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La biosíntesis del hem ocurre en casi todas las células de mamífero, excepto en eritrocitos maduros, que carecen de mitocondrias. Alrededor de 85% de la síntesis de hem ocurre en células precursoras eritroides en la médula ósea, y la mayor parte del resto en hepatocitos. La biosíntesis del hem es iniciada por la condensación de succinil-CoA y glicina en una reacción dependiente de fosfato de piridoxal, catalizada por la δ-aminolevulinato sintasa (ALA sintasa, EC 2.3.1.37).
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Los humanos expresan dos isozimas de la ALA sintasa. La ALAS1 se expresa de manera omnipresente en todo el organismo, mientras que la ALAS2 es expresada en células precursoras de eritrocitos. La reacción es limitante para la biosíntesis de porfirinas en el hígado de mamíferos. El producto inicial formado es el α-amino-β-cetoadipato, que es descarboxilado rápidamente a δ-aminolevulinato (figura 31-6, arriba).
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La condensación de dos moléculas de ALA, catalizada por la ALA deshidratasa (4.2.1.24) citosólica forma porfobilinógeno:
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(figura 31-6, abajo). Una metaloproteína cinc, la ALA deshidratasa, es sensible a inhibición por plomo, como puede ocurrir en la intoxicación por plomo.
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La reacción catalizada por la hidroximetilbilano sintasa (uroporfirinógeno I sintasa, EC 2.5.1.61) citosólica forma hidroximetilbilano:
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La catálisis comprende condensación de cabeza a cola de cuatro moléculas de porfirobilinógeno para formar el tetrapirrol lineal hidroximetilbilano (figura 31-7, centro).
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La ciclización de hidroximetilbilano es catalizada por la uroporfirinógeno III sintasa, EC 4.2.1.75 citosólica:
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forma uroporfirinógeno III (figura 31-7, derecha). El hidroximetilbilano también se puede ciclizar de manera espontánea para formar uroporfirinógeno I (figura 31-7, izquierda), pero en circunstancias normales el uroporfirinógeno formado es casi exclusivamente el isómero tipo III. Sin embargo, los isómeros tipo I de los porfirinógenos se forman en exceso en ciertas porfirias. Dado que los anillos pirrol de estos uroporfirinógenos están conectados por medio de metileno (—CH2—) más que mediante puentes de metina (puentes metenilos), no forman un sistema de anillos conjugado y, así, ellos, y de hecho todos los porfirinógenos, son incoloros. Empero, son autooxidados fácilmente a sus respectivas porfirinas coloreadas.
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A continuación, las cuatro porciones de acetato del uroporfirinógeno III pasan por descarboxilación a sustituyentes metilo (M), lo cual forma coproporfirinógeno III en una reacción citosólica catalizada por la uroporfirinógeno descarboxilasa, EC 4.1.1.37 (figuras 31-8 y 31-9):
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Esta descarboxilasa también puede convertir el uroporfirinógeno I, si está presente, en coproporfirinógeno I.
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Las tres reacciones finales de la biosíntesis del hem tienen lugar en las mitocondrias. El coproporfirinógeno III entra a las mitocondrias, es convertido en protoporfirinógeno III y después en protoporfirina III. Estas reacciones son catalizadas por la coproporfirinógeno oxidasa (EC 1.3.3.3), que descarboxila y oxida las dos cadenas laterales de ácido propiónico para formar protoporfirinógeno III:
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Esta oxidasa es específica para el coproporfirinógeno tipo III, de modo que las protoporfirinas tipo I por lo general no se forman en humanos.
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A continuación, el protoporfirinógeno III es oxidado a protoporfirina III en una reacción catalizada por la protoporfirinógeno oxidasa, EC 1.3.3.4:
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El paso final en la síntesis del hem comprende la incorporación de hierro ferroso hacia protoporfirina III en una reacción catalizada por la ferroquelatasa (hem sintasa, EC 4.99.1.1):
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En la figura 31-9 se resumen las etapas, y sus ubicaciones intracelulares, en la biosíntesis de los derivados de porfirina a partir del porfobilinógeno. Para las reacciones anteriores, los números corresponden a los que aparecen en la figura 31-10 y el cuadro 31-2.
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La ALA sintasa es la enzima reguladora clave en la biosíntesis hepática del hem
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La ALA sintasa tiene dos isozimas. La ALAS1 es expresada en todo el organismo; la ALAS2 es expresada en células precursoras de eritrocitos. La reacción catalizada por la ALA sintasa 1 (figura 31-6) es limitante para la biosíntesis de hem en el hígado. Parece ser que el hem, probablemente al actuar por medio de una molécula aporrepresora, actúa como un regulador negativo de la síntesis de ALAS1 (figura 31-10). De este modo, la tasa de síntesis de ALAS1 aumenta mucho en ausencia de hem, pero disminuye en su presencia. El hem también afecta la traducción de la enzima y su transferencia del citosol a la mitocondria. La ALAS1 tiene una vida media breve, que es típica para una enzima que cataliza una reacción limitante de la tasa.
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Fármacos cuyo metabolismo requiere la hemoproteína citocromo P450 aumentan la biosíntesis de citocromo P450. El agotamiento resultante del fondo común de hem intracelular induce la síntesis de ALAS1, y la tasa de síntesis de hem aumenta para satisfacer la demanda metabólica. La biosíntesis de ALAS2 no está regulada por retroacción por el hem y, por ende, no es inducida por estos fármacos.