CAPÍTULO 30: Conversión de aminoácidos en productos especializados

Ciertas proteínas contienen aminoácidos que han pasado por modificación postraduccional con el fin de permitirles realizar funciones específicas. Los ejemplos son la carboxilación del glutamato para formar γ-carboxiglutamato, que funciona en la unión de Ca²⁺, la hidroxilación de prolina para la incorporación hacia la triple hélice de colágeno, y la hidroxilación de lisina hacia 5-hidroxilisina, cuya modificación y entrecruzamiento subsiguientes estabilizan fibras de colágeno en maduración. Además de servir como los bloques de construcción para la síntesis de proteína, los aminoácidos sirven como precursores de materiales biológicos, como hem, purinas, pirimidinas, hormonas, neurotransmisores y péptidos que tienen actividad biológica. La histamina tiene una función fundamental en muchas reacciones alérgicas. Los neurotransmisores derivados de aminoácidos incluyen γ-aminobutirato, 5-hidroxitriptamina (serotonina), dopamina, norepinefrina y epinefrina. Muchos de los fármacos que se usan para tratar enfermedades neurológicas y psiquiátricas actúan al alterar el metabolismo de estos neurotransmisores. A continuación se comentan en el metabolismo y las funciones metabólicas de α-aminoácidos y no α-aminoácidos.

Alanina

Sirve como un acarreador de amoníaco y de los carbonos del piruvato desde el músculo estriado hacia el hígado por medio del ciclo de Cori (capítulo 19), y junto con la glicina constituye una fracción importante de los aminoácidos libres en el plasma.

Arginina

En la figura 30-1 se resumen los destinos metabólicos de la arginina. Además de servir como un transportador de átomos de nitrógeno en la biosíntesis de la urea (figura 28-16), el grupo guanidino de la arginina es incorporado hacia creatina, y después de conversión en ornitina, su esqueleto de carbono se convierte en el de las poliaminas putrescina y espermina (véase más adelante).

La reacción catalizada por la NO sintasa, EC 1.14.13.39 (figura 30-2), una oxidorreductasa de cinco electrones con múltiples cofactores, convierte un nitrógeno del grupo guanidina de la arginina en l-ornitina y NO, una molécula emisora de señales intracelulares que sirve como un neurotransmisor, relajante del músculo liso y vasodilatador (capítulo 51).

Cisteína

Participa en la biosíntesis de la coenzima A (capítulo 44) al reaccionar con pantotenato para formar 4-fosfopantotenoil-cisteína (figura 30-3). Tres reacciones catalizadas por enzima convierten la cisteína en taurina, que puede desplazar la porción coenzima A de la colil-CoA para formar el ácido biliar ácido taurocólico (capítulo 26). La conversión de cisteína en taurina se inicia por su oxidación de sulfinoalanina (cisteína sulfinato), catalizada por la enzima Fe²⁺ no hem cisteína dioxigenasa, EC 1.13.11.20. La descarboxilación de cisteína sulfinato por la sulfinoalanina descarboxilasa, EC 4.1.129 forma hipotaurina, cuya oxidación por la hipotaurina deshidrogenasa (EC 1.8.1.3) forma taurina (figura 30-4).

Glicina

Muchos metabolitos y fármacos son excretados como conjugados de glicina hidrosolubles. Los ejemplos son el ácido glicocólico (capítulo 26), y el ácido hipúrico formado a partir del aditivo de alimentos benzoato (figura 30-5). Muchos fármacos, metabolitos de fármacos, y otros compuestos con grupos carboxilo son conjugados con glicina, lo cual los hace más hidrosolubles y, así, facilita su excreción en la orina. Esta última se incorpora en la creatina, y el nitrógeno y el carbono α de la glicina se incorporan en los anillos pirrol y los carbonos de puente de metileno del hem (capítulo 31), y toda la molécula de glicina se convierte en los átomos 4, 5 y 7 de purinas (figura 33-1).

Histidina

La descarboxilación de la histidina a histamina es catalizada por la enzima histidina descarboxilasa, dependiente de piridoxal 59-fosfato, forma histamina, EC 4.1.1.22 (figura 30-6). La histamina, una amina biogénica que funciona en las reacciones alérgicas y la secreción gástrica, está presente en todos los tejidos. Su concentración en el hipotálamo varía de acuerdo con un ritmo circadiano. Los compuestos histidina presentes en el organismo humano son ergotioneína, carnosina y la anserina de la dieta (figura 30-7). Aun cuando se desconocen sus funciones fisiológicas, la carnosina (β-alanil-histidina) y la homocarnosina (γ-aminobutiril-histidina) son constituyentes importantes de tejidos excitables, el cerebro y el músculo estriado. Las cifras urinarias de 3-metilhistidina son extraordinariamente bajas en pacientes con enfermedad de Wilson.

Metionina

El principal destino no proteínico de la metionina es la conversión en S-adenosilmetionina, la fuente primordial de grupos metilo en el cuerpo. La biosíntesis de S-adenosilmetionina a partir de metionina y ATP, es catalizada por la metionina adenosiltransferasa, EC 2.5.1.6 (MAT) (figura 30-8). Los tejidos humanos contienen tres isozimas de MAT: MAT-1 y MAT-3 del hígado y MAT-2 de tejidos no hepáticos. Aun cuando la hipermetioninemia puede producirse por una disminución grave de la actividad de la MAT-1 y MAT-3 hepáticas, si hay actividad residual de MAT-1º MAT-3, y la actividad de la MAT-2 es normal, una concentración hística alta de metionina asegurará síntesis de cantidades adecuadas de S-adenosilmetionina.

Luego de descarboxilación de S-adenosilmetionina por la metionina descarboxilasa (EC 4.1.1.57), tres carbonos y el grupo α-amino de la metionina contribuyen a la biosíntesis de las poliaminas espermina y espermidina (figura 30-9). Estas poliaminas funcionan en la proliferación y el crecimiento celulares, son factores de crecimiento para células de mamífero en cultivo, y estabilizan células intactas, organelos subcelulares y membranas. Las dosis farmacológicas de poliaminas originan hipotermia e hipotensión. Dado que portan múltiples cargas positivas, las poliaminas se asocian fácilmente con el DNA y RNA. En la figura 30-9 se resume la biosíntesis de poliaminas a partir de metionina y ornitina, y en la figura 30-10, el catabolismo de las poliaminas.

Serina

La serina participa en la biosíntesis de la esfingosina (capítulo 24), y de purinas y pirimidinas, donde proporciona los carbonos 2 y 8 de las purinas y el grupo metilo de la timina (capítulo 33). Los defectos genéticos de la cistationina β-sintasa, EC 6.3.2.3.

Una proteína hem que cataliza la condensación de serina con homocisteína piroxidal 5′ dependiente de fosfato para formar cistationina, lo que resulta en homocistonuria.

Triptófano

Después de la hidroxilación del triptófano hacia 5-hidroxitriptófano por la tirosina hidroxilasa hepática (EC 1.14.16.4), la descarboxilación subsiguiente forma serotonina (5-hidroxitriptamina), un potente vasoconstrictor y estimulador de la contracción del músculo liso. El catabolismo de la serotonina inicia por la desaminación oxidativa hacia 5-hidroxiindol-3-acetato, reacción catalizada por la monoaminooxidasa, EC1.4.3.4 (figura 30-11). La estimulación psíquica que se observa tras la administración de iproniazida se produce por su capacidad para prolongar la acción de la serotonina al inhibir a la MAO. En el carcinoide (argentafinoma), las células tumorales producen cantidades excesivas de serotonina. Los metabolitos urinarios de esta última en sujetos con carcinoide incluyen N-acetilserotonina glucurónido y el conjugado glicina del 5-hidroxiindolacetato. La serotonina y la 5-metoxitriptamina se metabolizan hacia los ácidos correspondientes por medio de la MAO. La N-acetilación de la serotonina, seguida por su O-metilación en el cuerpo pineal, forma melatonina. La melatonina circulante es captada por todos los tejidos, incluso el cerebro, pero se metaboliza con rapidez por medio de hidroxilación seguida por conjugación con sulfato o con ácido glucurónico. Los tejidos renal y hepático, así como las bacterias fecales, convierten el triptófano en triptamina y luego en indol 3-acetato. Los principales catabolitos urinarios normales del triptófano son el 5-hidroxiindolacetato y el indol 3-acetato.

Tirosina

Las células neurales convierten la tirosina en epinefrina y norepinefrina (figura 30-12). Aunque la dopa también es un intermediario en la formación de melanina, diferentes enzimas hidroxilan a la tirosina en melanocitos. La dopa descarboxilasa EC 4.1.1.28, una enzima dependiente de fosfato de piridoxal, forma dopamina. La hidroxilación subsiguiente por la dopamina β-oxidasa (EC 1.14.17.1) a continuación forma norepinefrina. En la médula suprarrenal, la feniletanolamina-N-metiltransferasa (EC 2.1.1.28) utiliza S-adenosilmetionina para metilar la amina primaria de la norepinefrina, lo que forma epinefrina (figura 30-12). La tirosina también es un precursor de la triyodotironina y la tiroxina (capítulo 41).

Fosfoserina, fosfotreonina y fosfotirosina

La fosforilación y desfosforilación de residuos serilo, treonilo o tirosilo específicos de proteínas regulan la actividad de ciertas enzimas del metabolismo de los lípidos y los carbohidratos (capítulo 9, figuras 18-20 y 22-26) y de proteínas que participan en cascadas de transducción de señal (capítulo 42).

Sarcosina (N-metilglicina)

La biosíntesis y el catabolismo de la sarcosina (N-metilglicina) ocurren en las mitocondrias. La formación de sarcosina a partir de dimetilglicina es catalizada por la flavoproteína dimetilglicina deshidrogenasa EC 1.5.99.2, que requiere pteroilpentaglutamato (TPG) reducido.

Cantidades traza de sarcosina también pueden surgir por metilación de glicina, una reacción catalizada por la glicina N-metiltransferasa, EC 2.1.1.20.

El catabolismo de la sarcosina hacia glicina, catalizado por la flavoproteína sarcosina deshidrogenasa EC 1.5.99.1, también necesita TPG reducido:

Las reacciones de desmetilación que forman y degradan sarcosina representan importantes fuentes de unidades de un carbono. El FADH₂ se reoxida mediante la cadena de transporte de electrones (capítulo 13).

Creatina y creatinina

La creatinina se forma en el músculo a partir del fosfato de creatina por medio de deshidratación no enzimática irreversible, y pérdida de fosfato (figura 30-13); puesto que la excreción de creatinina en orina de 24 horas es proporcional a la masa muscular, proporciona una medida de si se ha reunido un espécimen completo de orina de 24 horas. La glicina, arginina y metionina participan en la biosíntesis de creatina. La síntesis de creatina se completa mediante metilación del guanidoacetato por la S-adenosilmetionina (figura 30-13).

Los que están presentes en los tejidos en una forma libre son β-alanina, β-aminoisobutirato y γ-aminobutirato (GABA). La β-alanina también está presente en forma combinada en la coenzima A y en los γ-alanil dipéptidos carnosina, anserina y homocarnosina (véase más adelante).

β-alanina y β-aminoisobutirato

La β-alanina y β-aminoisobutirato se forman durante el catabolismo de las pirimidinas uracilo y timidina, respectivamente (figura 33-9). Asimismo, la hidrólisis de β-alanil dipéptidos por la enzima carnosinasa produce cantidades traza de β-alanina, EC 3.4.13.20. El β-aminoisobutirato también surge por transaminación de metilmalonato semialdehído, un catabolito de la l-valina (figura 29-23).

La reacción inicial del catabolismo de la β-alanina es la transaminación hacia malonato semialdehído. La transferencia subsiguiente de coenzima A desde la succinil-CoA forma malonil-CoA semialdehído, que después se oxida hacia malonil-CoA y se descarboxila hacia el intermediario anfibólico acetil-CoA. Reacciones análogas caracterizan el catabolismo del β-aminoisobutirato. La transaminación forma metilmalonato semialdehído, que es convertido en el intermediario anfibólico succinil-CoA por las reacciones 8V y 9V de la figura 29-23. Los trastornos del metabolismo de la β-alanina y del β-aminoisobutirato surgen por defectos de las enzimas de la vía catabólica de pirimidina; entre ellos destacan los trastornos que se producen por una deficiencia total o parcial de dihidropirimidina deshidrogenasa (capítulo 33).

β-alanil dipéptidos

Los β-alanil dipéptidos carnosina y anserina (N-metilcarnosina) (figura 30-7) activan a la miosina ATPasa (EC 3.6.4.1), producen quelación del cobre y aumentan la captación de este último. El β-alanil-imidazol amortigua el pH de músculo estriado que se está contrayendo, de modo anaeróbico. La biosíntesis de carnosina es catalizada por la carnosina sintetasa (EC 6.3.2.11) en una reacción de dos etapas que comprende la formación inicial de un acil-adenilato de β-alanina unido a enzima, y la transferencia subsiguiente de la porción β-alanilo hacia l-histidina.

La carnosinasa cataliza la hidrólisis de la carnosina hacia β-alanina y l-histidina, EC 3.4.13.20. El trastorno hereditario deficiencia de carnosinasa se caracteriza por carnosinuria.

La carnosina sintetasa sintetiza en el tejido cerebral la homocarnosina (figura 30-7), presente en el cerebro de humanos a cifras más altas que la carnosina. La carnosinasa sérica no hidroliza a la homocarnosina. La homocarnosinosis, un raro trastorno genético, se relaciona con paraplejía espástica y retraso mental progresivos.

γ-Aminobutirato (GABA)

Funciona en el tejido cerebral como un neurotransmisor inhibidor al alterar diferencias de potencial transmembrana. El GABA se forma por descarboxilación de glutamato por la l-glutamato descarboxilasa, EC 4.1.1.15 (figura 30-14). La transaminación del γ-aminobutirato forma succinato semialdehído, que se puede reducir hacia γ-hidroxibutirato por medio de la l-lactato deshidrogenasa, u oxidar hacia succinato y desde allí, mediante el ciclo del ácido cítrico, hacia CO₂ y H₂O (figura 30-14). Un raro trastorno genético del metabolismo del GABA incluye una GABA aminotransferasa defectuosa, una enzima que participa en el catabolismo del GABA luego de su liberación postsináptica en el tejido cerebral. Los defectos de la succínico semialdehído deshidrogenasa, EC 1.2.1.24 (figura 30-14) son la causa de la aciduria 4-hidroxibutírica, un raro trastorno metabólico del catabolismo del γ-aminobutirato, que se caracteriza por la presencia de 4-hidroxibutirato en la orina, el plasma y el líquido cefalorraquídeo. En la actualidad no se dispone de un tratamiento para los síntomas neurológicos leves a graves acompañantes.

• Además de desempeñar funciones estructurales y funcionales en las proteínas, los α-aminoácidos participan en una amplia variedad de otros procesos biosintéticos.

• La arginina proporciona el grupo formamidina de la creatina y el nitrógeno del NO. Por medio de la ornitina, la arginina proporciona el esqueleto de las poliaminas putrescina, espermina y espermidina.

• La cisteína proporciona la porción tioetanolamina de la coenzima A, y después de su conversión en taurina, parte del ácido biliar ácido taurocólico.

• La glicina participa en la biosíntesis de hem, purinas, creatina y N-metilglicina (sarcosina). Muchos medicamentos y metabolitos de fármacos se excretan como conjugados de glicina, lo que incrementa la hidrosolubilidad para excreción urinaria.

• La descarboxilación de la histidina forma el neurotransmisor histamina. Los compuestos histidina presentes en el organismo humano comprenden ergotioneína, carnosina y anserina de la dieta.

• La S-adenosilmetionina, la principal fuente de grupos metilo en el metabolismo, contribuye con su esqueleto de carbono a la biosíntesis de las poliaminas espermina y espermidina.

• Además de sus funciones en la biosíntesis de fosfolípido y esfingosina, la serina proporciona los carbonos 2 y 8 de las purinas, y el grupo metilo de la timina.

• Los metabolitos clave del triptófano incluyen serotonina y melatonina. Los tejidos renal y hepático, y las bacterias fecales, convierten el triptófano en triptamina y, de allí, en indol 3-acetato. Los principales catabolitos del triptófano en la orina son el indol 3-acetato y el 5-hidroxiindolacetato.

• La tirosina forma norepinefrina y epinefrina, y luego de yodación las hormonas tiroideas triyodotironina y tiroxina.

• La interconversión catalizada por enzima, de las formas fosfo y desfosfo de serina, treonina y tirosina unidas a péptido desempeña funciones clave en la regulación metabólica, incluso transducción de señal.

• La glicina, arginina y S-adenosilmetionina participan en la biosíntesis de creatina, que como fosfato de creatina sirve como una importante reserva de energía en los tejidos muscular y cerebral. La excreción en la orina de su catabolito creatina es proporcional a la masa muscular.

• La β-alanina y el β-aminoisobutirato están presentes en los tejidos como aminoácidos libres. La β-alanina también se encuentra en forma unida en la coenzima A, carnosina, anserina y homocarnosina. El catabolismo de β-alanina comprende conversión por pasos en acetil-CoA. Reacciones análogas catabolizan el β-aminoisobutirato hacia succinil-CoA. Los trastornos del metabolismo de la β-alanina y del β-aminoisobutirato surgen por defectos de las enzimas del catabolismo de pirimidina.

• La descarboxilación de glutamato forma el neurotransmisor inhibidor GABA; dos raros trastornos metabólicos muestran vínculo con defectos del catabolismo del GABA.