CAPÍTULO 29: Catabolismo de los esqueletos de carbono de aminoácidos

En el capítulo 28 se describieron la eliminación por transaminación y el destino metabólico de los átomos de nitrógeno de casi todos los l-α-aminoácidos de proteína. En este capítulo se abordan los destinos metabólicos de los esqueletos de hidrocarburo resultantes de cada uno de los aminoácidos de proteína. Los tópicos comprenden las enzimas, los intermediarios formados durante el catabolismo de los esqueletos de carbono hacia intermediarios anfibólicos, y varias enfermedades metabólicas o “errores congénitos del metabolismo” asociados. Si bien casi todos los trastornos del catabolismo de aminoácidos son raros, pero si se dejan sin tratamiento pueden dar lugar a daño cerebral irreversible y mortalidad temprana. Así, la detección prenatal o posnatal temprana de trastornos metabólicos, y el inicio oportuno de tratamiento son esenciales. La capacidad para detectar las actividades de enzimas en células de líquido amniótico cultivadas facilita el diagnóstico prenatal mediante amniocentesis. En todos los Estados de EU ahora se realizan pruebas de detección en recién nacidos para más de 40 enfermedades metabólicas. Estas pruebas incluyen —pero no se limitan a— trastornos asociados con defectos del catabolismo de aminoácidos. En las pruebas de detección más fiables se usa espectrometría de masa en tándem para detectar, en algunas gotas de sangre del recién nacido, catabolitos sugestivos de un defecto metabólico dado. Los metabolitos detectados identifican con precisión el defecto metabólico como la disminución de la actividad de una enzima dada o la falta de la misma. El tratamiento consta principalmente de dietas bajas en el aminoácido cuyo catabolismo está alterado.

Las mutaciones de un gen o de regiones reguladoras asociadas de DNA pueden dar por resultado fracaso para sintetizar la enzima codificada, o la síntesis de una enzima parcialmente o por completo no funcional. Si bien algunas mutaciones no tienen efectos adversos sobre la actividad de enzima, las mutaciones que comprenden la estructura tridimensional de una enzima, o que alteran sitios catalíticos o reguladores de una enzima, pueden tener consecuencias metabólicas graves. La eficiencia catalítica baja de una enzima mutante puede depender de posición alterada de residuos involucrados en la catálisis, o en la unión a un sustrato, coenzima o ion metálico. Las mutaciones también pueden alterar la capacidad de ciertas enzimas para mostrar respuesta apropiada a las señales que modulan su actividad al alterar la afinidad de una enzima por un regulador de actividad alostérico. Dado que diferentes mutaciones pueden tener efectos similares sobre cualquiera de los factores anteriores, diversas mutaciones pueden dar lugar a los mismos signos y síntomas clínicos. Por ende, en el ámbito molecular, estas son enfermedades moleculares separadas. Para complementar el estudio de los trastornos del metabolismo de aminoácidos que se comentan en este capítulo, los lectores deben consultar obras de referencia importantes sobre este tema, como Scriver y colaboradores, 2001.

En estudios nutricionales efectuados durante el período de 1920 a 1940, reforzados y confirmados por estudios realizados de 1940 a 1950 en los que se usaron aminoácidos marcados con isótopos, se estableció la interconvertibilidad de los átomos de carbono de grasa, carbohidrato y proteína. Estos estudios también revelaron que todo el esqueleto de carbono de cada aminoácido, o una porción del mismo, es convertible en carbohidrato (13 aminoácidos), grasa (un aminoácido), o tanto grasa como carbohidrato (cinco aminoácidos) (cuadro 29-1). En la figura 29-1 se esbozan aspectos generales de estas interconversiones.

La eliminación de nitrógeno α-amino por transaminación, catalizada por una aminotransferasa (una transaminasa; figura 28-9), es la primera reacción catabólica de casi todos los aminoácidos de proteína. Las excepciones son la prolina, hidroxiprolina, treonina y lisina, cuyos grupos α-amino no participan en la transaminación. A continuación, los esqueletos de hidrocarburo que quedan son degradados hacia intermediarios anfibólicos (figura 29-1)

La asparagina y el aspartato forman oxaloacetato

Los cuatro carbonos de la asparagina y del aspartato forman oxaloacetato mediante reacciones catalizadas por la asparaginasa (EC 3.5.1.1) y una transaminasa (figura 29-2, arriba). Los defectos metabólicos en transaminasas, que satisfacen funciones anfibólicas fundamentales, pueden ser incompatibles con la vida. En consecuencia, ningún defecto metabólico conocido se asocia con esta vía catabólica corta.

La glutamina y el glutamato forman α-cetoglutarato

El catabolismo de la glutamina y del glutamato corre parejo con el de la asparagina y el aspartato en reacciones catalizadas por glutaminasa (EC 3.5.1.2) y transaminasa que forman α-cetoglutarato (figura 29-2, abajo). Si bien el glutamato y aspartato son sustratos para la misma transaminasa, la desaminación de sus amidas correspondientes es catalizada por diferentes enzimas: asparaginasa y glutaminasa. Posiblemente por la razón antes mencionada, no hay defectos metabólicos conocidos de la vía catabólica de la glutamina-glutamato.

Sin embargo, trastornos metabólicos importantes se asocian con el catabolismo de muchos otros aminoácidos. Estos trastornos, que se comentan bajo el catabolismo de cada aminoácido, se resumen en el cuadro 29-2. En este cuadro se listan la enzima alterada, su número de catálogo de enzima (EC) IUB, una referencia cruzada a una figura y una reacción numerada específica en este texto, y un enlace a la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).

Prolina

El catabolismo de la prolina tiene lugar en las mitocondrias. Dado que la prolina no participa en la transaminación, su nitrógeno α-amino es retenido de principio a fin de una oxidación de dos etapas a glutamato. La oxidación a Δ¹-pirrolina-5-carboxilato es catalizada por la prolina deshidrogenasa, EC 1.5.99.8. La oxidación subsiguiente a glutamato es catalizada por la Δ¹-pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa (también llamada glutamato-γ-semialdehído deshidrogenasa, EC 1.5.1.12) (figura 29-3). Hay dos trastornos metabólicos del catabolismo de la prolina. Ambos tipos se heredan como rasgos autosómicos recesivos, y son congruentes con una vida adulta normal. El bloqueo metabólico en la hiperprolinemia tipo I está en la prolina deshidrogenasa. No hay deterioro relacionado del catabolismo de la hidroxiprolina. El bloqueo metabólico en la hiperprolinemia tipo II está en la Δ¹ pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa una enzima de la matriz mitocondrial que también participa en el catabolismo de la arginina, ornitina e hidroxiprolina (véase más adelante). Puesto que hay afección del catabolismo tanto de la prolina como de la hidroxiprolina, se excretan tanto Δ¹-pirrolina-5-carboxilato como Δ¹-pirrolina-3-hidroxi-5-carboxilato (figura 29-12).

Arginina y ornitina

Las reacciones iniciales en el catabolismo de la arginina son conversión de ornitina seguida por transaminación de ornitina a glutamato-γ-semialdehído (figura 29-4). El catabolismo subsiguiente de este último a α-cetoglutarato ocurre como se describió para la prolina (figura 29-3). Las mutaciones en la ornitina δ-aminotransferasa (ornitina transaminasa, EC 2.6.1.13) aumentan las concentraciones plasmática y urinaria de ornitina y se asocian con atrofia girada de la coroides y la retina. El tratamiento comprende restringir la arginina en la dieta. En el síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia, un antiportador de ornitina-citrulina mitocondrial defectuoso (figura 28-6) altera el transporte de la ornitina hacia mitocondrias donde participa como un intermediario para uso en la síntesis de urea.

Histidina

El catabolismo de la histidina procede mediante el urocanato, 4-imidazolona-5-propionato, y N-formiminoglutamato (Figlu). La transferencia del grupo formimino hacia el tetrahidrofolato forma glutamato, y luego α-cetoglutarato (figura 29-5). En la deficiencia de ácido fólico, la transferencia del grupo formimino está alterada, y se excreta Figlu. Así, la excreción de Figlu después de una dosis de histidina puede usarse para detectar deficiencia de ácido fólico. Los trastornos benignos del catabolismo de la histidina son la histidinemia y la aciduria urocánica relacionadas con histidasa alterada.

Glicina

El complejo de división de glicina de las mitocondrias hepáticas divide la glicina en CO₂ y NH₄⁺, y forma N⁵, N¹⁰-metileno-tetrahidrofolato.

El sistema de división de glicina (figura 29-6) consta de tres enzimas, y una “proteína H” que tiene una porción dihidrolipoilo fija de modo covalente. En la figura 29-6 también se ilustran las reacciones individuales y los intermediarios en la división de la glicina. En la hiperglicinemia no cetótica, un raro error congénito de la degradación de la glicina que hoy únicamente se conoce en Finlandia, la glicina se acumula en todos los tejidos corporales, incluso el sistema nervioso central. El defecto en la hiperoxaluria primaria es el fracaso para catabolizar el glioxilato que se forma por la desaminación de la glicina. La oxidación subsiguiente de glioxilato hacia oxalato causa urolitiasis, nefrocalcinosis, y mortalidad temprana por insuficiencia renal o hipertensión. La glicinuria depende de un defecto de la resorción en los túbulos renales.

Serina

Después de conversión a glicina, catalizada por la glicina hidroximetiltransferasa (EC 2.1.2.1), el catabolismo de la serina se fusiona con el de la glicina (figura 29-7).

Alanina

La transaminación de α-alanina forma piruvato. Probablemente a causa de su participación fundamental en el metabolismo, no hay un defecto metabólico conocido del catabolismo de la α-alanina.

Cistina y cisteína

La cistina es reducida primero hacia cisteína por la cistina reductasa EC 1.8.1.6 (figura 29-8). A continuación dos vías convierten a la cisteína en piruvato (figura 29-9). Hay muchas anormalidades del metabolismo de la cisteína. La cistina, lisina, arginina y ornitina se excretan en la cistina-lisinuria (cistinuria), un defecto de la resorción renal de estos aminoácidos. Salvo por la formación de cálculos de cistina, la cistinuria es benigna. El disulfuro mixto de la l-cisteína y la l-homocisteína (figura 29-10) excretado por pacientes cistinúricos es más soluble que la cistina, y reduce la formación de cálculos de esta última.

Varios defectos metabólicos ocasionan homocistinurias con o sin capacidad de respuesta a la vitamina B₆. Estos incluyen una deficiencia de la reacción catalizada por la cistationina β-sintasa, EC 4.2.1.22:

Las consecuencias son osteoporosis y retraso mental. El transporte mediado por acarreador, defectuoso, de cistina, da por resultado cistinosis (enfermedad por depósito de cistina) con depósito de cristales de cistina en los tejidos, y muerte temprana por insuficiencia renal aguda. Datos epidemiológicos y de otros tipos enlazan a las concentraciones plasmáticas de homocisteína con el riesgo cardiovascular, pero persisten las controversias acerca de la participación de la homocisteína como un factor de riesgo cardiovascular causal.

Treonina

La treonina aldolasa (EC 4.1.2.5) divide la treonina hacia acetaldehído y glicina. Ya se comentó en el catabolismo de la glicina. La oxidación del acetaldehído hacia acetato va seguida por formación de acetil-CoA (figura 29-11).

4-Hidroxiprolina

El catabolismo de la 4-hidroxi-l-prolina forma, de manera sucesiva, l-Δ¹-pirrolina-3-hidroxi-5-carboxilato, γ-hidroxi-l-glutamato-γ-semialdehído, eritro-γ-hidroxi-l-glutamato, y γ-ceto-γ-hidroxiglutarato. A continuación una división tipo aldol forma glioxilato más piruvato (figura 29-12). Un defecto de la 4-hidroxiprolina deshidrogenasa origina hiperhidroxiprolinemia, que es benigna. No hay deterioro relacionado del catabolismo de la prolina. Como se mencionó en la sección sobre prolina, un defecto de la glutamato-γ-semialdehído deshidrogenasa se acompaña de excreción de Δ¹-pirrolina-3-hidroxi-5-carboxilato.

Tirosina

En la figura 29-13 se ilustran los intermediarios y las enzimas que participan en el catabolismo de la tirosina hacia intermediarios anfibólicos. Después de transaminación de tirosina hacia p-hidroxifenilpiruvato, reacciones sucesivas forman maleilacetoacetato, fumarilacetoacetato, fumarato, acetoacetato, y finalmente acetil-CoA y acetato.

Varios trastornos metabólicos se asocian con la vía catabólica de la tirosina. El defecto metabólico probable en la tirosinemia tipo I (tirosinosis) está en la fumarilacetoacetato hidrolasa, EC 3.7.1.12 (reacción 4, figura 29-13). En la terapia se emplea una dieta baja en tirosina y fenilalanina. La tirosinosis aguda y crónica no tratada conduce a muerte por insuficiencia hepática. Los metabolitos alternativos de la tirosina también se excretan en la tirosinemia tipo II (síndrome de Richner-Hanhart), un defecto de la tirosina aminotransferasa (reacción 1, figura 29-13), y en la tirosinemia neonatal, debido a la actividad aminorada de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa, EC 1.13.11.27 (reacción 2, figura 29-13). En la terapia se emplea una dieta con bajo contenido de proteína.

El defecto metabólico en la alcaptonuria es un defecto en la homogentisato oxidasa (EC 1.13.11.5), la enzima que cataliza la reacción 3 de la figura 21-13. La orina se oscurece cuando queda expuesta al aire, debido a oxidación del homogentisato excretado. En etapas tardías de la enfermedad hay artritis y pigmentación del tejido conjuntivo (ocronosis) debido a oxidación de homogentisato hacia acetato de benzoquinona, que se polimeriza y se une al tejido conjuntivo. Descrita por vez primera en el siglo xvi con base en la observación de que la orina se oscurecía con la exposición al aire, la alcaptonuria proporcionó la base para las ideas clásicas de sir Archibald Garrod a principios del siglo xx respecto a trastornos metabólicos hereditarios. Con base en la presencia de ocronosis, y en evidencia química, el caso más temprano conocido de alcaptonuria es su detección en 1967 en una momia egipcia que data de 1 500 a.C.

Fenilalanina

La fenilalanina es convertida primero en tirosina (figura 27-12). Las reacciones subsiguientes son las de la tirosina (figura 29-13). Las hiperfenilalaninemias surgen por defectos de la fenilalanina hidroxilasa EC 1.14.16.1 (fenilcetonuria [o PKU] clásica, tipo I, frecuencia de 1 por cada 10 000 nacimientos), de la dihidrobiopterina reductasa (tipos II y III), o de la biosíntesis de la dihidrobiopterina (tipos IV y V) (figura 27-12). Se excretan metabolitos alternativos (figura 29-14). Una dieta con poca fenilalanina puede evitar el retraso mental propio de la PKU.

Las sondas de DNA facilitan el diagnóstico prenatal de defectos de la fenilalanina hidroxilasa o de la dihidrobiopterina reductasa. Las cifras sanguíneas altas de fenilalanina pueden no ser detectables sino hasta 3 a 4 días después del nacimiento. Los resultados positivos falsos en prematuros pueden reflejar retraso de la maduración de las enzimas del catabolismo de la fenilalanina. En una prueba de detección más antigua y menos fiable se emplea FeCl₃ para detectar fenilpiruvato urinario. El análisis de la orina de recién nacidos con FeCl₃, para detección de PKU, es obligatorio en muchos países, pero en Estados Unidos ha quedado suplantado en su mayor parte por la espectrometría de masa en tándem.

Lisina

Las primeras seis reacciones del catabolismo de la l-lisina en el hígado humano forman la crotonil-CoA, que luego se degrada hacia acetil-CoA y CO₂ por medio de las reacciones del catabolismo de ácidos grasos (capítulo 22). A partir de aquí, los números en círculo aluden a las reacciones numeradas correspondientes de la figura 29-15. Las reacciones 1 y 2 convierten la base de Schiff que se forma entre α-cetoglutarato y el grupo ε-amino de la lisina en l-α-aminoadipato-δ-semialdehído. Las reacciones tanto 1 como 2 son catalizadas por una enzima bifuncional única, la aminoadipato semialdehído sintasa (EC 1.5.1.8) cuyos dominios N terminal y C terminal contienen actividad de lisina-α-cetoglutarato reductasa y de sacaropina deshidrogenasa, respectivamente. La reducción de l-α-aminoadipato-δ-semialdehído hacia l-α-aminoadipato (reacción 3) va seguida por transaminación hacia α-cetoadipato (reacción 4). La conversión en el tioéster glutaril-CoA (reacción 5) va seguida por la descarboxilación de glutaril-CoA hacia crotonil-CoA (reacción 6). Las reacciones subsiguientes son las del catabolismo de ácidos grasos.

La hiperlisinemia puede ser el resultado de un defecto metabólico de la actividad 1 o 2 de la enzima bifuncional aminoadipato semialdehído sintasa, pero esto se acompaña de concentraciones altas de sacaropina en la sangre sólo si el defecto afecta la actividad 2. Un defecto metabólico en la reacción 6 suscita una enfermedad metabólica hereditaria que muestra vínculo con degeneración del cuerpo estriado, y cortical, y que se caracteriza por cifras altas de glutarato y sus metabolitos, glutaconato y 3-hidroxiglutarato. El desafío en el manejo de estos defectos metabólicos es restringir la ingestión de l-lisina en la dieta sin producir desnutrición.

Triptófano

Se degrada hacia intermediarios anfibólicos mediante la vía de la quinurenina-antranilato (figura 29-16). La triptófano dioxigenasa, EC 1.13.11.11 (triptófano pirrolasa) abre el anillo indol, incorpora oxígeno molecular, y forma N-formilquinurenina. La triptófano oxigenasa, una metaloproteína de porfirina de hierro que es inducible en el hígado por los corticosteroides suprarrenales y por el triptófano, es inhibida por retroacción por derivados del ácido nicotínico, incluso NADPH. La eliminación hidrolítica del grupo formilo de la N-formilquinurenina, catalizada por la quinurenina formilasa (EC 3.5.1.9), produce quinurenina. Dado que la quinureninasa (EC 3.7.13) requiere fosfato de piridoxal, la excreción de xanturenato (figura 29-17) en respuesta a una carga de triptófano es diagnóstica de deficiencia de vitamina B₆. La enfermedad de Hartnup refleja alteración del transporte intestinal y renal de triptófano y de otros aminoácidos neutros. Los derivados indol del triptófano no absorbido formados por las bacterias intestinales se excretan. El defecto limita la disponibilidad de triptófano para la biosíntesis de niacina, y explica los signos y síntomas parecidos a pelagra.

Metionina

La metionina reacciona con la S-adenosilmetionina formadora de ATP, la “metionina activa” (figura 29-18). Las reacciones subsiguientes forman propionil-CoA (figura 29-19), a la cual tres reacciones subsiguientes convierten en succinil-CoA (figura 20-2).

Las primeras tres reacciones del catabolismo de la isoleucina, leucina y valina (figura 29-20) son análogas a las reacciones del catabolismo de ácidos grasos (figura 22-3). Después de la transaminación (figura 29-20, reacción 1) los esqueletos de carbono de los alfa-cetoácidos resultantes pasan por descarboxilación oxidativa, y conversión en tioésteres de coenzima A. Este proceso de múltiples pasos es catalizado por el complejo de α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada mitocondrial, cuyos componentes son idénticos desde el punto de vista funcional a los del complejo de la piruvato deshidrogenasa (PDH) (figura 18-5). Al igual que la PDH, dicho complejo consta de cinco componentes:

• E1: α-cetoácido descarboxilasa de cadena ramificada dependiente de pirofosfato de tiamina (TPP).

• E2: dihidrolipoil transacilasa (contiene lipoamida).

• E3: dihidrolipoamida deshidrogenasa (contiene FAD).

• Proteína cinasa.

• Proteína fosfatasa.

Al igual que para la piruvato deshidrogenasa, la proteína cinasa y la proteína fosfatasa regulan la actividad del complejo de α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada por medio de fosforilación (desactivación) y desfosforilación (activación).

La deshidrogenación de los tioésteres de coenzima A resultantes (reacción 3, figura 29-20) procede como la deshidrogenación de tioésteres de acil-CoA grasos derivados de lípido (capítulo 22). En las figuras 29-21, 29-22 y 29-23 se presentan reacciones subsiguientes que son singulares para cada esqueleto de aminoácido.

Como su nombre lo indica, el olor de la orina en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (cetonuria de cadena ramificada, o MSUD) sugiere jarabe de arce, o azúcar quemada. El defecto bioquímico en la MSUD involucra el complejo de la α-cetoácido descarboxilasa (reacción 2, figura 29-20). Las concentraciones plasmática y urinaria de leucina, isoleucina, valina y sus α-cetoácidos y α-hidroxi ácidos (α-cetoácidos reducidos) están altas, pero los cetoácidos urinarios se derivan principalmente de la leucina. Los signos y síntomas de la MSUD son cetoacidosis a menudo mortal, alteraciones neurológicas, retraso mental y orina con olor a jarabe de arce. Se desconoce el mecanismo de toxicidad. El diagnóstico temprano mediante análisis enzimático es esencial para evitar daño cerebral y mortalidad temprana al reemplazar la proteína de la dieta por una mezcla de aminoácidos que carezca de leucina, isoleucina y valina.

Las características de genética molecular de la MSUD son heterogéneas. La MSUD puede producirse por mutaciones en los genes que codifican para E1α, E1β, E2 y E3. Con base en el locus afectado, se reconocen subtipos genéticos de MSUD. La MSUD tipo IA surge por mutaciones en el gen que codifica para E1α, la tipo IB en el gen E1β, la tipo II en el gen E2, y la tipo III en el gen E3 (cuadro 29-3). En la cetonuria de cadena ramificada intermitente, la α-cetoácido descarboxilasa retiene algo de actividad, y los síntomas aparecen en etapas más avanzadas de la vida. En la acidemia isovalérica, la ingestión de alimentos ricos en proteína aumenta el isovalerato, el producto de desacetilación de la isovaleril-CoA. La enzima alterada en la acidemia isovalérica es la isovaleril-CoA deshidrogenasa (reacción 3, figura 29-20). La ingestión de proteína excesiva va seguida por vómitos, acidosis y coma. La isovaleril-CoA acumulada es hidrolizada hacia isovalerato y excretada.

• Los aminoácidos excesivos se catabolizan hacia intermediarios anfibólicos que sirven como fuentes de energía y para la biosíntesis de carbohidratos y lípidos.

• La transaminación es la reacción inicial más frecuente del catabolismo de aminoácidos. Las reacciones subsiguientes eliminan cualquier nitrógeno adicional y reestructuran los esqueletos de hidrocarburo para la conversión hacia oxaloacetato, α-cetoglutarato, piruvato y acetil-CoA.

• Las enfermedades metabólicas relacionadas con el catabolismo de la glicina son la glicinuria y la hiperoxaluria primaria.

• Dos vías convierten la cistina en piruvato. Los trastornos metabólicos del catabolismo de la cisteína son la cistina-lisinuria, la enfermedad por depósito de cistina y las homocistinurias.

• El catabolismo de la treonina se fusiona con el de la glicina luego de que la treonina aldolasa divide la treonina hacia glicina y acetaldehído.

• Después de transaminación, el esqueleto de carbono de la tirosina es degradado hacia fumarato y acetoacetato. Las enfermedades metabólicas del catabolismo de la tirosina son la tirosinosis, el síndrome de Richner-Hanhart, la tirosinemia neonatal y la alcaptonuria.

• Los trastornos metabólicos del catabolismo de la fenilalanina son la PKU y varias hiperfenilalaninemias.

• Ningún nitrógeno de la lisina pasa por transaminación directa. Sin embargo, el mismo efecto se logra por medio de la formación intermedia de sacaropina. Las enfermedades metabólicas del catabolismo de la lisina son formas periódica y persistente de hiperlisinemia-amonemia.

• El catabolismo de la leucina, valina e isoleucina presenta muchas analogías con el catabolismo de ácidos grasos. Los trastornos metabólicos del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada son la hipervalinemia, la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, la cetonuria de cadena ramificada intermitente, acidemia isovalérica, y aciduria metilmalónica.