CAPÍTULO 33: Metabolismo de nucleótidos purina y pirimidina

Aun si una persona tiene una dieta con alto contenido de nucleoproteínas, las purinas y pirimidinas de la dieta no se incorporan de modo directo hacia los ácidos nucleicos de tejidos. Los humanos sintetizan los ácidos nucleicos, ATP, NAD⁺, coenzima A, etc., a partir de intermediarios anfibólicos. Sin embargo, los análogos de purina o pirimidina inyectados, entre ellos fármacos anticáncer potenciales, pueden incorporarse hacia el DNA. La biosíntesis de purina y pirimidina ribonucleótido trifosfatos (NTP) y dNTP son eventos regulados con exactitud. Los mecanismos de retroacción coordinados aseguran su producción en cantidades apropiadas, y en momentos que se ajustan a demanda fisiológica variable (p. ej., división celular). Las enfermedades de seres humanos que incluyen anormalidades del metabolismo de la purina son gota, síndrome de Lesch-Nyhan, deficiencia de adenosina desaminasa, y deficiencia de nucleósido purina fosforilasa. Las enfermedades de la biosíntesis de las pirimidinas son más raras, pero comprenden acidurias oróticas. A diferencia de la baja solubilidad del ácido úrico formado por catabolismo de las purinas, los productos terminales del catabolismo de pirimidina (dióxido de carbono, amoníaco, β-alanina y γ-aminoisobutirato) son muy hidrosolubles. Un trastorno genético del catabolismo de la pirimidina es la aciduria β-hidroxibutírica, debida a deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa. Este trastorno del catabolismo de pirimidina, también conocido como uraciluria-timinuria combinada, también es un trastorno de la biosíntesis de β-aminoácidos, dado que la formación de β-alanina y β-aminoisobutirato está alterada. Una forma no genética puede desencadenarse por la administración del medicamento anticáncer 5-fluorouracilo a pacientes que tienen concentraciones bajas de dihidropirimidina deshidrogenasa.

Los tejidos de humano normales pueden sintetizar purinas y pirimidinas a partir de intermediarios anfibólicos, en cantidades y en momentos apropiados para satisfacer demanda fisiológica variable; por consiguiente, los ácidos nucleicos y los nucleótidos ingeridos son no esenciales en la dieta. Después de su degradación en el tracto intestinal, los mononucleótidos resultantes pueden ser absorbidos o convertidos en bases purina y pirimidina. A continuación, las bases purina son oxidadas hacia ácido úrico, que se puede absorber, y excretar en la orina. Si bien poca o ninguna purina o pirimidina de la dieta se incorpora hacia ácidos nucleicos en los tejidos, los compuestos inyectados se incorporan. Así, la incorporación de [³H] timidina inyectada hacia DNA recién sintetizado puede usarse para medir la tasa de síntesis de DNA.

Con la excepción de protozoarios parásitos, todas las formas de vida sintetizan nucleótidos purina y pirimidina. La síntesis a partir de intermediarios anfibólicos procede a índices controlados apropiados para todas las funciones celulares. Con el fin de lograr homeostasis, mecanismos intracelulares detectan y regulan el tamaño del fondo común de nucleótido trifosfatos (NTP), que aumenta durante el crecimiento, o la regeneración de tejido, cuando las células se están dividiendo con rapidez.

Los nucleótidos purina y pirimidina se sintetizan in vivo a índices congruentes con la necesidad fisiológica. En las investigaciones tempranas de biosíntesis de nucleótido se emplearon primero aves, y más tarde Escherichia coli. Precursores isotópicos de ácido úrico suministrados como alimento a palomas establecieron la fuente de cada átomo de una purina (figura 33-1) e iniciaron el estudio de los intermediarios de la biosíntesis de purina. Tejidos de aves sirvieron como una fuente de genes clonados que codifican para enzimas de la biosíntesis de purina y las proteínas reguladoras que controlan el índice de biosíntesis de purina.

Los tres procesos que contribuyen a la biosíntesis de nucleótido purina son, en orden de importancia decreciente:

1. Síntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de novo).

2. Fosforribosilación de purinas.

3. Fosforilación de nucleósidos purina.

La figura 33-2 ilustra los intermediarios y las 11 reacciones catalizadas por enzima que convierten a la α-D-ribosa 5-fosfato en inosina monofosfato (IMP). Además de ser el primer intermediario formado en la vía de novo para la biosíntesis de purina, el 5-fosforribosil 5-pirofosfato (PRPP, estructura II, figura 33-2) es un intermediario en la biosíntesis de nucleótidos pirimidina, NAD⁺ y NADP⁺. El montaje por pasos del anillo de purina de nueve miembros tiene lugar sobre PRPP como un andamio.

Después de la síntesis de IMP, ramas separadas llevan a AMP y GMP (figura 33-3). La transferencia subsiguiente de fosforilo desde ATP convierte el AMP y el GMP en ADP y GDP, respectivamente. La conversión de GDP en GTP incluye una segunda transferencia de fosforilo desde el ATP, mientras que la conversión de ADP en ATP se logra principalmente mediante fosforilación oxidativa (capítulo 13).

Catalíticos multifuncionales participan en la biosíntesis de nucleótido purina

En procariotas, un polipéptido diferente cataliza cada reacción de la figura 33-2. En contraste, en eucariotas las enzimas son polipéptidos con múltiples actividades catalíticas, cuyos sitios catalíticos adyacentes facilitan la canalización de intermediarios entre sitios. Tres enzimas multifuncionales catalizan las reacciones ③, ④ y ⑥; las reacciones ⑦ y ⑧, y las reacciones ⑩ y ⑪, de la figura 33-2.

Fármacos antifolato y análogos de glutamina bloquean la biosíntesis de nucleótido purina

Derivados del tetrahidrofolato contribuyen con los carbonos añadidos en las reacciones ④ y ⑩ de la figura 33-2. Los estados de deficiencia de purina, aunque son raros en seres humanos, por lo general reflejan una deficiencia de ácido fólico. En la quimioterapia de cáncer se han usado compuestos que inhiben la formación de tetrahidrofolatos y que, por ende, bloquean la síntesis de purina. Los compuestos inhibidores y las reacciones que inhiben comprenden azaserina (reacción…⑤, figura 33-2), diazanorleucina (reacción ②, figura 33-2), 6-mercaptopurina (reacciones ⑬ y ⑭, figura 33-3), y ácido micofenólico (reacción ⑭, figura 33-3).

La conversión de purinas, sus ribonucleósidos, y sus desoxirribonucleósidos en mononucleótidos incluye “reacciones de recuperación” que requieren mucha menos energía que la síntesis de novo. El mecanismo más importante comprende fosforribosilación por PRPP (estructura II, figura 33-2) de una purina (Pu) libre para formar una purina 5′-mononucleótido (Pu-RP).

La transferencia de fosforilo desde ATP, catalizada por la adenosina e hipoxantina-fosforribosil transferasas (EC 2.4.2.7 y EC 2.4.2.8, respectivamente), convierte a la adenina, hipoxantina y guanina en sus mononucleótidos (figura 33-4).

Un segundo mecanismo de recuperación incluye la transferencia de fosforilo desde ATP hacia una purina ribonucleósido (Pu-R):

La fosforilación de los nucleótidos purina, catalizada por la adenosina cinasa (EC 2.7.1.20), convierte la adenosina y la desoxiadenosina en AMP y dAMP. De manera similar, la desoxicitidina cinasa (EC 2.7.1.24) fosforila a la desoxicitidina y a la 2′-desoxiguanosina, lo que forma dCMP y dGMP.

El hígado, el principal sitio de biosíntesis de nucleótido purina, proporciona purinas y nucleósidos purina para recuperación y para utilización por tejidos incapaces de su biosíntesis. El tejido del cerebro de humanos tiene cifras bajas de PRPP glutamil amidotransferasa, EC 2.4.2.14 (reacción ② figura 33-2) y, por consiguiente, depende en parte de purinas exógenas. Los eritrocitos y los leucocitos polimorfonucleares no pueden sintetizar 5-fosforribosilamina (estructura III, figura 33-2) y, por tanto, también utilizan purinas exógenas para formar nucleótidos.

La retroacción por AMP y GMP regula la PRPP glutamil aminotransferasa

La biosíntesis de IMP es costosa desde el punto de vista energético. Además de ATP, se consumen glicina, glutamina, aspartato y derivados de tetrahidrofolato reducidos. Así, la regulación estrecha de la biosíntesis de purina en respuesta a necesidad fisiológica variable es una ventaja en cuanto a supervivencia. El determinante general de la tasa de biosíntesis de purina nucleótido de novo es la concentración de PRPP; ésta depende de la tasa de síntesis, utilización, degradación y regulación de PRPP. La tasa de síntesis de PRPP depende de la disponibilidad de ribosa 5-fosfato y de la actividad de la reacción de la PRPP sintasa, EC 2.7.6.1 (reacción ② figura 33-5), una enzima cuya actividad es inhibida por retroacción por AMP, ADP, GMP y GDP. De este modo, la concentración alta de estos nucleósido fosfatos es una señal para un decremento general, fisiológicamente apropiado, de su biosíntesis.

La retroacción por AMP y GMP regula su formación a partir de IMP

Además de regulación en el ámbito de la biosíntesis de PRPP, otros mecanismos regulan la conversión de IMP en ATP y GTP; éstos se resumen en la figura 33-6. La retroacción por AMP inhibe la adenilosuccinato sintasa, EC 6.3.4.4 (reacción ⑫, figura 33-3), y el GMP inhibe la IMP deshidrogenasa, EC 1.1.1.205 (reacción ⑭, figura 33-3). Además, la conversión de IMP en adenilosuccinato en ruta al AMP (reacción ⑫, figura 33-3) requiere GTP, y la conversión de xantinilato (XMP) en GMP requiere ATP. Así, esta regulación cruzada entre las vías de metabolismo de IMP sirve para equilibrar la biosíntesis de purina nucleósido trifosfatos al disminuir la síntesis de un nucleótido purina cuando hay deficiencia del otro nucleótido. El AMP y GMP también inhiben a la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, que convierte a la hipoxantina y la guanina en IMP y GMP (figura 33-4), y el GMP inhibe por retroacción a la PRPP glutamil amidotransferasa (reacción ② figura 33-2).

La reducción del 2′-hidroxilo de purina y pirimidina ribonucleótidos, catalizada por el complejo que incluye a la ribonucleótido reductasa, EC1.17.4.1 (figura 33-7), proporciona los desoxirribonucleósido difosfatos (dNDP) necesarios tanto para la síntesis de DNA como para la reparación del mismo (capítulo 35). El complejo enzimático sólo es funcional cuando las células están sintetizando de modo activo DNA. La reducción necesita tiorredoxina, tiorredoxina reductasa (EC 1.8.1.9) y NADPH. El reductor inmediato, tiorredoxina reducida, se produce por la NADPH-dependiente de la reducción de oxidación de tiorredoxina (figura 33-7). La reducción de ribonucleósido difosfatos (NDP) hacia dNDP está sujeta a controles reguladores complejos que logran producción equilibrada de dNTP para la síntesis de DNA (figura 33-8).

La figura 33-9 ilustra los intermediarios y las enzimas de la biosíntesis de nucleótido pirimidina. El catalítico para la reacción inicial es la carbamoil fosfato sintasa II citosólica (EC 6.3.5.5) una enzima diferente de la carbamoil fosfato sintasa I mitocondrial de la síntesis de la urea (figura 28-16). De esta manera, la compartamentalización proporciona un fondo común independiente de carbamoil fosfato para cada proceso. A diferencia de la biosíntesis de purina, donde el PRPP sirve como un andamio para el montaje del anillo de purina (figura 33-2), en la biosíntesis de pirimidina el PRPP sólo participa después del montaje del anillo de pirimidina. Al igual que para la biosíntesis de pirimidinas, la biosíntesis de nucleósido purina es energéticamente costosa.

Proteínas multifuncionales catalizan las reacciones tempranas de la biosíntesis de pirimidina

Cinco de las primeras seis actividades enzimáticas de la biosíntesis de pirimidina residen en polipéptidos multifuncionales. Un polipéptido cataliza las primeras tres reacciones en la figura 33-9. Una segunda enzima bifuncional cataliza las reacciones ⑤ y ⑥ de la figura 33-9. La estrecha proximidad de múltiples sitios activos en un polipéptido multifuncional facilita la canalización eficiente de los intermediarios de la biosíntesis de pirimidina.

La adenina, guanina e hipoxantina liberadas durante el recambio de ácidos nucleicos, en especial RNA mensajeros, son reconvertidas en nucleósido trifosfatos por medio de las llamadas vías de salvamento. Mientras que las células de mamífero reutilizan pocas pirimidinas libres, las “reacciones de recuperación” convierten los pirimidina ribonucleósidos uridina y citidina, y los pirimidina desoxirribonucleósidos timidina y desoxicitidina hacia sus nucleótidos respectivos.

Las fosforribosiltransferasas (cinasas) catalizan la transferencia del grupo γ-fosforilo de ATP hacia los difosfatos de la dNDP 2′-desoxicitidina, 2′-desoxiguanosina y 2′-desoxiadenosina, convirtiéndolos en sus nucleósido trifosfatos correspondientes.

El metotrexato bloquea la reducción de dihidrofolato

La reacción catalizada por la timidilato sintasa (reacción ⑫ de la figura 33-9) es la única reacción de la biosíntesis de nucleótido pirimidina que requiere un derivado de tetrahidrofolato. Durante esta reacción el grupo metileno del N⁵,N¹⁰-metilenotetrahidrofolato es reducido al grupo metilo que es transferido a la posición 5 del anillo de pirimidina, y el tetrahidrofolato es oxidado hacia dihidrofolato. Para que ocurra más síntesis de pirimidina, el dihidrofolato debe ser reducido de regreso a tetrahidrofolato. Esta reducción, catalizada por la dihidrofolato reductasa (EC 1.5.1.3) es inhibida por el metotrexato. Así, las células en división, que deben generar TMP y dihidrofolato, son en especial sensibles a inhibidores de la dihidrofolato reductasa, como el fármaco anticáncer metotrexato.

Ciertos análogos de pirimidina son sustratos para enzimas de la biosíntesis de nucleótido pirimidina

El alopurinol y el fármaco anticáncer 5-fluorouracilo (figura 32-13) son sustratos alternos para la orotato fosforribosiltransferasa, EC 2.4.2.10 (reacción ⑤, figura 33-9). Ambos fármacos son fosforribosilados, y el alopurinol es convertido en un nucleótido en el cual el ribosil fosfato está fijo a N¹ del anillo de pirimidina.

Tanto la expresión de gen como la actividad enzimática están reguladas

El CAD representa el foco primario para la regulación de la biosíntesis de pirimidina. La expresión del gen que codifica para CAD está regulada en los ámbitos tanto de la transcripción como de la traducción. En el ámbito de la actividad enzimática, la actividad de carbamoil fosfato sintasa II (CPS) del CAD es activada por PRPP, y es inhibida por retroacción por UTP. Sin embargo, la fosforilación de la serina 1406 del CAD suprime el efecto del UTP.

Las biosíntesis de nucleótido purina y pirimidina están reguladas de modo coordinado

Las biosíntesis de purina y pirimidina corren parejas una con otra cuantitativamente, esto es, mol por mol, lo que sugiere control coordinado de su biosíntesis. Varios sitios de regulación cruzada caracterizan las vías que conducen a la biosíntesis de nucleótidos purina y pirimidina. La PRPP sintasa (reacción ①, figura 33-2), que forma un precursor esencial para ambos procesos, es inhibida por retroacción por los nucleótidos purina y pirimidina, como en la conversión de pirimidina y nucleótidos de purina NDP a NTP (figura 33-10).

Los humanos convierten la adenosina y guanosina en ácido úrico (figura 33-11). La adenosina desaminasa convierte primero la adenosina en inosina, EC 3.5.4.4. En mamíferos que no son los primates superiores, la uricasa (EC 1.7.3.3) convierte el ácido úrico en el producto hidrosoluble alantoína. Empero, dado que los seres humanos carecen de uricasa, en ellos el producto terminal del catabolismo de la purina es el ácido úrico.

Diversos defectos genéticos de la PRPP sintasa (reacción ①, figura 33-2) se presentan en clínica como gota. Cada defecto (p. ej., una V_máx alta, afinidad incrementada por la ribosa 5-fosfato, o resistencia a inhibición por retroacción) da por resultado producción y excreción excesivas de catabolitos de purina. Cuando las cifras séricas de urato exceden el límite de solubilidad, el urato de sodio se cristaliza en los tejidos blandos y las articulaciones, y origina una reacción inflamatoria, la artritis gotosa. Con todo, la mayor parte de los casos de gota reflejan anormalidades de la manipulación renal de ácido úrico.

Aun cuando los estados de deficiencia de purina son raros en humanos, hay muchos trastornos genéticos del catabolismo de purina. Las hiperuricemias pueden diferenciarse con base en si los enfermos excretan cantidades normales o excesivas de uratos totales. Algunas hiperuricemias reflejan defectos enzimáticos específicos. Otras son consecutivas a enfermedades como cáncer o psoriasis que aumentan el recambio de tejido.

Síndrome de Lesch-Nyhan

Es una hiperuricemia por producción excesiva, que se caracteriza por episodios frecuentes de litiasis por ácido úrico, y un síndrome raro de automutilación, que refleja un defecto de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, una enzima de la recuperación de purina (figura 33-4). El incremento acompañante del PRPP intracelular causa producción excesiva de purina. Las mutaciones que aminoran o suprimen la actividad de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa son deleciones, mutaciones por cambio de marco (también conocida como mutación del marco de lectura), sustituciones de bases y empalme aberrante de mRNA.

Enfermedad de Von Gierke

La producción excesiva de purina y la hiperuricemia en la enfermedad de Von Gierke (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa) son una consecuencia de generación aumentada del precursor de PRPP ribosa 5-fosfato. Una acidosis láctica relacionada incrementa el umbral renal para urato, lo que aumenta los uratos corporales totales.

Hipouricemia

La hipouricemia y la excreción incrementada de hipoxantina y xantina muestran vínculo con deficiencia de xantina oxidasa, EC 1.17.3.2 (figura 33-11) debido a un defecto genético o a daño hepático grave. Los individuos con una deficiencia enzimática grave pueden tener xantinuria o litiasis por xantina.

Deficiencia de adenosina desaminasa y de nucleósido purina fosforilasa

La deficiencia de adenosina desaminasa (figura 33-11) se relaciona con una enfermedad por inmunodeficiencia en la cual los linfocitos derivados tanto del timo (células T) como de la médula ósea (células B) son escasos y disfuncionales. Los afectados sufren inmunodeficiencia grave. En ausencia de reemplazo de enzima o de trasplante de médula ósea, los lactantes suelen sucumbir a infecciones mortales. La deficiente actividad de nucleósido purina fosforilasa (EC 2.4.2.1) muestra vínculo con una deficiencia grave de células T pero función de células B al parecer normal. Las disfunciones inmunitarias parecen depender de acumulación de dGTP y dATP, que inhiben la ribonucleótido reductasa y, de esta manera, agotan los precursores de DNA en las células. En el cuadro 33-1 se resumen los trastornos conocidos del metabolismo de la purina.

Al contrario de los productos de baja solubilidad del catabolismo de la purina, el catabolismo de las pirimidinas forma productos muy hidrosolubles: CO₂, NH₃, β-alanina y β-aminoisobutirato (figura 33-12). Los humanos transaminan el β-aminoisobutirato hacia metilmalonato semialdehído, que a continuación forma succinil-CoA (figura 19-2). La excreción de β-aminoisobutirato aumenta en la leucemia y en la exposición grave a rayos X, debido al incremento de la destrucción de DNA. Aun así, muchas personas de ascendencia china o japonesa excretan de modo sistemático β-aminoisobutirato.

Los trastornos del metabolismo de la β-alanina y del β-aminoisobutirato surgen por defectos de las enzimas del catabolismo de pirimidina; éstos comprenden aciduria β-hidroxibutírica, un trastorno debido a deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, EC 1.3.1.2 (figura 33-12). La enfermedad genética refleja una falta de la enzima. Un trastorno del catabolismo de pirimidina, también conocido como uraciluria-timinuria combinada es, asimismo, un trastorno del metabolismo de β-aminoácido, puesto que la formación de β-alanina y de β-aminoisobutirato está alterada. Cuando se debe a un error congénito, hay serias complicaciones neurológicas. Una forma no genética se desencadena por la administración del fármaco anticáncer 5-fluorouracilo (figura 32-13) a pacientes que tienen concentraciones bajas de dihidropirimidina deshidrogenasa.

La seudouridina se excreta sin cambios

Ninguna enzima de humano cataliza la hidrólisis o la fosforólisis de la seudouridina (ψ) derivada de la degradación de moléculas de RNA; por ende, este nucleótido poco común se excreta sin cambios en la orina de sujetos normales. De hecho, la seudouridina se aisló por vez primera a partir de orina de ser humano (figura 33-13).

Dado que los productos terminales del catabolismo de la pirimidina son muy hidrosolubles, la producción excesiva de pirimidina suscita pocos signos o síntomas clínicos. El cuadro 33-1 lista excepciones. En la hiperuricemia vinculada con producción excesiva grave de PRPP, hay producción exagerada de nucleótidos pirimidina y excreción aumentada de β-alanina. Dado que se necesita N⁵,N¹⁰-metileno-tetrahidrofolato para la síntesis del timidilato, los trastornos del metabolismo del folato y de la vitamina B₁₂ producen deficiencias de TMP.

Acidurias oróticas

La aciduria orótica que acompaña al síndrome de Reye probablemente es una consecuencia de la incapacidad de mitocondrias dañadas de manera grave para usar carbamoil fosfato, que entonces queda disponible para la producción citosólica excesiva de ácido orótico. La aciduria orótica tipo I refleja una deficiencia tanto de orotato fosforribosiltransferasa, (EC 2.1.3.3) y de orotidilato descarboxilasa, EC 4.1.1.23 (reacciones ⑤ y ⑥, figura 33-9); la aciduria orótica tipo II, más rara, se debe a una deficiencia sólo de orotidilato descarboxilasa (reacción ⑥, figura 33-9).

La deficiencia de una enzima del ciclo de la urea ocasiona excreción de precursores de pirimidina

La excreción incrementada de ácido orótico, uracilo y uridina acompaña a una deficiencia de ornitina transcarbamoilasa en las mitocondrias del hígado (reacción ②, figura 28-16). El carbamoil fosfato excesivo sale hacia el citosol, donde estimula la biosíntesis de nucleótido pirimidina. Los alimentos con alto contenido de nitrógeno aumentan la aciduria orótica leve resultante.

La aciduria orótica puede precipitarse por fármacos

El alopurinol (figura 32-13), un sustrato alternativo para la orotato fosforribosiltransferasa (reacción ⑤, figura 33-9), compite con el ácido orótico. El producto nucleótido resultante también inhibe a la orotidilato descarboxilasa (reacción ⑤, figura 33-9), lo que da por resultado aciduria orótica y orotidinuria. La 6-azauridina, después de conversión en 6-azauridilato, también inhibe de manera competitiva a la orotidilato descarboxilasa (reacción ⑥, figura 33-9), lo que incrementa la excreción de ácido orótico y orotidina. Se han identificado cuatro genes que codifican para transportadores de urato. Dos de las proteínas codificadas están ubicadas en la membrana apical de células de los túbulos proximales.

• Los ácidos nucleicos ingeridos se degradan hacia purinas y pirimidinas. Se forman nuevas purinas y pirimidinas a partir de intermediarios anfibólicos y, de este modo, son no esenciales en la dieta.

• Varias reacciones de la biosíntesis del IMP requieren derivados del folato y glutamina. En consecuencia, los fármacos antifolato y los análogos de la glutamina inhiben la biosíntesis de purina.

• El IMP es un precursor tanto del AMP como del GMP. La glutamina proporciona el grupo 2-amino del GMP, y el aspartato, el grupo 6-amino del AMP.

• La transferencia de fosforilo desde el ATP convierte el AMP y el GMP en ADP y GDP. Una segunda transferencia de fosforilo desde el ATP forma GTP, pero el ADP es convertido en ATP principalmente mediante fosforilación oxidativa.

• La biosíntesis hepática de nucleótido purina está estrictamente regulada por el tamaño del fondo común de PRPP y por inhibición por retroacción de la PRPP-glutamil amidotransferasa por el AMP y GMP.

• La regulación coordinada de la biosíntesis de nucleótido purina y pirimidina asegura su presencia en proporciones apropiadas para la biosíntesis de ácido nucleico y otras necesidades metabólicas.

• Los humanos catabolizan las purinas hacia ácido úrico (pK_a de 5.8), presente como el ácido relativamente insoluble a pH ácido o como su sal urato de sodio más soluble a un pH cercano a la neutralidad. Los cristales de urato son diagnósticos de gota. Otros trastornos del catabolismo de la purina son el síndrome de Lesch-Nyhan, la enfermedad de Von Gierke y las hipouricemias.

• Puesto que los catabolitos de la pirimidina son hidrosolubles, su producción excesiva no origina anormalidades clínicas. Comoquiera que sea, la excreción de precursores de pirimidina puede depender de una deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa porque el carbamoil fosfato excesivo está disponible para la biosíntesis de pirimidina.