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En la figura 29-13 se ilustran los intermediarios y las enzimas que participan en el catabolismo de la tirosina hacia intermediarios anfibólicos. Después de transaminación de tirosina hacia p-hidroxifenilpiruvato, reacciones sucesivas forman maleilacetoacetato, fumarilacetoacetato, fumarato, acetoacetato, y finalmente acetil-CoA y acetato.
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Varios trastornos metabólicos se asocian con la vía catabólica de la tirosina. El defecto metabólico probable en la tirosinemia tipo I (tirosinosis) está en la fumarilacetoacetato hidrolasa, EC 3.7.1.12 (reacción 4, figura 29-13). En la terapia se emplea una dieta baja en tirosina y fenilalanina. La tirosinosis aguda y crónica no tratada conduce a muerte por insuficiencia hepática. Los metabolitos alternativos de la tirosina también se excretan en la tirosinemia tipo II (síndrome de Richner-Hanhart), un defecto de la tirosina aminotransferasa (reacción 1, figura 29-13), y en la tirosinemia neonatal, debido a la actividad aminorada de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa, EC 1.13.11.27 (reacción 2, figura 29-13). En la terapia se emplea una dieta con bajo contenido de proteína.
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El defecto metabólico en la alcaptonuria es un defecto en la homogentisato oxidasa (EC 1.13.11.5), la enzima que cataliza la reacción 3 de la figura 21-13. La orina se oscurece cuando queda expuesta al aire, debido a oxidación del homogentisato excretado. En etapas tardías de la enfermedad hay artritis y pigmentación del tejido conjuntivo (ocronosis) debido a oxidación de homogentisato hacia acetato de benzoquinona, que se polimeriza y se une al tejido conjuntivo. Descrita por vez primera en el siglo xvi con base en la observación de que la orina se oscurecía con la exposición al aire, la alcaptonuria proporcionó la base para las ideas clásicas de sir Archibald Garrod a principios del siglo xx respecto a trastornos metabólicos hereditarios. Con base en la presencia de ocronosis, y en evidencia química, el caso más temprano conocido de alcaptonuria es su detección en 1967 en una momia egipcia que data de 1 500 a.C.
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La fenilalanina es convertida primero en tirosina (figura 27-12). Las reacciones subsiguientes son las de la tirosina (figura 29-13). Las hiperfenilalaninemias surgen por defectos de la fenilalanina hidroxilasa EC 1.14.16.1 (fenilcetonuria [o PKU] clásica, tipo I, frecuencia de 1 por cada 10 000 nacimientos), de la dihidrobiopterina reductasa (tipos II y III), o de la biosíntesis de la dihidrobiopterina (tipos IV y V) (figura 27-12). Se excretan metabolitos alternativos (figura 29-14). Una dieta con poca fenilalanina puede evitar el retraso mental propio de la PKU.
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Las sondas de DNA facilitan el diagnóstico prenatal de defectos de la fenilalanina hidroxilasa o de la dihidrobiopterina reductasa. Las cifras sanguíneas altas de fenilalanina pueden no ser detectables sino hasta 3 a 4 días después del nacimiento. Los resultados positivos falsos en prematuros pueden reflejar retraso de la maduración de las enzimas del catabolismo de la fenilalanina. En una prueba de detección más antigua y menos fiable se emplea FeCl3 para detectar fenilpiruvato urinario. El análisis de la orina de recién nacidos con FeCl3, para detección de PKU, es obligatorio en muchos países, pero en Estados Unidos ha quedado suplantado en su mayor parte por la espectrometría de masa en tándem.
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Las primeras seis reacciones del catabolismo de la l-lisina en el hígado humano forman la crotonil-CoA, que luego se degrada hacia acetil-CoA y CO2 por medio de las reacciones del catabolismo de ácidos grasos (capítulo 22). A partir de aquí, los números en círculo aluden a las reacciones numeradas correspondientes de la figura 29-15. Las reacciones 1 y 2 convierten la base de Schiff que se forma entre α-cetoglutarato y el grupo ε-amino de la lisina en l-α-aminoadipato-δ-semialdehído. Las reacciones tanto 1 como 2 son catalizadas por una enzima bifuncional única, la aminoadipato semialdehído sintasa (EC 1.5.1.8) cuyos dominios N terminal y C terminal contienen actividad de lisina-α-cetoglutarato reductasa y de sacaropina deshidrogenasa, respectivamente. La reducción de l-α-aminoadipato-δ-semialdehído hacia l-α-aminoadipato (reacción 3) va seguida por transaminación hacia α-cetoadipato (reacción 4). La conversión en el tioéster glutaril-CoA (reacción 5) va seguida por la descarboxilación de glutaril-CoA hacia crotonil-CoA (reacción 6). Las reacciones subsiguientes son las del catabolismo de ácidos grasos.
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La hiperlisinemia puede ser el resultado de un defecto metabólico de la actividad 1 o 2 de la enzima bifuncional aminoadipato semialdehído sintasa, pero esto se acompaña de concentraciones altas de sacaropina en la sangre sólo si el defecto afecta la actividad 2. Un defecto metabólico en la reacción 6 suscita una enfermedad metabólica hereditaria que muestra vínculo con degeneración del cuerpo estriado, y cortical, y que se caracteriza por cifras altas de glutarato y sus metabolitos, glutaconato y 3-hidroxiglutarato. El desafío en el manejo de estos defectos metabólicos es restringir la ingestión de l-lisina en la dieta sin producir desnutrición.
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Se degrada hacia intermediarios anfibólicos mediante la vía de la quinurenina-antranilato (figura 29-16). La triptófano dioxigenasa, EC 1.13.11.11 (triptófano pirrolasa) abre el anillo indol, incorpora oxígeno molecular, y forma N-formilquinurenina. La triptófano oxigenasa, una metaloproteína de porfirina de hierro que es inducible en el hígado por los corticosteroides suprarrenales y por el triptófano, es inhibida por retroacción por derivados del ácido nicotínico, incluso NADPH. La eliminación hidrolítica del grupo formilo de la N-formilquinurenina, catalizada por la quinurenina formilasa (EC 3.5.1.9), produce quinurenina. Dado que la quinureninasa (EC 3.7.13) requiere fosfato de piridoxal, la excreción de xanturenato (figura 29-17) en respuesta a una carga de triptófano es diagnóstica de deficiencia de vitamina B6. La enfermedad de Hartnup refleja alteración del transporte intestinal y renal de triptófano y de otros aminoácidos neutros. Los derivados indol del triptófano no absorbido formados por las bacterias intestinales se excretan. El defecto limita la disponibilidad de triptófano para la biosíntesis de niacina, y explica los signos y síntomas parecidos a pelagra.
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La metionina reacciona con la S-adenosilmetionina formadora de ATP, la “metionina activa” (figura 29-18). Las reacciones subsiguientes forman propionil-CoA (figura 29-19), a la cual tres reacciones subsiguientes convierten en succinil-CoA (figura 20-2).
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