CAPÍTULO 27: Biosíntesis de los aminoácidos no esenciales desde el punto de vista nutricional

La deficiencia de los estados de aminoácidos que pueden producirse si faltan aminoácidos esenciales en la dieta, o si están presentes en cantidades inadecuadas. Algunos ejemplos de los estados de deficiencia de aminoácidos endémicos en ciertas regiones de África occidental incluyen kwashiorkor, que sobreviene cuando se desteta a un niño y se le suministra una dieta farinácea con poca proteína, y el marasmo, en el cual tanto la ingestión calórica como aminoácidos específicos son deficientes. Los individuos con síndrome de intestino corto que carecen de la capacidad para absorber suficientes cantidades de calorías y nutrientes sufren anormalidades nutricionales y metabólicas importantes. Tanto el trastorno nutricional escorbuto, una deficiencia de vitamina C en la dieta, como trastornos genéticos específicos, se relacionan con alteración de la capacidad del tejido conjuntivo para formar hidroxiprolina e hidroxilisina. La inestabilidad conformacional resultante del colágeno origina sangrado de encías, hinchazón de articulaciones, cicatrización inadecuada de heridas y por último la muerte. El síndrome de Menkes, que se caracteriza por pelo rizado y retraso del crecimiento, depende de una deficiencia de cobre en la dieta, que es un cofactor esencial para la lisil oxidasa, una enzima que funciona en la formación de los enlaces covalentes que fortalecen las fibras de colágeno. Los trastornos genéticos de la biosíntesis del colágeno comprenden varias formas de osteogénesis imperfecta, caracterizada por huesos frágiles, y síndrome de Ehlers-Danlos, un grupo de trastornos del tejido conjuntivo que suscitan hipermovilidad articular y anormalidades cutáneas debidas a defectos de los genes que codifican para enzimas que incluyen la lisil hidroxilasa.

Aunque a menudo se les emplea en relación con los aminoácidos, los términos “esencial” y “no esencial” son desorientadores, porque los 20 aminoácidos comunes son esenciales para asegurar la salud. De estos 20 aminoácidos, ocho deben estar presentes en la dieta del humano y, así, es mejor llamarlos “esenciales desde el punto de vista nutricional”; los otros 12 son “no esenciales en el aspecto nutricional” porque no requieren estar presentes en la dieta (cuadro 27-1). La distinción entre estas dos clases de aminoácidos se estableció durante el decenio de 1930-1939 al alimentar a individuos humanos con aminoácidos purificados en lugar de proteína. Investigaciones bioquímicas subsiguientes revelaron las reacciones y los intermediarios comprendidos en la biosíntesis de los 20 aminoácidos. Los trastornos por deficiencia de aminoácidos son endémicos en ciertas regiones de África occidental donde las dietas dependen mucho de cereales que son fuentes poco adecuadas de triptófano y lisina. Estos trastornos nutricionales comprenden kwashiorkor, que se produce cuando se retira el seno materno a un niño y se le suministra una dieta feculenta con poca proteína, y marasmo, en el cual hay deficiencia tanto de la ingestión calórica como de aminoácidos específicos.

Vías metabólicas largas forman los aminoácidos esenciales desde el punto de vista nutricional

La existencia de requerimientos nutricionales sugiere que la dependencia de un aporte externo de un nutriente dado puede tener mayor valor para la supervivencia que la capacidad para biosintetizarlo. ¿Por qué? Si un nutriente específico está presente en el alimento, un organismo que puede sintetizarlo transferirá a su progenie información genética de valor negativo acerca de supervivencia. El valor respecto a supervivencia es negativo en lugar de nulo porque se necesitan ATP y nutrientes para sintetizar DNA “innecesario”, incluso si genes codificados específicos ya no se expresan. El número de enzimas que las células procarióticas requieren para sintetizar los aminoácidos esenciales en el aspecto nutricional es grande en comparación con el número de enzimas requeridas para sintetizar los aminoácidos no esenciales desde el punto de vista nutricional (cuadro 27-2). Esto sugiere una ventaja en cuanto a supervivencia al retener la capacidad para fabricar aminoácidos “fáciles” mientras que se pierde la capacidad para hacer aminoácidos “difíciles”. Las vías metabólicas que forman los aminoácidos nutricionalmente esenciales se encuentran en vegetales y bacterias, pero no en seres humanos, de modo que no se abordan aquí. En este capítulo se estudian las reacciones y los intermediarios involucrados en la biosíntesis por tejidos humanos de los 12 aminoácidos no esenciales desde el punto de vista nutricional, y trastornos nutricionales y metabólicos seleccionados relacionados con su metabolismo.

Glutamato

El glutamato, el precursor de la llamada “familia glutamato” de aminoácidos, se forma por la amidación reductiva del α-cetoglutarato del ciclo del ácido cítrico, una reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa mitocondrial (figura 27-1). La reacción favorece fuertemente la síntesis de glutamato, que disminuye la concentración del ion amonio citotóxico.

Glutamina

La amidación de glutamato hacia glutamina catalizada por la glutamina sintetasa (figura 27-2) comprende la formación intermedia de γ-glutamil fosfato (figura 27-3). Después de la unión ordenada de glutamato y ATP, el glutamato ataca el γ-fósforo del ATP, lo que forma γ-glutamil fosfato y ADP. A continuación se une el NH₄⁺ y, al igual que el NH₃⁺, ataca al γ-glutamil fosfato. La liberación de P_i y de un protón desde el grupo γ-amino del intermediario tetraédrico entonces facilita la liberación del producto, glutamina.

Alanina y aspartato

La transaminación de piruvato forma alanina (figura 27-4). De modo similar, la transaminación del oxaloacetato forma aspartato.

La glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y aminotransferasas desempeñan funciones fundamentales en la biosíntesis de aminoácidos

La acción combinada de las enzimas glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y las aminotransferasas (figuras 27-1, 27-2 y 27-4) convierte ion amonio inorgánico en el nitrógeno α-amino de los aminoácidos.

Asparagina

La conversión de aspartato en asparagina, catalizada por la asparagina sintetasa (figura 27-5), semeja la reacción de la glutamina sintetasa (figura 27-2), pero la glutamina, más que el ion amonio, proporciona el nitrógeno. Sin embargo, las asparagina sintetasas bacterianas también pueden usar ion amonio. La reacción involucra la formación intermedia de aspartil fosfato (figura 27-6). La hidrólisis acoplada de PP_i hacia P_i por la pirofosfatasa, EC 3.6.1.1, asegura que la reacción se vea favorecida con fuerza.

Serina

La oxidación del grupo α-hidroxilo del intermediario glucolítico 3-fosfoglicerato por la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, lo convierte en 3-fosfohidroxipiruvato, catalizado mediante la transaminación y la desfosforilación subsiguiente a continuación forman serina (figura 27-7).

Glicina

Las glicina aminotransferasas pueden catalizar la síntesis de glicina a partir de glioxilato y glutamato o alanina. Al contrario de casi todas las reacciones de aminotransferasa, éstas favorecen con fuerza la síntesis de glicina. En mamíferos, otras vías importantes para la formación de glicina son a partir de colina (figura 27-8) y de serina (figura 27-9).

Prolina

La reacción inicial de la biosíntesis de prolina convierte el grupo γ-carboxilo del glutamato en el anhídrido ácido mixto de glutamato γ-fosfato (figura 27-3). La reducción subsiguiente forma glutamato γ-semialdehído, que después de ciclización espontánea es reducido a L-prolina (figura 27-10).

Cisteína

Si bien no es esencial desde el punto de vista nutricional, la cisteína se forma a partir de metionina, que sí lo es. Luego de conversión de metionina en homocisteína (figura 29-19), la homocisteína y la serina forman cistationina, cuya hidrólisis forma cisteína y homoserina (figura 27-11).

Tirosina

La fenilalanina hidroxilasa (EC 1.14.16.1) convierte a la fenilalanina en tirosina (figura 27-12). Si la dieta contiene cantidades adecuadas del aminoácido esencial desde el punto de vista nutricional fenilalanina, la tirosina es no esencial en ese sentido. Empero, dado que la reacción de la fenilalanina hidroxilasa es irreversible, la tirosina de la dieta no puede reemplazar a la fenilalanina. La catálisis por medio de esta oxigenasa de función mixta incorpora un átomo de O₂ en la posición para de la fenilalanina y reduce el otro átomo a agua. El poder reductivo, proporcionado como tetrahidrobiopterina, finalmente deriva del NADPH (figura 27-12).

Hidroxiprolina e hidroxilisina

Se encuentran sobre todo en el colágeno; puesto que no hay tRNA para uno u otro aminoácido hidroxilado, ni la hidroxiprolina ni la hidroxilisina de la dieta se incorpora durante la síntesis de proteína. La peptidil hidroxiprolina e hidroxilisina surgen a partir de prolina y lisina, pero sólo después de que estos aminoácidos se han incorporado a péptidos. La hidroxilación de residuos peptidil prolilo y peptidil lisilo, catalizada por la prolil hidroxilasa y la lisil hidroxilasa de la piel, el músculo estriado y heridas en granulación necesita, además del sustrato, O₂ molecular, ascorbato, Fe²⁺ y α-cetoglutarato (figura 27-13). Por cada mol de prolina o lisina hidroxilado, un mol de α-cetoglutarato se descarboxila hacia succinato. Las hidroxilasas son oxigenasas de función mixta. Un átomo de O₂ se incorpora hacia prolina o lisina, y el otro hacia succinato (figura 27-13). Una deficiencia de la vitamina C requerida para estas dos hidroxilasas da lugar a escorbuto, en el cual la estabilidad alterada del colágeno da por resultado gingivorragia, hinchazón de articulaciones, y alteraciones de la cicatrización de heridas (capítulos 5 y 50).

Valina, leucina e isoleucina

Aunque éstos son aminoácidos esenciales desde el punto de vista nutricional, las aminotransferasas hísticas interconvierten de manera reversible los tres aminoácidos y sus α-cetoácidos correspondientes. De este modo, estos α-cetoácidos pueden reemplazar sus aminoácidos en la dieta.

Selenocisteína, el vigésimo primer aminoácido

Si bien es poco común que haya selenocisteína (figura 27-14) en proteínas, se conocen al menos 25 selenoproteínas en humanos. La selenocisteína está presente en el sitio activo de varias enzimas del humano que catalizan reacciones de redox. Los ejemplos son tiorredoxina reductasa, glutatión peroxidasa, y la desyodasa que convierte la tiroxina en triyodotironina. Cuando está presente, la selenocisteína participa en el mecanismo catalítico de estas enzimas. Un aspecto importante es que el reemplazo de selenocisteína por cisteína puede alterar la actividad catalítica. Los deterioros de las selenoproteínas de humano se han implicado en la tumorigénesis y la aterosclerosis, y se relacionan con miocardiopatía por deficiencia de selenio (enfermedad de Keshan).

La biosíntesis de selenocisteína requiere cisteína, selenato (SeO₄²⁻), ATP, un tRNA específico y varias enzimas. La serina proporciona el esqueleto de carbono de la selenocisteína. El selenofosfato, que se forma a partir de ATP y selenato (figura 27-14), sirve como el donador de selenio. Al contrario de la hidroxiprolina o la hidroxilisina, la selenocisteína surge de modo cotraduccional en el transcurso de su incorporación hacia péptidos. El anticodón UGA del tRNA poco común designado tRNA^Sec por lo normal es señalado como STOP (codón de terminación o sin sentido). La capacidad del aparato sintético de proteína para identificar un codón UGA específico para selenocisteína involucra el elemento de inserción de selenocisteína, una estructura en tallo-asa en la región no traducida del mRNA. La selenocisteína-tRNA^Sec se carga primero con serina por la ligasa que carga al tRNA^Ser. El reemplazo subsiguiente del oxígeno serina por selenio comprende selenofosfato formado por la selenofosfato sintasa (figura 27-14). Reacciones catalizadas por enzimas sucesivas convierten a la cisteil-tRNA^Sec en aminoacril-tRNA^Sec y luego en selenocisteil- tRNA^Sec. En presencia de un factor de alargamiento específico que reconoce a la selenocisteil-tRNA^Sec, la selenocisteína a continuación se puede incorporar en proteínas.

• Todos los vertebrados pueden formar ciertos aminoácidos a partir de intermediarios anfibólicos o de otros aminoácidos en la dieta. Los intermediarios y los aminoácidos a los cuales dan lugar son α-cetoglutarato (Glu, Gln, Pro, Hip), oxaloacetato (Asp, Asn) y 3-fosfoglicerato (Ser, Gli).

• La cisteína, tirosina e hidroxilisina se forman a partir de aminoácidos esenciales en el aspecto nutricional. La serina proporciona el esqueleto de carbono, y la homocisteína el azufre para la biosíntesis de cisteína.

• En el escorbuto, una enfermedad nutricional que se produce por una deficiencia de vitamina C, la hidroxilación alterada de la peptidil prolina y peptidil lisina da lugar a fracaso para proporcionar los sustratos para el entrecruzamiento de colágenos en maduración.

• La fenilalanina hidroxilasa convierte la fenilalanina en tirosina. Dado que la reacción catalizada por esta oxidasa de función mixta es irreversible, la tirosina no puede volver a ser fenilalanina.

• Ni la hidroxiprolina ni la hidroxilisina de la dieta se incorporan hacia proteínas porque ningún codón o tRNA dicta su inserción hacia péptidos.

• La peptidil hidroxiprolina e hidroxilisina se forman mediante hidroxilación de peptidil prolina o lisina en reacciones catalizadas por oxidasas de función mixta que necesitan vitamina C como cofactor.

• La selenocisteína, un residuo del sitio activo esencial en varias enzimas de mamífero, surge por inserción cotraduccional desde un tRNA previamente modificado.