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Las purinas y pirimidinas son compuestos heterocíclicos
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Las purinas y pirimidinas son heterociclos que contienen nitrógeno, estructuras cíclicas que contienen, además de carbono, otros (hetero) átomos, como nitrógeno. Observe que la molécula de pirimidina de menor tamaño tiene el nombre más largo, y que la molécula de purina de mayor tamaño tiene el nombre más corto, y que sus anillos de seis átomos están numerados en direcciones opuestas (figura 32-1). Las purinas o pirimidinas con un grupo —NH2 son bases débiles (valores de pKa de 3 a 4), aunque el protón presente a pH bajo está asociado, no como podría esperarse con el grupo amino exocíclico, sino con un nitrógeno de anillo, típicamente N1 de adenina, N7 de guanina y N3 de citocina. La naturaleza planar de las purinas y las pirimidinas facilita su asociación estrecha, o “apilamiento”, que estabiliza el DNA bicatenario (capítulo 34). Los grupos oxo y amino de purinas y pirimidinas muestran tautomerismo ceto-enol y amina-imina (figura 32-2), aunque las condiciones fisiológicas favorecen fuertemente las formas amino y oxo.
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Los nucleósidos son N-glucósidos
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Los nucleósidos son derivados de purinas y pirimidinas que tienen un azúcar enlazado a un nitrógeno de anillo de una purina o pirimidina. Los números con una prima (p. ej., 2′ o 3′) distinguen entre los átomos del azúcar y los del heterociclo. El azúcar en los ribonucleósidos es la D-ribosa, y en los desoxirribonucleósidos es la 2-desoxi-D-ribosa. Ambos azúcares están unidos al heterociclo por medio de un enlace β-N-glucosídico, casi siempre al N-1 de una pirimidina o al N-9 de una purina (figura 32-3).
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Los nucleótidos son nucleósidos fosforilados
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Los mononucleótidos son nucleósidos con un grupo fosforilo esterificado a un grupo hidroxilo del azúcar. Los nucleótidos 3′ y 5′ son nucleósidos con un grupo fosforilo en el grupo 3′- o 5′-hidroxilo del azúcar, respectivamente. Dado que casi todos los nucleótidos son 5′-, el prefijo “5′-” por lo general se omite cuando se les cita. Así, el UMP y el dAMP representan nucleótidos con un grupo fosforilo en el C-5 de la pentosa. Los grupos fosforilo adicionales, ligados por enlaces anhídrido de ácido al grupo fosforilo de un mononucleótido, forman nucleósido difosfatos y trifosfatos (figura 32-4).
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Los N-glucósidos heterocíclicos existen como conformadores sin y anti
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El obstáculo estérico por el heterociclo dicta que no hay libertad de rotación alrededor del enlace β-N-glucosídico de nucleósidos o nucleótidos. En consecuencia, ambos existen como conformadores sin o anti no interconvertibles (figura 32-5). Aunque ambos, sin y anti, se encuentran en la Naturaleza, predominan los conformadores anti.
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El cuadro 32-1 lista las principales purinas y pirimidinas, y sus derivados nucleósido y nucleótido. Se usan abreviaturas de una sola letra para identificar a la adenina (A), guanina (G), citosina (C), timina (T) y uracilo (U), ya sea libre o presente en nucleósidos o nucleótidos. El prefijo “d” (desoxi) indica que el azúcar es 2′-desoxi-D-ribosa (p. ej., en el dATP) (figura 32-6).
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La modificación de polinucleótidos puede generar estructuras adicionales
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Pequeñas cantidades de purinas y pirimidinas adicionales se encuentran en el DNA y en los RNA. Los ejemplos incluyen 5-metilcitocina del DNA bacteriano y de seres humanos, 5-hidroximetilcitocina de ácidos nucleicos bacterianos y virales, y adenina y guanina mono- y di-N-metiladas de RNA mensajeros de mamífero (figura 32-7) que funcionan en el reconocimiento de oligonucleótido y en la regulación de la vida media de los RNA. Las bases heterocíclicas libres incluyen hipoxantina, xantina y ácido úrico (figura 32-8), intermediarios en el catabolismo de la adenina y la guanina (capítulo 33). Los heterociclos metilados de vegetales incluyen los derivados de xantina: cafeína del café, teofilina del té, y teobromina del cacao (figura 32-9).
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Los nucleótidos son ácidos polifuncionales
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Los grupos fosforilo primario y secundario de nucleósidos tienen valores de pKa de alrededor de 1.0 y 6.2, respectivamente. Por consiguiente, los nucleótidos portan carga negativa importante a pH fisiológico. Los valores de pKa en los grupos fosforilo secundarios son tales que pueden servir como donadores de protón y aceptores de protón a valores de pH de aproximadamente una o más unidades por arriba de la neutralidad o por debajo de la misma.
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Los nucleótidos absorben luz ultravioleta
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Los dobles enlaces conjugados de derivados de purina y pirimidina absorben luz ultravioleta. Si bien los espectros son dependientes del pH, a pH de 7.0 todos los nucleótidos comunes absorben luz a una longitud de onda cercana a 260 nm. De este modo, la concentración de nucleótidos y ácidos nucleicos suele expresarse en términos de “absorbancia a 260 nm”. El efecto mutagénico de la luz ultravioleta se debe a su absorción por nucleótidos en el DNA, que da lugar a modificaciones químicas (capítulo 35).
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Los nucleótidos desempeñan diversas funciones fisiológicas
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Además de sus funciones como precursores de ácidos nucleicos, ATP, GTP, UTP, CTP y sus derivados, cada uno desempeña funciones fisiológicas singulares que se comentan en otros capítulos. Algunos ejemplos seleccionados incluyen la función del ATP como el principal transductor biológico de energía libre, y el segundo mensajero cAMP (figura 32-10). Las cifras intracelulares medias de ATP, el nucleótido libre más abundante en células de mamífero, son de aproximadamente 1 mmol/L. Puesto que se requiere poco cAMP, la concentración intracelular de cAMP (alrededor de 1 nmol/L) es seis órdenes de magnitud por debajo de la del ATP. Otros ejemplos son la adenosina 3′-fosfato-5′-fosfosulfato (figura 32-11), el donador de sulfato para proteoglucanos sulfatados (capítulo 50) y para conjugados sulfato de fármacos, y el donador de grupo metilo S-adenosilmetionina (figura 32-12). El GTP sirve como un regulador alostérico y como una fuente de energía para la síntesis de proteína, y el cGMP (figura 32-10) sirve como un segundo mensajero en respuesta al óxido nítrico (NO) durante la relajación del músculo liso (capítulo 51).
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Los derivados UDP-azúcar participan en epimerizaciones de azúcar y en la biosíntesis de glucógeno (capítulo 18), disacáridos glucosilo, y los oligosacáridos de glucoproteínas y proteoglucanos (capítulos 46 y 50). El ácido UDP-glucurónico forma los conjugados glucurónido urinarios de la bilirrubina (capítulo 31) y de muchos medicamentos, incluso el ácido acetilsalicílico (aspirina). El CTP participa en la biosíntesis de fosfoglicéridos, esfingomielina, y otras esfingosinas sustituidas (capítulo 24). Finalmente, muchas coenzimas incorporan nucleótidos, así como estructuras similares a nucleótidos purina y pirimidina (cuadro 32-2).
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Los nucleósido trifosfatos tienen potencial alto de transferencia de grupo
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Los nucleótido trifosfatos tienen dos enlaces anhídrido y un enlace éster. A diferencia de los ésteres, los anhídridos ácidos tienen un potencial alto de transferencia de grupo. El ΔG0′ para la hidrólisis de cada uno de los dos grupos fosforilo terminales (β y γ) de un nucleósido trifosfato es de alrededor de 27 kcal/mol (230 kJ/mol). Este potencial alto de transferencia de grupo no sólo permite que los nucleósido trifosfatos purina y pirimidina funcionen como reactivos de transferencia de grupo, más comúnmente del grupo γ-fosforilo, sino también en ocasiones de transferencia de una porción nucleótido monofosfato con una liberación acompañante de PPi. La división de un enlace anhídrido ácido típicamente está acoplada con un proceso altamente endergónico, como la síntesis de enlace covalente, por ejemplo, la polimerización de nucleósido trifosfatos para formar un ácido nucleico (capítulo 34).