CAPÍTULO 25: Transporte y almacenamiento de lípidos

La grasa que se absorbe a partir de la dieta, y los lípidos sintetizados por el hígado y el tejido adiposo deben transportarse entre los diversos tejidos y órganos para utilización y almacenamiento. Dado que los lípidos son insolubles en agua, el problema de cómo transportarlos en el plasma sanguíneo acuoso se resuelve al asociar lípidos no polares (triacilglicerol y ésteres de colesterol) con lípidos (fosfolípidos y colesterol) y proteínas anfipáticos para hacer lipoproteínas miscibles en agua.

Los omnívoros (como el humano) que están alimentándose ingieren calorías en exceso en la fase anabólica del ciclo de alimentación, lo cual va seguido por un periodo de balance calórico negativo cuando el organismo recurre a sus reservas de carbohidratos y grasas. Las lipoproteínas median este ciclo al transportar lípidos desde los intestinos como quilomicrones —y desde el hígado como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)— hacia casi todos los tejidos para oxidación y hacia el tejido adiposo para almacenamiento. El lípido se moviliza desde el tejido adiposo como ácidos grasos libres (FFA) unidos a la albúmina sérica. Las anormalidades del metabolismo de lipoproteínas dan por resultado diversas hipolipoproteinemias o hiperlipoproteinemias. La más frecuente de éstas se observa en la diabetes mellitus, en la cual la deficiencia de insulina origina movilización excesiva de FFA y subutilización de quilomicrones y VLDL, lo que conduce a hipertriacilglicerolemia (hipertrigliceridemia). Casi todos los otros estados patológicos que afectan el transporte de lípidos se deben principalmente a defectos hereditarios, algunos de los cuales causan hipercolesterolemia y aterosclerosis prematura (cuadro 26-1). La obesidad —en especial la abdominal— es un factor de riesgo para mortalidad aumentada, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, hiperglucemia y diversas disfunciones endocrinas.

En las lipoproteínas hay cuatro clases principales de lípidos

Los lípidos plasmáticos constan de triacilgliceroles (triglicéridos) (16%), fosfolípidos (30%), colesterol (14%) y ésteres de colesterol (36%) y una fracción de tamaño mucho menor de ácidos grasos de cadena larga no esterificados (ácidos grasos libres o FFA) (4%). Esta última fracción, los FFA, es la más activa de los lípidos plasmáticos desde el punto de vista metabólico.

Se han identificado cuatro grupos principales de lipoproteínas plasmáticas

Dado que la grasa es menos densa que el agua, la densidad de una lipoproteína disminuye conforme se incrementa la proporción entre lípido y proteína (cuadro 25-1). Se han identificado cuatro grupos principales de lipoproteínas que tienen importancia fisiológica y en el diagnóstico clínico: 1) quilomicrones, derivados de la absorción intestinal de triacilglicerol y otros lípidos; 2) lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), derivadas del hígado para la exportación de triacilglicerol; 3) lipoproteínas de baja densidad (LDL), que representan una etapa final en el catabolismo de VLDL, y 4) lipoproteínas de alta densidad (HDL), comprendidas en el transporte de colesterol y en el metabolismo de LDL y de quilomicrones. El triacilglicerol es el lípido predominante en quilomicrones y VLDL, mientras que el colesterol y los fosfolípidos son los lípidos predominantes en LDL y HDL, respectivamente (cuadro 25-1). Las lipoproteínas también pueden ser clasificadas de acuerdo con sus propiedades electroforéticas en α- (HDL), β- (LDL) y pre-β- (VLDL) lipoproteínas.

Las lipoproteínas constan de un centro no polar y una capa de lípidos anfipáticos superficial única

El centro lipídico no polar consta principalmente de triacilglicerol y éster de colesterol, y está rodeado por una capa superficial única de moléculas de fosfolípido anfipático y de colesterol (figura 25-1). Éstas se encuentran orientadas de modo que sus grupos polares miran hacia afuera, hacia el medio acuoso, como en la membrana celular (capítulos 21 y 40). La porción proteínica de una lipoproteína se conoce como una apolipoproteína o apoproteína, y constituye cerca de 70% de algunas HDL, y tan poco como 1% en los quilomicrones.

La distribución de apolipoproteínas caracteriza a la lipoproteína

Una o más apolipoproteínas (proteínas o polipéptidos) están presentes en cada lipoproteína. La abreviatura generalmente es apo, seguida por la letra A, B, C, etc. (cuadro 25-1). Algunas apolipoproteínas son integrales y no se pueden eliminar (p. ej., la apo B), mientras que otras están unidas a la superficie y están libres para transferir a otras lipoproteínas (p. ej., apo C y apo E). Las principales apolipoproteínas de HDL (α-lipoproteína) son apo A (cuadro 25-1). La principal apolipoproteína de la LDL (β-lipoproteína) es la apo B (B-100), que también se encuentra en VLDL. Los quilomicrones contienen una forma truncada de apo B (B-48) que se sintetiza en el intestino, mientras que la B-100 se sintetiza en el hígado. La apo B-100 es una de las cadenas polipeptídicas únicas más largas conocidas; tiene 4 536 aminoácidos, y un peso molecular de 550 000 Da. La apo B-48 (48% de B-100) se forma después de transcripción del gen que codifica para apo B-100 mediante la introducción de una señal de paro en el transcrito de RNA mensajero (mRNA) por una enzima que realiza edición del RNA. Las apo C-I, C-II y C-III son polipéptidos de menor tamaño (masa molecular 7 000 a 9 000 Da) libremente transferibles entre varias lipoproteínas diferentes. La apo E, que se encuentra en VLDL, HDL, quilomicrones y remanentes de quilomicrón, también es libremente transferible; explica 5 a 10% de las apolipoproteínas de VLDL totales en sujetos normales.

Las apolipoproteínas llevan a cabo varias funciones: 1) pueden formar parte de la estructura de la lipoproteína, por ejemplo, apo B; 2) son cofactores de enzimas, por ejemplo, C-II para la lipoproteína lipasa, A-I para la lecitina:colesterol aciltransferasa, o inhibidores de enzima, por ejemplo, apo A-II y apo C-III para la lipoproteína lipasa, apo C-I para la proteína de transferencia de éster de colesterol, y 3) actúan como ligandos para la interacción con receptores de lipoproteína en los tejidos, por ejemplo, apo B-100 y apo E para el receptor de LDL, apo E para la proteína-1 relacionada con receptor de LDL (LRP-1), que se ha identificado como el receptor de remanentes, y apo A-I para el receptor de HDL. Sin embargo, las funciones de la apo A-IV y de la apo D aún no se definen con claridad, aunque se cree que la apo D es un factor importante en trastornos neurodegenerativos en humanos.

Los FFA (también conocidos como ácidos grasos no esterificados) surgen en el plasma a partir de la desintegración de triacilglicerol en el tejido adiposo, o como resultado de la acción de la lipoproteína lipasa sobre los triacilgliceroles plasmáticos. En la sangre se encuentran en combinación con la albúmina, un solubilizante muy eficaz, en concentraciones que varían entre 0.1 y 2.0 µeq/mL. Las cifras son bajas cuando el individuo está completamente alimentado y aumentan hasta 0.7 a 0.8 µeq/mL en el estado de inanición. En la diabetes mellitus no controlada, la concentración puede incrementarse hasta 2 µeq/mL.

Los FFA se eliminan de la sangre con rapidez extrema y se oxidan (lo que satisface 25 a 50% de los requerimientos de energía en la inanición) o se esterifican para formar triacilglicerol en los tejidos. En la inanición, los lípidos esterificados de la circulación o en los tejidos también se oxidan, de modo particular en células del corazón y el músculo estriado, donde se encuentran considerables reservas de lípido.

La captación de FFA por los tejidos muestra vínculo directo con las cifras plasmáticas de FFA que, a su vez, están determinadas por el índice de lipólisis en el tejido adiposo. Luego de disociación del complejo de ácido graso-albúmina en la membrana plasmática, los ácidos grasos se unen a una proteína de transporte de ácido graso de membrana que actúa como un cotransportador de membrana con Na⁺. En el momento de entrar al citosol, los FFA son unidos por proteínas de unión a ácido graso intracelulares. Se cree que la función de estas proteínas en el transporte intracelular es similar a la de la albúmina sérica en el transporte extracelular de ácidos grasos de cadena larga.

Por definición, los quilomicrones se encuentran en el quilo formado sólo por el sistema linfático que drena el intestino. Se encargan del transporte de todos los lípidos de la dieta hacia la circulación. También se encuentran pequeñas cantidades de VLDL en el quilo; sin embargo, casi todas las VLDL en el plasma son de origen hepático. Son los vehículos de transporte de triacilglicerol desde el hígado hacia los tejidos extrahepáticos.

Hay notorias similitudes en los mecanismos de formación de quilomicrones por las células intestinales y de VLDL por las células del parénquima hepático (figura 25-2), quizá porque —aparte de la glándula mamaria— el intestino y el hígado son los únicos tejidos a partir de los cuales se secreta lípido particulado. Los quilomicrones y las VLDL recién secretados o “nacientes” sólo contienen una pequeña cantidad de apolipoproteínas C y E, y las proteínas apo complementarias se adquiere a partir de HDL en la circulación (figuras 25-3 y 25-4). Sin embargo, la apo B es una parte integral de las partículas de lipoproteína, está incorporada dentro de las partículas durante su ensamble dentro de las células, y es esencial para la formación de quilomicrones y de VLDL. En la abetalipoproteinemia (una enfermedad rara), no se forman lipoproteínas que contienen apo B, y se acumulan gotitas de lípido en el intestino e hígado.

A continuación se presenta una exposición más detallada de los factores que controlan la secreción hepática de VLDL.

La depuración de quilomicrones de la sangre es rápida; el tiempo medio de desaparición es de menos de 1 hora en humanos. Las partículas de mayor tamaño se catabolizan con mayor rapidez que las de menor tamaño. Los ácidos grasos que se originan a partir del triacilglicerol de quilomicrón van de modo predominante al tejido adiposo, corazón y músculo (80%), mientras que alrededor de 20% va al hígado. Con todo, el hígado no metaboliza quilomicrones o VLDL naturales de modo significativo; así, los ácidos grasos en el hígado deben ser secundarios a su metabolismo en tejidos extrahepáticos.

Los triacilgliceroles de quilomicrones y VLDL se hidrolizan por medio de la lipoproteína lipasa para formar lipoproteínas remanentes

La lipoproteína lipasa está localizada sobre las paredes de los capilares sanguíneos y anclada al endotelio mediante cadenas de proteoglucano con carga negativa de heparán sulfato. Se ha encontrado en el corazón, el tejido adiposo, el bazo, pulmones, médula renal, aorta, diafragma y glándula mamaria en lactación, aunque no es activa en el hígado de adultos. Por lo general no se encuentra en sangre; aun así, después de la inyección de heparina se libera lipoproteína lipasa desde sus sitios de unión a heparán sulfato hacia la circulación. La lipasa hepática está unida a la superficie sinusoidal de células hepáticas, y la heparina también la libera. Como quiera que sea, esta enzima no reacciona con facilidad con quilomicrones o VLDL, sino que participa en el metabolismo de remanente de quilomicrón y de HDL.

Tanto los fosfolípidos como la apo C-II se requieren como cofactores para la actividad de la lipoproteína lipasa, mientras que la apo A-II y la apo C-III actúan como inhibidores. La hidrólisis tiene lugar mientras las lipoproteínas están fijas a la enzima sobre el endotelio. El triacilglicerol se hidroliza de manera progresiva pasando por un diacilglicerol hasta un monoacilglicerol y, por último, hacia FFA más glicerol. Algunos de los FFA liberados regresan a la circulación, fijos a albúmina, pero la mayor parte se transporta hacia el tejido (figuras 25-3 y 25-4). La lipoproteína lipasa cardíaca tiene una K_m baja para triacilglicerol, alrededor de una décima parte de aquélla para la enzima en el tejido adiposo. Esto permite que el suministro de ácidos grasos provenientes de triacilglicerol se redirija desde el tejido adiposo hacia el corazón en el estado de inanición cuando hay decremento del triacilglicerol plasmático. Ocurre una redirección similar hacia la glándula mamaria durante la lactación, lo que permite la captación de ácido graso de triacilglicerol de lipoproteína para la síntesis de grasa de la leche. El receptor de VLDL tiene importancia en el suministro de ácidos grasos desde triacilglicerol de VLDL hacia adipocitos al unir VLDL y llevarla en contacto estrecho con la lipoproteína lipasa. En el tejido adiposo, la insulina induce la síntesis de lipoproteína lipasa en los adipocitos, y su translocación hacia la superficie luminal del endotelio capilar.

La reacción con lipoproteína lipasa causa la pérdida de 70 a 90% del triacilglicerol de quilomicrones, y la pérdida de apo C (que regresa a HDL), no así de apo E, que se retiene. El remanente de quilomicrón resultante tiene alrededor de la mitad del diámetro del quilomicrón original, y está relativamente enriquecido en colesterol y ésteres de colesterol debido a la pérdida de triacilglicerol (figura 25-3). Ocurren cambios similares a VLDL, con la formación de remanentes de VLDL (también denominados lipoproteínas de densidad intermedia [IDL]) (figura 25-4).

El hígado se encarga de la captación de lipoproteínas remanentes

El hígado capta remanentes de quilomicrón por medio de endocitosis mediada por receptor, los ésteres de colesterol y triacilgliceroles se hidrolizan, además de que metabolizan. La captación está mediada por apo E (figura 25-3), mediante dos receptores dependientes de apo E, el receptor de LDL (apo B-100, E) y la LRP-1 (proteína-1 relacionada con receptor de LDL). La lipasa hepática tiene una función doble: 1) actúa como un ligando para facilitar la captación de remanentes, y 2) hidroliza el triacilglicerol y fosfolípido remanente.

Luego de metabolismo hacia IDL, la VLDL puede ser captada de modo directo por el hígado por medio del receptor de LDL (apo B-100, E), o convertirse en LDL. En cada una de estas partículas de lipoproteína sólo hay una molécula de apo B-100 y ésta se conserva en el transcurso de las transformaciones. De esta manera, cada partícula de LDL se deriva de una partícula de VLDL precursora única (figura 25-4). En seres humanos, una proporción relativamente grande de IDL forma LDL, lo que explica las concentraciones incrementadas del LDL en seres humanos en comparación con muchos otros mamíferos.

El hígado y muchos otros tejidos extrahepáticos expresan el receptor de LDL (apo B-100, E); recibe ese nombre porque es específico para apo B-100, no así para B-48, que carece del dominio terminal carboxilo de B-100 que contiene el ligando receptor de LDL, y capta también lipoproteínas ricas en apo E. 30% de la LDL se degrada en tejidos extrahepáticos y 70% en el hígado. Hay una correlación positiva entre la incidencia de aterosclerosis y las cifras plasmáticas de colesterol de LDL. El receptor de LDL (apo B-100, E) es defectuoso en la hipercolesterolemia familiar, enfermedad genética que aumenta las concentraciones de colesterol de LDL y genera aterosclerosis prematura (cuadro 26-1). En el capítulo 26 se presentan más detalles de la regulación del receptor de LDL.

La HDL se sintetiza tanto en hígado como en intestino y se secreta a partir de los mismos (figura 25-5). De cualquier modo, la apo C y la apo E se sintetizan en el hígado y se transfieren desde la HDL hepática hacia la HDL intestinal cuando esta última entra en el plasma. Una función importante de la HDL es actuar como un depósito para la apo C y apo E requeridas en el metabolismo de quilomicrones y VLDL. La HDL naciente consta de bicapas de fosfolípido discoidales que contienen apo A y colesterol libre. Estas lipoproteínas son similares a las partículas que se encuentran en el plasma de enfermos que tienen una deficiencia de la enzima plasmática lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) y en el de aquellos con ictericia obstructiva. La LCAT —y el activador de LCAT apo A-I— se unen a las partículas discoidales, y el fosfolípido de superficie y el colesterol libre se convierten en ésteres de colesterol y lisolecitina (capítulo 24). Los ésteres de colesterol no polares se mueven hacia el interior hidrofóbico de la bicapa, mientras que la lisolecitina se transfiere hacia la albúmina plasmática. De este modo, se genera un centro no polar, lo que forma una HDL seudomicelar, esférica, cubierta por una película superficial de lípidos y apolipoproteínas polares. Esto ayuda a la eliminación de colesterol no esterificado excesivo desde lipoproteínas y tejidos (véase más adelante). El receptor basurero B1 clase B (SR-B1) ha sido identificado como un receptor de HDL con una función doble en el metabolismo de HDL. En el hígado y en tejidos esteroidogénicos, se une a la HDL por medio de la apo A-I, y el éster de colesterol se lleva de manera selectiva hacia las células, aunque la partícula en sí, incluso apo A-I, no es captada. Por otra parte, en los tejidos, el SR-B1 media la aceptación del colesterol que sale de las células por la HDL, que después lo transporta hacia el hígado para excreción mediante la bilis (sea como colesterol o luego de conversión en ácidos biliares) en el proceso conocido como transporte inverso de colesterol (figura 25-5). La HDL₃, generada a partir de HDL discoidal por medio de la acción de LCAT, acepta colesterol proveniente de los tejidos mediante el SR-B1, y a continuación la LCAT esterifica el colesterol, lo que incrementa el tamaño de las partículas para formar la HDL₂ menos densa. Después se vuelve a formar HDL₃, ya sea después de suministro selectivo de éster de colesterol al hígado por medio del SR-B1 o mediante hidrólisis de fosfolípido y triacilglicerol de HDL₂ por medio de la lipasa hepática y la lipasa endotelial. Este intercambio de HDL₂ y HDL₃ se llama el ciclo de HDL (figura 25-5). La apo A-I libre se libera mediante estos procesos y forma preβ-HDL luego de relacionarse con una cantidad mínima de fosfolípido y colesterol. La apo A-I excesiva se destruye en los riñones. Un segundo mecanismo importante para el transporte inverso de colesterol comprende los transportadores con casete A1 que unen ATP (ABCA1) y G1 (ABCG1), los cuales son miembros de una familia de proteínas transportadoras que unen la hidrólisis de ATP a la unión de un sustrato, lo que permite que se transporten a través de la membrana. El ABCG1 media el transporte de colesterol desde células hacia HDL, mientras que el ABCA1 promueve de preferencia el flujo de salida de partículas con pocos lípidos, como preβ-HDL o apo A-1, que después se convierten en HDL₃ por medio de la HDL discoidal (figura 25-5). La preβ-HDL es la forma más potente de HDL que induce el flujo de salida de colesterol desde los tejidos.

Las cifras de HDL varían de modo recíproco con las concentraciones plasmáticas de triacilglicerol, y de manera directa con la actividad de la lipoproteína lipasa. Esto puede deberse a constituyentes de superficie excesivos, por ejemplo, fosfolípido y apo A-I, que se liberan durante la hidrólisis de quilomicrones y VLDL, y contribuyen a la formación de preβ-HDL y HDL discoidal. Las cifras de HDL₂ muestran relación inversa con la incidencia de aterosclerosis, quizá porque reflejan la eficiencia del transporte de colesterol inverso. El HDL_c (HDL₁) se encuentra en la sangre de animales con hipercolesterolemia inducida por la dieta. Tiene alto contenido de colesterol, y su única apolipoproteína es la apo E. Parece ser que todas las lipoproteínas plasmáticas son componentes interrelacionados de uno o más ciclos metabólicos que juntos se encargan del proceso complejo del transporte de lípidos en el plasma.

El hígado efectúa las funciones importantes que siguen en el metabolismo de lípidos:

1. Facilita la digestión y absorción de lípidos mediante la producción de bilis, que contiene colesterol y sales biliares sintetizados dentro del hígado de novo o luego de captación del colesterol que proviene de lipoproteína (capítulo 26).

2. Sintetiza y oxida ácidos grasos de modo activo (capítulos 22 y 23), y sintetiza triacilgliceroles y fosfolípidos (capítulo 24).

3. Convierte ácidos grasos en cuerpos cetónicos (cetogénesis) (capítulo 22).

4. Tiene una participación esencial en la síntesis y el metabolismo de proteínas plasmáticas (este capítulo).

La secreción de VLDL hepática está relacionada con el estado en cuanto a la dieta y hormonal

Los eventos celulares involucrados en la formación de VLDL y la secreción de las mismas ya se describieron (figura 25-2), y se muestran en la figura 25-6. El montaje de VLDL en el hígado requiere la síntesis de apoB100, y una fuente de triacilglicerol. La apoB100 es sintetizada en polirribosomas, y translocada a la luz del retículo endoplasmático a medida que se forma. Conforme la proteína entra a la luz se llena con lípidos con fosfolípido con la ayuda de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal (MTP), que también facilita la transferencia de triacilglicerol a través de la membrana del ER, y se forman partículas de VLDL2 que contiene apoB (o VLDL precursora). El triacilglicerol (TG) se deriva de la lipólisis de gotitas de lípido de TG citosólicas, y se reesterifica en una vía que requiere derivados de fosfolípido y diacilglicerol aciltransferasas. El TG que no se usa para la formación de VLDL1 es reciclado a las gotitas citosólicas. Después de montaje en el ER, las VLDL2 son transportadas en vesículas de COPII (capítulo 49) al aparato de Golgi, donde se fusionan con gotitas de lípidos ricas en TG para producir VLDL1. El ácido fosfatídico producido por la acción de la fosfolipasa D cuando es activada por una proteína de unión a GTP pequeña llamada factor de ribosilación de ADP-1 (ARF-1) se necesita para la formación de las partículas ricas en TG y/o VLDL2. Si bien algunas partículas de VLDL2 pueden secretarse sin fusión, casi todas las partículas que abandonan la célula están en forma de VLDL1. Estas VLDL nacientes a continuación adquieren apolipoproteínas C y E provenientes de la HDL en la circulación, y se convierten en VLDL maduras.

El triacilglicerol para la formación de VLDL se sintetiza a partir de FFA. Los ácidos grasos usados se derivan de dos posibles fuentes: 1) síntesis en el hígado a partir de acetil-CoA derivada principalmente de carbohidratos (tal vez no tan importante en humanos) y 2) captación de FFA desde la circulación. La primera fuente predomina en el estado bien alimentado, cuando la síntesis de ácidos grasos es alta y la concentración de FFA circulantes es baja. Dado que en estas condiciones el triacilglicerol por lo normal no se acumula en el hígado, debe inferirse que se transporta desde dicho órgano en VLDL con tanta rapidez como se sintetiza. Los FFA que provienen de la circulación son la principal fuente en el transcurso de inanición, el consumo de dietas con alto contenido de grasa, o en la diabetes mellitus, cuando la lipogénesis hepática está inhibida. Los factores que aumentan tanto la síntesis de triacilglicerol como la secreción de VLDL por el hígado son: 1) el estado posprandial más que el de inanición; 2) el consumo de dietas con alto contenido de carbohidratos (en particular si contienen sacarosa o fructosa), lo que lleva a índices altos de lipogénesis y esterificación de ácidos grasos; 3) cifras altas de FFA circulantes; 4) ingestión de etanol, y 5) la presencia de concentraciones altas de insulina, y bajas de glucagón, lo que incrementa la síntesis y la esterificación de ácidos grasos, e inhibe su oxidación.

La insulina suprime la secreción hepática de VLDL tanto al inhibir la síntesis de apo 100 como al inhibir la conversión de la VLDL2 más pequeña en VLDL1 por fusión con TG en conjunto. Algunos otros factores que se sabe que inhiben el montaje de VLDL en el hígado o lo evitan son el antibiótico brefeldina A, que inhibe la acción del ARF-1; el fármaco hipoglucemiante sulfonilurea, tolbutamida, los ácidos grasos ω3 en la dieta (capítulo 21), y el ácido orótico, un intermediario en la síntesis de pirimidinas (capítulo 33), disminuyen la tasa de lipólisis de TG, y un defecto en el gen que codifica para MTP. Por otro lado, la glucosa aumenta la producción de VLDL al promover la lipólisis de TG. La regulación de la formación de VLDL en el hígado es compleja y comprende interacciones entre factores hormonales y de la dieta que todavía no se entienden por completo.

El desequilibrio del índice de la formación y exportación de triacilglicerol produce hígado graso

Por diversas razones, los lípidos —principalmente como triacilglicerol— pueden acumularse en el hígado (figura 25-6). La acumulación extensa se considera un estado patológico. La enfermedad de hígado graso no alcohólico es el trastorno hepático más frecuente en todo el mundo. Cuando la acumulación de lípido en el hígado se hace crónica, pueden aparecer cambios inflamatorios y fibróticos que llevan a esteatohepatitis no alcohólica, la cual puede progresar hacia enfermedades del hígado, entre ellas cirrosis, hepatocarcinoma e insuficiencia hepática.

Los hígados grasos caen dentro de dos categorías principales. El primer tipo muestra vínculo con cifras plasmáticas aumentadas de FFA que dependen de la movilización de grasa desde el tejido adiposo o de la hidrólisis de triacilglicerol de lipoproteína por la lipoproteína lipasa en tejidos extrahepáticos. La producción de VLDL no lleva el mismo ritmo que el flujo hacia adentro y esterificación cada vez mayores de FFA, lo que permite que se acumule triacilglicerol, que a su vez ocasiona hígado graso. Esto ocurre durante la inanición y el consumo de dietas con alto contenido de grasa. También puede haber alteración de la capacidad para secretar VLDL (p. ej., en la inanición). En la diabetes mellitus no controlada, la enfermedad de los corderos gemelos y la cetosis en ganado vacuno, la infiltración grasa es lo bastante grave como para dar por resultado palidez (aspecto adiposo) visible y agrandamiento del hígado con posible disfunción hepática.

El segundo tipo de hígado graso por lo general se debe a un bloqueo metabólico en la producción de lipoproteínas plasmáticas, lo que permite que se acumule triacilglicerol. En teoría, la lesión puede deberse a 1) un bloqueo de la síntesis de apolipoproteína (o un incremento de su degradación antes de que pueda incorporarse hacia VLDL), 2) bloqueo de la síntesis de la lipoproteína a partir de lípido y apolipoproteína, 3) fracaso en el suministro de fosfolípidos que se encuentran en las lipoproteínas, o 4) fracaso del mecanismo secretorio mismo.

Un tipo de hígado graso que se ha estudiado de manera extensa en ratas se produce por una deficiencia de colina que, en consecuencia, se ha llamado un factor lipotrópico. El antibiótico puromicina, la etionina (ácido α-amino-γ-mercaptobutírico), el tetracloruro de carbono, cloroformo, fósforo, plomo y arsénico originan hígado graso, y una notoria reducción de la concentración de VLDL en sangre de ratas. La colina no protegerá al organismo contra estos agentes, pero parece ayudar en la recuperación. La acción del tetracloruro de carbono probablemente comprende la formación de radicales libres que causan peroxidación lípida. La acción antioxidante de dietas complementadas con vitamina E proporciona cierta protección contra esto. Se cree que la acción de la etionina depende de una reducción de la disponibilidad de ATP debido a que reemplaza metionina en la S-adenosilmetionina, lo que atrapa la adenina disponible y evita la síntesis de ATP. El ácido orótico también suscita hígado graso; se cree que interfiere con la glucosilación de la lipoproteína, lo que inhibe la liberación, y puede alterar también el reclutamiento de triacilglicerol hacia las partículas. Una deficiencia de vitamina E incrementa la necrosis hepática del tipo de hígado graso de deficiencia de colina. La vitamina E o una fuente de selenio añadida tiene un efecto protector al combatir la peroxidación lípida. Además de deficiencia de proteína, las deficiencias de ácido graso esencial y de vitamina (p. ej., ácido linoleico, piridoxina y ácido pantoténico) pueden producir infiltración adiposa del hígado.

El etanol también ocasiona hígado graso

El hígado graso de origen alcohólico es la primera etapa de la hepatopatía alcohólica causada por alcoholismo y, por último, produce cirrosis. La grasa se acumula en el hígado por una combinación de oxidación de ácidos grasos alterada y aumento de la lipogénesis, que se cree se debe a cambios del potencial redox [NADH]/[NAD+] en el hígado, y a interferencia con la acción de factores de transcripción que regulan la expresión de las enzimas comprendidas en las vías. La oxidación de etanol por la alcohol deshidrogenasa da pie a la producción excesiva de NADH, el cual compite con equivalentes reductores provenientes de otros sustratos, entre ellos ácidos grasos, por la cadena respiratoria; ello inhibe su oxidación y da por resultado incremento de la esterificación de ácidos grasos para formar triacilglicerol, lo que origina hígado graso. La oxidación del etanol lleva a la formación de acetaldehído, que es oxidado por la aldehído deshidrogenasa, lo que produce acetato. La proporción [NADH]/[NAD⁺] aumentada también origina incremento del (lactato)/(piruvato), lo que causa hiperlacticacidemia, que aminora la excreción de ácido úrico, lo cual agrava la gota.

Algo del metabolismo de etanol tiene lugar por medio de un oxidante de etanol microsómico (MEOS) dependiente del citocromo P450, que comprende NADPH y O₂. La actividad de este sistema aumenta en el alcoholismo crónico, y puede explicar el incremento de la depuración metabólica en esta enfermedad. El etanol también inhibe el metabolismo de algunos fármacos, por ejemplo, barbitúricos, al competir por enzimas dependientes del citocromo P450.

En algunas poblaciones asiáticas y entre indios americanos, el consumo de alcohol suscita reacciones adversas aumentadas al acetaldehído debido a un defecto genético de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial.

Los triacilgliceroles se almacenan en el tejido adiposo en gotitas de lípido grandes, y están pasando de modo continuo por lipólisis (hidrólisis) y reesterificación. Estos dos procesos son vías por completo diferentes que comprenden distintos reactivos y enzimas. Lo anterior permite que muchos factores nutricionales, metabólicos y hormonales regulen por separado los procesos de esterificación o lipólisis. El equilibrio entre estos dos procesos determina la magnitud del fondo común de FFA en el tejido adiposo que, a su vez, determina las cifras de FFA circulantes en plasma. Puesto que esta última tiene efectos más profundos sobre el metabolismo de otros tejidos, en particular el hígado y el músculo, los factores que operan en el tejido adiposo que regulan el flujo de salida de FFA ejercen una influencia más allá del tejido mismo. Más aún, desde el descubrimiento durante los últimos 20 años de que el tejido adiposo secreta hormonas como leptina y adiponectina, conocidas como adipocinas, se ha reconocido su papel como un órgano endocrino. La leptina regula la homeostasis de energía al estimular el uso de energía y limitar la ingestión de alimentos. Si falta leptina, la ingestión de alimentos puede ser descontrolada, lo cual causa obesidad. La adiponectina modula el metabolismo de la glucosa y de lípidos en el músculo y el hígado, y aumenta la sensibilidad de los tejidos a la insulina.

El suministro de glicerol 3-fosfato regula la esterificación: la lipasa sensible a hormona controla la lipólisis

El triacilglicerol se sintetiza a partir de acil-CoA y glicerol 3-fosfato (figura 24-2). Dado que la enzima glicerol cinasa no se expresa en el tejido adiposo, el glicerol no puede utilizarse para el suministro de glicerol 3-fosfato, que debe obtenerse a partir de la glucosa mediante glucólisis (figura 25-7).

El triacilglicerol pasa por hidrólisis por medio de una lipasa sensible a hormona para formar FFA y glicerol. Esta lipasa es distinta de la lipoproteína lipasa, que cataliza la hidrólisis de triacilglicerol de lipoproteína antes de su captación hacia tejidos extrahepáticos (véase antes). Puesto que el glicerol no puede utilizarse, entra en la sangre y es captado y transportado hacia tejidos como el hígado y los riñones, que poseen una glicerol cinasa activa. Los FFA formados mediante lipólisis pueden reconvertirse en el tejido adiposo hacia acil-CoA por la acil-CoA sintetasa y reesterificarse con glicerol 3-fosfato para formar triacilglicerol. Así, hay un ciclo continuo de lipólisis y reesterificación dentro del tejido (figura 25-7). No obstante, cuando el índice de reesterificación no basta para igualar el índice de lipólisis, se acumulan FFA y se difunden hacia el plasma, donde se unen a la albúmina e incrementan la concentración plasmática de FFA.

El metabolismo de glucosa aumentado reduce el gasto de FFA

Cuando hay incremento de la utilización de glucosa por el tejido adiposo, el flujo de salida de FFA disminuye. Sin embargo, la liberación de glicerol continúa, lo que demuestra que el efecto de la glucosa no está mediado por reducción del índice de lipólisis. El efecto se debe al suministro de glicerol 3-fosfato, que aumenta la esterificación de FFA. La glucosa puede tomar varias vías en el tejido adiposo, entre ellas oxidación hacia CO₂ por medio del ciclo del ácido cítrico, oxidación en la vía de la pentosa fosfato, conversión en ácidos grasos de cadena larga, y formación de acilglicerol mediante el glicerol 3-fosfato (figura 25-7). Cuando la utilización de glucosa es alta, una proporción más grande de la captación se oxida hacia CO₂, y se convierte en ácidos grasos. Empero, a medida que la utilización total de glucosa disminuye, la mayor proporción de la glucosa se dirige hacia la formación de glicerol 3-fosfato para la esterificación de acil-CoA, lo que ayuda a minimizar el flujo de salida de FFA.

La insulina inhibe la lipólisis en el tejido adiposo

El índice de liberación de FFA a partir del tejido adiposo está afectado por muchas hormonas que influyen sobre el índice de esterificación o el de lipólisis. La insulina inhibe la liberación de FFA a partir del tejido adiposo, lo cual va seguido por decremento de los FFA que circulan en el plasma. La insulina también incrementa la lipogénesis y la síntesis de acilglicerol, así como la oxidación de glucosa hacia CO₂ por medio de la vía de la pentosa fosfato. Todos estos efectos dependen de la presencia de glucosa y pueden explicarse, en gran medida, con base en la capacidad de la insulina para aumentar la captación de glucosa hacia las células adiposas mediante el transportador GLUT 4. La insulina también incrementa la actividad de las enzimas piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa, y glicerol fosfato aciltransferasa, lo que refuerza los efectos de la captación aumentada de glucosa sobre el incremento de la síntesis de ácidos grasos y acilglicerol. Estas tres enzimas están reguladas de una manera coordinada por mecanismos de fosforilación-desfosforilación (capítulos 17, 23 y 24).

Una de las acciones principales de la insulina en el tejido adiposo consiste en inhibir la actividad de lipasa sensible a hormona, lo que disminuye la liberación no sólo de FFA sino también de glicerol. El tejido adiposo es considerablemente más sensible a la insulina que muchos otros tejidos, lo cual apunta al tejido adiposo como un sitio importante de acción de la insulina in vivo.

Varias hormonas promueven la lipólisis

Otras hormonas aceleran la liberación de FFA desde el tejido adiposo, e incrementan las cifras plasmáticas de FFA al aumentar el índice de lipólisis de las reservas de triacilglicerol (figura 25-8); incluyen epinefrina, norepinefrina, glucagón, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormonas estimulantes de melanocitos (MSH) α y β, hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona de crecimiento (GH) y vasopresina. Muchas de éstas activan a la lipasa sensible a hormona. Para que el efecto sea óptimo, casi todos estos procesos lipolíticos necesitan la presencia de glucocorticoides y hormonas tiroideas. Estas hormonas actúan en una calidad facilitadora o permisiva en lo que se refiere a otros factores endocrinos lipolíticos.

Las hormonas que actúan con rapidez en la promoción de la lipólisis, esto es, las catecolaminas (epinefrina y norepinefrina), lo hacen al estimular la actividad de la adenilil ciclasa (adenilato ciclasa), la enzima que convierte el ATP en cAMP. El mecanismo es análogo al que se encarga de la estimulación hormonal de la glucogenólisis (capítulo 18). El cAMP, al estimular la proteína cinasa dependiente de cAMP, activa a la lipasa sensible a hormona. De este modo, los procesos que destruyen el cAMP o que lo preservan influyen sobre la lipólisis. El cAMP se degrada hacia 5′-AMP por la enzima 3′,5′-nucleótido fosfodiesterasa cíclica; esta enzima es inhibida por metilxantinas como cafeína y teofilina. La insulina antagoniza el efecto de las hormonas lipolíticas. La lipólisis parece ser más sensible a cambios de la concentración de insulina que la utilización de glucosa y la esterificación. Los efectos antilipolíticos de la insulina, el ácido nicotínico y la prostaglandina E₁ se explican por inhibición de la síntesis de cAMP en el sitio de la adenilil ciclasa, actuando por medio de una proteína G_i. La insulina también estimula a la fosfodiesterasa y la lipasa fosfatasa que desactiva a la lipasa sensible a hormona. El efecto de la GH en la promoción de la lipólisis depende de la síntesis de proteínas involucradas en la formación de cAMP. Los glucocorticoides promueven la lipólisis mediante la síntesis de nueva proteína lipasa por medio de una vía independiente de cAMP, que puede ser inhibida por la insulina, y al promover la transcripción de genes comprendidos en la cascada de señales del cAMP. Estos datos ayudan a explicar la participación de la hipófisis y de la corteza suprarrenal en el aumento de la movilización de grasa. El sistema nervioso simpático, mediante liberación de norepinefrina en el tejido adiposo, tiene una participación fundamental en la movilización de FFA. De esta manera, el incremento de la lipólisis que se produce por muchos de los factores antes descritos se puede reducir o suprimir por desnervación del tejido adiposo o por bloqueo ganglionar.

La perilipina regula el equilibrio entre almacenamiento y lipólisis de triacilglicerol en adipocitos

La perilipina, una proteína comprendida en la formación de gotitas de lípido en adipocitos, inhibe la lipólisis en condiciones basales al impedir el acceso de las enzimas lipasas a los triacilgliceroles almacenados. Con todo, en el momento de la estimulación con hormonas que promueven la degradación de triacilglicerol, la proteína dirige la lipasa sensible a hormona hacia la superficie de gotitas de lípido y, así, promueve la lipólisis. Por ende, la perilipina permite que el almacenamiento y la desintegración de triacilglicerol estén coordinados de acuerdo con las necesidades metabólicas del cuerpo.

El tejido adiposo de humanos quizá no sea un sitio importante de lipogénesis

En el tejido adiposo no hay incorporación importante de glucosa o piruvato hacia ácidos grasos de cadena larga; la ATP-citrato liasa, una enzima clave en la lipogénesis, no parece estar presente y otras enzimas lipogénicas —por ejemplo, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la enzima málica— no pasan por cambios adaptativos. De hecho, se ha sugerido que en seres humanos hay un “síndrome de exceso de carbohidratos” debido a una limitación singular de la capacidad para eliminar el exceso de carbohidrato por medio de lipogénesis. En aves, la lipogénesis está confinada al hígado, donde es en particular importante en el suministro de lípidos para la formación de huevos, estimulada por estrógenos.

El tejido adiposo pardo participa en el metabolismo, sobre todo en periodos en que se requiere generación de calor. De este modo, el tejido es en extremo activo en algunas especies, por ejemplo, durante el despertar que ocurre después de hibernación, en animales expuestos al frío (termogénesis sin tiritar o temblar) y en la producción de calor en el animal recién nacido. Aun cuando no es un tejido prominente en humanos, está presente en sujetos normales, donde podría ser la causa de “termogénesis inducida por la dieta”. Cabe hacer notar que el tejido adiposo pardo está reducido o no se encuentra en personas obesas. El tejido se caracteriza por un riego sanguíneo bien desarrollado y un contenido alto de mitocondrias y citocromos, pero actividad baja de ATP sintasa. El hincapié metabólico se hace en la oxidación tanto de glucosa como de ácidos grasos. La norepinefrina liberada a partir de terminaciones nerviosas simpáticas tiene importancia en el aumento de la lipólisis en el tejido y de la síntesis de lipoproteína lipasa para incrementar la utilización de lipoproteínas ricas en triacilglicerol desde la circulación. La oxidación y fosforilación no están acopladas en las mitocondrias de este tejido, y la fosforilación que ocurre es en el ámbito de sustrato, por ejemplo, en el paso de la succinato tiocinasa y en la glucólisis. De esta manera, la oxidación produce mucho calor, y poca energía libre es atrapada en forma de ATP. Una proteína desacopladora termógena, la termogenina, actúa como una vía de conductancia de protón que disipa el potencial electroquímico a través de la membrana mitocondrial (figura 25-9).

• Dado que los lípidos no polares son insolubles en agua, para transporte entre los tejidos en el plasma sanguíneo acuoso se combinan con lípidos y proteínas anfipáticos para hacer lipoproteínas miscibles en agua.

• Se reconocen cuatro grupos principales de lipoproteínas: los quilomicrones transportan lípidos que se producen por la digestión y la absorción. Las VLDL transportan triacilglicerol desde el hígado; las LDL llevan colesterol a los tejidos y las HDL eliminan colesterol de los tejidos y lo regresan al hígado para excreción en el proceso conocido como transporte inverso de colesterol.

• Los quilomicrones y la VLDL se metabolizan mediante hidrólisis de su triacilglicerol, y quedan remanentes de lipoproteína en la circulación, los cuales son captados por el hígado, pero algunos de los remanentes (IDL) originados a partir de VLDL forman LDL, que es captada por el hígado y otros tejidos por medio del receptor de LDL.

• Las apolipoproteínas constituyen la porción proteína de lipoproteínas. Actúan como activadores de enzima (p. ej., apo C-II y apo A-I) o como ligandos para receptores celulares (p. ej., apo A-I, apo E y apo B-100).

• El triacilglicerol es el principal lípido de almacenamiento en el tejido adiposo. En el momento de la movilización, se liberan FFA y glicerol. Los FFA son una importante fuente de combustible.

• El tejido adiposo pardo es el sitio de “termogénesis sin tiritar o temblar”. Se encuentra en animales en hibernación y recién nacidos, y está presente en pequeña cantidad en humanos. La termogénesis se produce por la presencia de una proteína desacopladora, la termogenina, en la membrana mitocondrial interna.