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El glutamato, el precursor de la llamada “familia glutamato” de aminoácidos, se forma por la amidación reductiva del α-cetoglutarato del ciclo del ácido cítrico, una reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa mitocondrial (figura 27-1). La reacción favorece fuertemente la síntesis de glutamato, que disminuye la concentración del ion amonio citotóxico.
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La amidación de glutamato hacia glutamina catalizada por la glutamina sintetasa (figura 27-2) comprende la formación intermedia de γ-glutamil fosfato (figura 27-3). Después de la unión ordenada de glutamato y ATP, el glutamato ataca el γ-fósforo del ATP, lo que forma γ-glutamil fosfato y ADP. A continuación se une el NH4+ y, al igual que el NH3+, ataca al γ-glutamil fosfato. La liberación de Pi y de un protón desde el grupo γ-amino del intermediario tetraédrico entonces facilita la liberación del producto, glutamina.
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La transaminación de piruvato forma alanina (figura 27-4). De modo similar, la transaminación del oxaloacetato forma aspartato.
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La glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y aminotransferasas desempeñan funciones fundamentales en la biosíntesis de aminoácidos
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La acción combinada de las enzimas glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y las aminotransferasas (figuras 27-1, 27-2 y 27-4) convierte ion amonio inorgánico en el nitrógeno α-amino de los aminoácidos.
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La conversión de aspartato en asparagina, catalizada por la asparagina sintetasa (figura 27-5), semeja la reacción de la glutamina sintetasa (figura 27-2), pero la glutamina, más que el ion amonio, proporciona el nitrógeno. Sin embargo, las asparagina sintetasas bacterianas también pueden usar ion amonio. La reacción involucra la formación intermedia de aspartil fosfato (figura 27-6). La hidrólisis acoplada de PPi hacia Pi por la pirofosfatasa, EC 3.6.1.1, asegura que la reacción se vea favorecida con fuerza.
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La oxidación del grupo α-hidroxilo del intermediario glucolítico 3-fosfoglicerato por la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, lo convierte en 3-fosfohidroxipiruvato, catalizado mediante la transaminación y la desfosforilación subsiguiente a continuación forman serina (figura 27-7).
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Las glicina aminotransferasas pueden catalizar la síntesis de glicina a partir de glioxilato y glutamato o alanina. Al contrario de casi todas las reacciones de aminotransferasa, éstas favorecen con fuerza la síntesis de glicina. En mamíferos, otras vías importantes para la formación de glicina son a partir de colina (figura 27-8) y de serina (figura 27-9).
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La reacción inicial de la biosíntesis de prolina convierte el grupo γ-carboxilo del glutamato en el anhídrido ácido mixto de glutamato γ-fosfato (figura 27-3). La reducción subsiguiente forma glutamato γ-semialdehído, que después de ciclización espontánea es reducido a L-prolina (figura 27-10).
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Si bien no es esencial desde el punto de vista nutricional, la cisteína se forma a partir de metionina, que sí lo es. Luego de conversión de metionina en homocisteína (figura 29-19), la homocisteína y la serina forman cistationina, cuya hidrólisis forma cisteína y homoserina (figura 27-11).
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La fenilalanina hidroxilasa (EC 1.14.16.1) convierte a la fenilalanina en tirosina (figura 27-12). Si la dieta contiene cantidades adecuadas del aminoácido esencial desde el punto de vista nutricional fenilalanina, la tirosina es no esencial en ese sentido. Empero, dado que la reacción de la fenilalanina hidroxilasa es irreversible, la tirosina de la dieta no puede reemplazar a la fenilalanina. La catálisis por medio de esta oxigenasa de función mixta incorpora un átomo de O2 en la posición para de la fenilalanina y reduce el otro átomo a agua. El poder reductivo, proporcionado como tetrahidrobiopterina, finalmente deriva del NADPH (figura 27-12).
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Hidroxiprolina e hidroxilisina
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Se encuentran sobre todo en el colágeno; puesto que no hay tRNA para uno u otro aminoácido hidroxilado, ni la hidroxiprolina ni la hidroxilisina de la dieta se incorpora durante la síntesis de proteína. La peptidil hidroxiprolina e hidroxilisina surgen a partir de prolina y lisina, pero sólo después de que estos aminoácidos se han incorporado a péptidos. La hidroxilación de residuos peptidil prolilo y peptidil lisilo, catalizada por la prolil hidroxilasa y la lisil hidroxilasa de la piel, el músculo estriado y heridas en granulación necesita, además del sustrato, O2 molecular, ascorbato, Fe2+ y α-cetoglutarato (figura 27-13). Por cada mol de prolina o lisina hidroxilado, un mol de α-cetoglutarato se descarboxila hacia succinato. Las hidroxilasas son oxigenasas de función mixta. Un átomo de O2 se incorpora hacia prolina o lisina, y el otro hacia succinato (figura 27-13). Una deficiencia de la vitamina C requerida para estas dos hidroxilasas da lugar a escorbuto, en el cual la estabilidad alterada del colágeno da por resultado gingivorragia, hinchazón de articulaciones, y alteraciones de la cicatrización de heridas (capítulos 5 y 50).
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Valina, leucina e isoleucina
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Aunque éstos son aminoácidos esenciales desde el punto de vista nutricional, las aminotransferasas hísticas interconvierten de manera reversible los tres aminoácidos y sus α-cetoácidos correspondientes. De este modo, estos α-cetoácidos pueden reemplazar sus aminoácidos en la dieta.
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Selenocisteína, el vigésimo primer aminoácido
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Si bien es poco común que haya selenocisteína (figura 27-14) en proteínas, se conocen al menos 25 selenoproteínas en humanos. La selenocisteína está presente en el sitio activo de varias enzimas del humano que catalizan reacciones de redox. Los ejemplos son tiorredoxina reductasa, glutatión peroxidasa, y la desyodasa que convierte la tiroxina en triyodotironina. Cuando está presente, la selenocisteína participa en el mecanismo catalítico de estas enzimas. Un aspecto importante es que el reemplazo de selenocisteína por cisteína puede alterar la actividad catalítica. Los deterioros de las selenoproteínas de humano se han implicado en la tumorigénesis y la aterosclerosis, y se relacionan con miocardiopatía por deficiencia de selenio (enfermedad de Keshan).
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La biosíntesis de selenocisteína requiere cisteína, selenato (SeO42−), ATP, un tRNA específico y varias enzimas. La serina proporciona el esqueleto de carbono de la selenocisteína. El selenofosfato, que se forma a partir de ATP y selenato (figura 27-14), sirve como el donador de selenio. Al contrario de la hidroxiprolina o la hidroxilisina, la selenocisteína surge de modo cotraduccional en el transcurso de su incorporación hacia péptidos. El anticodón UGA del tRNA poco común designado tRNASec por lo normal es señalado como STOP (codón de terminación o sin sentido). La capacidad del aparato sintético de proteína para identificar un codón UGA específico para selenocisteína involucra el elemento de inserción de selenocisteína, una estructura en tallo-asa en la región no traducida del mRNA. La selenocisteína-tRNASec se carga primero con serina por la ligasa que carga al tRNASer. El reemplazo subsiguiente del oxígeno serina por selenio comprende selenofosfato formado por la selenofosfato sintasa (figura 27-14). Reacciones catalizadas por enzimas sucesivas convierten a la cisteil-tRNASec en aminoacril-tRNASec y luego en selenocisteil- tRNASec. En presencia de un factor de alargamiento específico que reconoce a la selenocisteil-tRNASec, la selenocisteína a continuación se puede incorporar en proteínas.