se considera un estado patológico. La enfermedad de hígado graso no alcohólico es el trastorno hepático más frecuente en todo el mundo. Cuando la acumulación de lípido en el hígado se hace crónica, pueden aparecer cambios inflamatorios y fibróticos que llevan a esteatohepatitis no alcohólica, la cual puede progresar hacia enfermedades del hígado, entre ellas cirrosis, hepatocarcinoma e insuficiencia hepática.
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Los hígados grasos caen dentro de dos categorías principales. El primer tipo muestra vínculo con cifras plasmáticas aumentadas de FFA que dependen de la movilización de grasa desde el tejido adiposo o de la hidrólisis de triacilglicerol de lipoproteína por la lipoproteína lipasa en tejidos extrahepáticos. La producción de VLDL no lleva el mismo ritmo que el flujo hacia adentro y esterificación cada vez mayores de FFA, lo que permite que se acumule triacilglicerol, que a su vez ocasiona hígado graso. Esto ocurre durante la inanición y el consumo de dietas con alto contenido de grasa. También puede haber alteración de la capacidad para secretar VLDL (p. ej., en la inanición). En la diabetes mellitus no controlada, la enfermedad de los corderos gemelos y la cetosis en ganado vacuno, la infiltración grasa es lo bastante grave como para dar por resultado palidez (aspecto adiposo) visible y agrandamiento del hígado con posible disfunción hepática.
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El segundo tipo de hígado graso por lo general se debe a un bloqueo metabólico en la producción de lipoproteínas plasmáticas, lo que permite que se acumule triacilglicerol. En teoría, la lesión puede deberse a 1) un bloqueo de la síntesis de apolipoproteína (o un incremento de su degradación antes de que pueda incorporarse hacia VLDL), 2) bloqueo de la síntesis de la lipoproteína a partir de lípido y apolipoproteína, 3) fracaso en el suministro de fosfolípidos que se encuentran en las lipoproteínas, o 4) fracaso del mecanismo secretorio mismo.
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Un tipo de hígado graso que se ha estudiado de manera extensa en ratas se produce por una deficiencia de colina que, en consecuencia, se ha llamado un factor lipotrópico. El antibiótico puromicina, la etionina (ácido α-amino-γ-mercaptobutírico), el tetracloruro de carbono, cloroformo, fósforo, plomo y arsénico originan hígado graso, y una notoria reducción de la concentración de VLDL en sangre de ratas. La colina no protegerá al organismo contra estos agentes, pero parece ayudar en la recuperación. La acción del tetracloruro de carbono probablemente comprende la formación de radicales libres que causan peroxidación lípida. La acción antioxidante de dietas complementadas con vitamina E proporciona cierta protección contra esto. Se cree que la acción de la etionina depende de una reducción de la disponibilidad de ATP debido a que reemplaza metionina en la S-adenosilmetionina, lo que atrapa la adenina disponible y evita la síntesis de ATP. El ácido orótico también suscita hígado graso; se cree que interfiere con la glucosilación de la lipoproteína, lo que inhibe la liberación, y puede alterar también el reclutamiento de triacilglicerol hacia las partículas. Una deficiencia de vitamina E incrementa la necrosis hepática del tipo de hígado graso de deficiencia de colina. La vitamina E o una fuente de selenio añadida tiene un efecto protector al combatir la peroxidación lípida. Además de deficiencia de proteína, las deficiencias de ácido graso esencial y de vitamina (p. ej., ácido linoleico, piridoxina y ácido pantoténico) pueden producir infiltración adiposa del hígado.
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El etanol también ocasiona hígado graso
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El hígado graso de origen alcohólico es la primera etapa de la hepatopatía alcohólica causada por alcoholismo y, por último, produce cirrosis. La grasa se acumula en el hígado por una combinación de oxidación de ácidos grasos alterada y aumento de la lipogénesis, que se cree se debe a cambios del potencial redox [NADH]/[NAD+] en el hígado, y a interferencia con la acción de factores de transcripción que regulan la expresión de las enzimas comprendidas en las vías. La oxidación de etanol por la alcohol deshidrogenasa da pie a la producción excesiva de NADH, el cual compite con equivalentes reductores provenientes de otros sustratos, entre ellos ácidos grasos, por la cadena respiratoria; ello inhibe su oxidación y da por resultado incremento de la esterificación de ácidos grasos para formar triacilglicerol, lo que origina hígado graso. La oxidación del etanol lleva a la formación de acetaldehído, que es oxidado por la aldehído deshidrogenasa, lo que produce acetato. La proporción [NADH]/[NAD+] aumentada también origina incremento del (lactato)/(piruvato), lo que causa hiperlacticacidemia, que aminora la excreción de ácido úrico, lo cual agrava la gota.
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Algo del metabolismo de etanol tiene lugar por medio de un oxidante de etanol microsómico (MEOS) dependiente del citocromo P450, que comprende NADPH y O2. La actividad de este sistema aumenta en el alcoholismo crónico, y puede explicar el incremento de la depuración metabólica en esta enfermedad. El etanol también inhibe el metabolismo de algunos fármacos, por ejemplo, barbitúricos, al competir por enzimas dependientes del citocromo P450.
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En algunas poblaciones asiáticas y entre indios americanos, el consumo de alcohol suscita reacciones adversas aumentadas al acetaldehído debido a un defecto genético de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial.