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La figura 38-1 describe la extensión o cantidad de expresión de gen en tres tipos de respuesta temporal a una señal inductora. Una respuesta tipo A se caracteriza por expresión aumentada de gen, que depende de la presencia continua de la señal inductora. Cuando dicha señal se elimina, la expresión de gen disminuye hasta sus cifras basales, pero aumenta repetidas veces en respuesta a la reaparición de la señal específica. Este tipo de respuesta por lo general se observa en procariotas tras cambios repentinos de la concentración intracelular de un nutriente. También se ve en muchos organismos superiores después de exposición a inductores, como hormonas, nutrientes o factores de crecimiento (capítulo 42).
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Una respuesta tipo B muestra expresión aumentada de gen que es transitoria incluso en presencia continua de la señal reguladora. Después de que esta última señal ha terminado, y se ha permitido a la célula que se recupere, quizá se observe una segunda respuesta transitoria a una señal reguladora subsiguiente. Este fenómeno de recuperación respuesta-desensibilización caracteriza a la acción de muchos agentes farmacológicos, pero también es una característica de diversos procesos naturales. Este tipo de respuesta por lo general ocurre durante el desarrollo de un organismo, cuando sólo se requiere la aparición transitoria de un producto de gen específico aunque la señal persista.
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El modelo de respuesta tipo C muestra una expresión de gen aumentada en respuesta a la señal reguladora que persiste por tiempo indefinido incluso después de la terminación de la señal. La señal actúa como un desencadenante en este modelo. Una vez que la expresión del gen se inicia en la célula, no puede terminarse incluso en las células hijas; por ende, es una alteración irreversible y hereditaria. Este tipo de respuesta típicamente ocurre durante el desarrollo de la función diferenciada de un tejido u órgano.
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Organismos unicelulares y multicelulares sencillos sirven como modelos valiosos para el estudio de la expresión de gen en células de mamífero
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El análisis de la regulación de la expresión génica en células procariontes ayudó a establecer el principio de que la información fluye desde el gen hacia un RNA mensajero, y hacia una molécula de proteína específica. Estos estudios fueron auxiliados por los análisis genéticos avanzados que pudieron efectuarse en organismos procariontes y en organismos eucariontes inferiores, como la levadura de panadero, Saccharomyces cerevisiae, y la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, entre otros. Durante los últimos años, los principios establecidos en estos estudios, junto con diversas técnicas de biología molecular, han llevado a notorio progreso en el análisis de la regulación de gen en organismos eucarióticos superiores, incluso mamíferos. En este capítulo, la exposición inicial se centra en sistemas procarióticos. No se describen aquí los impresionantes estudios genéticos, pero sí se ofrecen comentarios sobre las características fisiológicas de la expresión de gen. Sin embargo, casi todas las conclusiones acerca de estas características fisiológicas se han derivado de estudios genéticos y confirmado mediante experimentos de genética molecular y bioquímicos.
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Algunas características de la expresión de gen procariótico son singulares
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Antes de que puedan explicarse las características fisiológicas de la expresión de gen, es necesario definir algunos términos genéticos y reguladores especializados para sistemas procarióticos. En procariotas, los genes que participan en una vía metabólica a menudo están presentes en una disposición lineal llamada un operón, por ejemplo, el operón lac. Un operón puede estar regulado por un promotor o región reguladora únicos. El cistrón es la unidad de menor tamaño de expresión genética. Un mRNA único que codifica para más de una proteína traducida por separado se denomina un mRNA policistrónico. Por ejemplo, el mRNA operón lac policistrónico se traduce hacia tres proteínas separadas (véase más adelante). Los operones y los mRNA policistrónicos son comunes en bacterias, no así en eucariotas.
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Un gen inducible es aquel cuya expresión aumenta en respuesta a un inductor o activador, una señal reguladora positiva específica. En general, los genes inducibles tienen índices de transcripción basales relativamente bajos. En contraste, los genes que tienen índices de transcripción basales altos a menudo quedan sujetos a regulación descendente por represores.
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La expresión de algunos genes es constitutiva, lo que significa que se expresan a un índice razonablemente constante y no se sabe que estén sujetos a regulación. A menudo reciben el nombre de genes “de administración de la casa”. Como resultado de mutación, algunos productos de gen inducibles se expresan de manera constitutiva. Una mutación que da por resultado una expresión constitutiva de lo que anteriormente era un gen regulado se denomina una mutación constitutiva.
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El análisis del metabolismo de la lactosa en E. coli llevó a la hipótesis del operón
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En 1961, Jacob y Monod describieron su modelo de operón en un artículo clásico. Su hipótesis se basó en gran parte en observaciones sobre la regulación del metabolismo de la lactosa en la bacteria intestinal E. coli. Los mecanismos moleculares de los cuales depende la regulación de los genes comprendidos en el metabolismo de la lactosa ahora figuran entre los mejor entendidos en cualquier organismo. La β-galactosidasa hidroliza a la β-galactósido lactosa hacia lactosa y glucosa. El gen estructural que codifica para β-galactosidasa (lacZ) está agrupado con los genes que se encargan de la permeación de la lactosa hacia la célula (lacY) y para tiogalactósido transacetilasa (lacA). Los genes estructurales para estas tres enzimas, junto con el promotor lac y el operador lac (una región reguladora), están físicamente asociados para constituir el operón lac (figura 38-2). Este ordenamiento genético de los genes estructurales y sus genes reguladores permite la expresión coordinada de las tres enzimas que se relacionan con el metabolismo de la lactosa. Cada uno de estos genes enlazados se transcribe hacia una molécula de mRNA policistrónico grande que contiene múltiples codones de inicio (AUG) y de parada (UAA) de la traducción independientes para cada uno de estos tres cistrones. Así, cada proteína se traduce por separado y no se procesan a partir de una proteína precursora grande única.
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Ahora es convencional considerar que un gen incluye secuencias reguladoras, así como la región que codifica para la transcripción primaria. Aunque hay muchas excepciones históricas, el nombre de un gen por lo general se escribe en letras cursivas minúsculas, y la proteína codificada, cuando se abrevia, se escribe con letra tipo romano con la primera letra en mayúsculas; por ejemplo, el gen lacI codifica para la proteína represora LacI. Cuando E. coli es presentada con lactosa o con algunos análogos de lactosa específicos en condiciones no represoras apropiadas (p. ej., concentraciones altas de lactosa, medio sin glucosa o con muy poca glucosa; véase más adelante), la expresión de las actividades de la β-galactosidasa, galactósido permeasa, y tiogalactósido transacetilasa aumenta 100 a 1 000 veces; se trata de una respuesta tipo A (figura 38-1). La cinética de la inducción puede ser bastante rápida; los mRNA específicos para lac están por completo inducidos en el transcurso de 5 a 6 minutos después de la adición de lactosa a un cultivo; la concentración de proteína β-galactosidasa es máxima en el transcurso de 10 minutos. En condiciones por completo inducidas, puede haber hasta 5 000 moléculas de β-galactosidasa por cada célula, una cantidad unas 1 000 veces mayor que la concentración basal, no inducida. En el momento de la eliminación de la señal, esto es, el inductor, la síntesis de estas tres enzimas declina.
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Cuando E. coli queda expuesta tanto a lactosa como a glucosa como fuentes de carbono, los organismos metabolizan primero la glucosa y después dejan de crecer temporalmente hasta que los genes del operón lac quedan inducidos para proporcionar la capacidad de metabolizar lactosa como una fuente de energía utilizable. Aunque la lactosa está presente desde el comienzo de la fase de crecimiento bacteriano, la célula no induce las enzimas necesarias para el catabolismo de la lactosa sino hasta que la glucosa se ha agotado. Primero se creyó que este fenómeno era atribuible a la represión del operón lac por algún catabolito de la glucosa; por ende, se denominó represión por catabolito. Ahora se sabe que la represión por catabolito en realidad está mediada por una proteína activadora de gen que codifica para catabolito (CAP) de manera conjunta con cAMP (figura 17-5). Esta proteína también se denomina la proteína reguladora de cAMP (CRP). La expresión de muchos sistemas enzimáticos inducibles u operones en E. coli y otros procariotas es sensible a la represión por catabolito, como se considera más adelante.
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Las características fisiológicas de la inducción del operón lac se entienden bien en el ámbito molecular (figura 38-3). La expresión del gen lacI normal del operón lac es constitutiva; se expresa a un índice constante, y da por resultado la formación de las subunidades del represor lac. Cuatro subunidades idénticas con masa molecular relativa (peso molecular) de 38 000 se montan para formar una molécula represora Lac tetramérica. La molécula de proteína represora LacI, el producto de lacI, tiene afinidad alta (constante de disociación, Kd de alrededor de 10–13 mol/L) para el locus operador, una región de DNA bicatenario con una simetría rotacional de dos pliegues y un palíndromo invertido (indicado por flechas alrededor del eje punteado) en una región que tiene 21 pares de bases de largo, como se muestra a continuación:
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En cualquier momento, sólo 2 de las 4 subunidades del represor parecen unirse al operador, y dentro de la región de 21 pares de bases casi cada base de cada par de bases participa en el reconocimiento de LacI y la unión al mismo. Casi toda la unión ocurre en el surco mayor sin interrumpir la naturaleza de doble hélice, con pares de base, del DNA operador. El locus operador está entre el sitio promotor, en el cual la RNA polimerasa dependiente de DNA se fija para comenzar la transcripción, y el sitio de inicio de la transcripción del gen lacZ, el gen estructural que codifica para la β-galactosidasa (figura 38-2). Cuando está fija al locus operador, la molécula represora LacI evita la transcripción de los genes estructurales distales, lacZ, lacY y lacA al interferir con la unión de RNA polimerasa al promotor; la RNA polimerasa y el represor LacI no pueden unirse con eficacia al operón lac al mismo tiempo. De este modo, la molécula represora LacI es un regulador negativo; en su presencia (y en ausencia del inductor; véase más adelante), la expresión de los genes lacZ, lacY y lacA es muy, muy baja. Normalmente hay 20 a 40 moléculas tetrámero represoras en la célula, una concentración (20-40 10–9 mol/L) de tetrámero suficiente para que en cualquier momento dado hacer que haya > 95% de ocupación del elemento operador lac en una bacteria, lo que asegura transcripción de gen operón lac basal baja (pero no de cero) en ausencia de señales inductoras.
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Un análogo de la lactosa que tiene la capacidad de inducir el operón lac, si bien no sirve por sí mismo como un sustrato para la β-galactosidasa, es un ejemplo de un inductor gratuito. Un ejemplo es el isopropiltiogalactósido (IPTG). La adición de lactosa o de un inductor gratuito como IPTG a bacterias que están creciendo en una fuente de carbono poco utilizada (como succinato) da por resultado la inducción expedita de las enzimas del operón lac. Pequeñas cantidades del inductor gratuito o de lactosa tienen la capacidad de entrar en la célula incluso en ausencia de permeasa. Las moléculas represoras LacI (tanto las que están fijas a los loci operadores como las que están libres en el citosol) tienen afinidad alta por el inductor. La unión de este último a molécula represora induce un cambio de conformación en la estructura del represor, y hace que se disocie del DNA operador porque su afinidad por el operador ahora es 104 veces más baja (Kd de alrededor de 10–9 mol/L) que la de LacI en ausencia de IPTG. La RNA polimerasa dependiente de DNA ahora puede unirse al sitio promotor (figuras 36-3 y 36-8), y la transcripción empezará, aunque este proceso es relativamente ineficiente (véase más adelante). De tal manera, un inductor “desreprime” el operón lac, y permite la transcripción de los genes estructurales que codifican para β-galactosidasa, galactósido permeasa y tiogalactósido transacetilasa. La traducción del mRNA policistrónico puede ocurrir incluso antes de que se complete la transcripción. La desrepresión del operón lac permite que la célula sintetice las enzimas necesarias para catabolizar lactosa como una fuente de energía. Con base en las características fisiológicas descritas, la expresión, inducida por IPTG, de plásmidos que fueron objeto de transfección, y que portan el operador-promotor lac ligado a construcciones apropiadas obtenidas mediante procesos de bioingeniería, suele usarse para expresar proteínas recombinantes de mamífero en E. coli.
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Para que la RNA polimerasa forme un PIC en el sitio promotor con mayor eficiencia, también debe estar presente la CAP a la cual el cAMP está unido. Por medio de un mecanismo independiente, la bacteria acumula cAMP sólo cuando está privada de una fuente de carbono. En presencia de glucosa (o de glicerol en concentraciones suficientes para crecer) las bacterias carecerán de suficiente cAMP para unirse a CAP porque la glucosa inhibe a la adenililciclasa, la enzima que convierte ATP en cAMP (capítulo 41). De esta manera, en presencia de glucosa o glicerol, no hay CAP saturada con cAMP, de modo que la RNA polimerasa dependiente de DNA no puede iniciar la transcripción del operón lac al índice máximo. Sin embargo, en presencia del complejo de CAP-cAMP, que se une al DNA justo torrente arriba del sitio promotor, la transcripción ocurre a niveles máximos (figura 38-3). Los estudios indican que una región de CAP entra en contacto con la subunidad α de la RNA polimerasa y estas interacciones proteína-proteína facilitan la unión de RNAP al promotor. Así, el regulador CAP-cAMP está actuando como un regulador positivo porque se requiere su presencia para la expresión óptima de gen. Por ende, el operón lac está controlado por dos factores trans de unión a DNA modulados por ligando, distintos; uno que actúa de manera positiva (complejo de cAMP-CRP) para facilitar la unión productiva de RNA polimerasa al promotor, y uno que actúa de manera negativa (represor LacI) que antagoniza la unión del promotor RNA polimerasa. La actividad máxima del operón lac ocurre cuando las concentraciones de glucosa son bajas (cAMP alto con activación de CAP) y hay lactosa (se evita que LacI se una al operador).
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Cuando el gen lacI se ha mutado de modo que su producto, LacI, es incapaz de unirse al DNA operador, el organismo mostrará expresión constitutiva del operón lac. De una manera contraria, un organismo con una mutación del gen lacI que produce una proteína LacI que evita la unión de un inductor al represor, permanecerá reprimido incluso en presencia de la molécula inductora, porque el inductor no puede unirse al represor en el locus operador para desreprimir al operón. De modo similar, las bacterias que albergan mutaciones en su locus operador lac de modo que la secuencia operadora no se unirá a una molécula represora normal, expresan de manera constitutiva los genes que codifican para el operón lac. En células eucarióticas se han observado mecanismos de regulación positiva y negativa comparables a los aquí descritos para el sistema lac (véase más adelante).
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El cambio genético del bacteriófago lambda (λ) proporciona otro paradigma para las interacciones entre proteína y DNA y regulación transcripcional en células eucarióticas
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Al igual que algunos virus eucarióticos (p. ej., virus del herpes simple, HIV), algunos virus bacterianos pueden residir en un estado latente dentro de los cromosomas del huésped, o replicarse dentro del huésped bacteriano y finalmente llevar a lisis y muerte del mismo. Algunas E. coli albergan un virus “plantilla” de ese tipo, el bacteriófago lambda (λ). Cuando este último infecta a un organismo de esa especie, inyecta hacia la célula su genoma de DNA lineal, bicatenario, de 45 000 bp (figura 38-4). Según el estado nutricional de la célula, el DNA del bacteriófago lambda se integrará en el genoma del huésped (vía lisogénica) y permanecerá latente hasta que se active (véase más adelante), o empezará a replicarse hasta que ha hecho alrededor de 100 copias de virus completo, lleno de proteína, momento en el cual causa lisis de su huésped (vía lítica). Las partículas de virus recién generadas a continuación pueden infectar a otros huéspedes susceptibles. Las condiciones de crecimiento inadecuadas favorecen la lisogenia, mientras que las condiciones de crecimiento buenas promueven la vía lítica de crecimiento del bacteriófago lambda.
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Cuando se integra en el genoma del huésped en su estado latente, el bacteriófago lambda permanecerá en ese estado en tanto no se active por exposición de su huésped bacteriano a agentes que dañan el DNA. En respuesta a ese estímulo nocivo, el bacteriófago latente queda “inducido” y empieza a transcribir y después a traducir los genes de su propio genoma que son necesarios para su escisión desde el cromosoma huésped, su replicación de DNA, y la síntesis de su cubierta proteínica y sus enzimas líticas. Este evento actúa como una respuesta desencadenante o tipo C (figura 38-1); esto es, una vez que el bacteriófago lambda latente se ha comprometido a sí mismo a inducción, no hay regreso hasta que la célula se lisa y el bacteriófago replicado se libera. Este cambio desde un estado latente o de profago hacia una infección lítica se entiende bien en los ámbitos genético y molecular, y se describirá con detalle aquí; aunque se comprende menos bien en el ámbito molecular, el HIV y el virus del herpes pueden comportarse de manera similar, haciendo una transición de la forma latente a activa de la infección. El evento de cambio genético lítico/lisogénico en el bacteriófago lambda se centra alrededor de una región de 80 bp en su genoma de DNA bicatenario, denominada el “operador derecho” (OR) (figura 38-5A). El operador derecho está flanqueado en su lado izquierdo por el gen estructural de la proteína represora lambda, cI, y en su lado derecho por el gen estructural que codifica para otra proteína reguladora llamada cro. Cuando el bacteriófago lambda se encuentra en su estado de profago (esto es, integrado en el genoma del huésped), el gen represor cI es el único gen del mismo que se expresa. Cuando el bacteriófago lambda está pasando por crecimiento lítico, el gen represor cI no se expresa, pero sí se expresan el gen cro (así como muchos otros genes en lambda). Es decir, cuando el gen represor está activado, el gen cro está desactivado, y cuando el gen cro está activado, el gen represor cI está desactivado. Como se verá, estos dos genes regulan la expresión uno del otro y, así, finalmente, la decisión entre crecimiento lítico y lisogénico del bacteriófago lambda. Esta decisión entre transcripción de gen represor y transcripción de gen cro es un ejemplo paradigmático de un cambio transcripcional molecular.
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El operador derecho lambda de 80 bp, OR, puede subdividirse en tres elementos de DNA cis-activos de 17 bp, espaciados de manera uniforme, separados, que representan los sitios de unión de una u otra de dos proteínas reguladoras de bacteriófago lambda. Es importante que las secuencias de nucleótido de estos tres sitios dispuestos en tándem son similares, mas no idénticas (figura 38-5B). Los tres elementos cis relacionados, llamados operadores OR1, OR2 y OR3, pueden ser unidos por proteínas cI o Cro. Sin embargo, las afinidades relativas de cI y Cro por cada uno de los sitios varían, y esta afinidad de unión diferencial es fundamental para la operación apropiada del “cambio molecular” lítico o lisogénico del fago lambda. La región de DNA entre los genes cro y represor también contiene dos secuencias promotoras que dirigen la unión de RNA polimerasa en una orientación especificada, donde comienza a transcribir genes adyacentes. Un promotor dirige a la RNA polimerasa para que transcriba hacia la derecha y, así, para que transcriba cro y otros genes distales, mientras que el otro promotor dirige la transcripción del gen represor cI hacia la izquierda (figura 38-5B).
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El producto del gen represor cI, la proteína represora λ cI de 136 aminoácidos es una molécula de dos dominios con dominio de unión a DNA amino terminal y dominio de dimerización carboxilo terminal. La asociación de una proteína represora con otra forma un dímero. Los dímeros represores cI se unen al DNA operador de manera mucho más estrecha que los monómeros (figura 38-6A a 38-6C).
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El producto del gen cro, la proteína Cro de 9 kDa y 66 aminoácidos, tiene un dominio único pero también se une al DNA operador de manera más estrecha que un dímero (figura 38-6D). El dominio único de la proteína Cro media tanto la unión a operador como la dimerización.
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En una bacteria lisogénica (esto es, una bacteria que contiene un profago lambda latente integrado), el dímero represor de lambda se une de preferencia a OR1, pero al hacerlo, mediante una interacción cooperativa, aumenta la unión (por un factor de 10) de otro dímero represor a OR2 (figura 38-7). La afinidad del represor por OR3 es la menor de las tres subregiones operadoras. La unión del represor a OR1 tiene dos efectos importantes. La ocupación de OR1 por represor bloquea la unión de la RNA polimerasa al promotor hacia la derecha, y de esa manera evita la expresión de cro. En segundo lugar, como se mencionó, el dímero represor unido a OR1 aumenta la unión del dímero represor a OR2. La unión del represor a OR2 tiene el importante efecto adicional de aumentar la unión de la RNA polimerasa al promotor hacia la izquierda que superpone OR3 y, así, aumenta la transcripción y la expresión subsiguiente del gen represor. Este aumento de la transcripción está mediado por interacciones directas entre una proteína y otra, entre RNA polimerasa unida a promotor y represor unido a OR2, de una manera muy similar a la antes descrita para la proteína CAP y la RNA polimerasa en el operón lac. De este modo, el represor λ cI es tanto un regulador negativo, al evitar la transcripción de cro, como un regulador positivo, al aumentar la transcripción de su propio gen, cI. Este efecto doble del represor es la causa del estado estable del bacteriófago lambda latente; el represor no sólo evita la expresión de los genes necesarios para lisis, sino que también promueve la expresión de sí mismo para estabilizar este estado de diferenciación. Si la concentración intracelular de proteína represora se hace demasiado alta, este represor excesivo se unirá a OR3, y al hacerlo disminuye la transcripción del gen represor desde el promotor hacia la izquierda bloqueando la unión de RNAP al promotor cl, hasta que la concentración de represor decrece y el represor se disocia por sí mismo de OR3. Despierta interés que en eucariotas se han observado ejemplos similares de proteínas represoras que también tienen la capacidad de activar la transcripción.
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Con ese estado lisogénico, mediado por cI, represivo, estable, podría preguntarse de qué modo alguna vez se podría entrar al sitio lítico; sin embargo, este proceso ocurre con bastante eficiencia. Cuando una señal de daño del DNA, como luz ultravioleta, golpea la bacteria huésped lisogénica, se generan fragmentos de DNA monocatenario que activan una co-proteasa específica codificada por un gen bacteriano y denominada recA (figura 38-7). La proteasa recA activada hidroliza la porción de la proteína represora que conecta los dominios amino terminal y carboxilo terminal de esa molécula (figura 38-6A). Esa división de los dominios represores hace que los dímeros represores se disocien lo que, a su vez, causa disociación de las moléculas represoras desde OR2, y finalmente desde OR1. Los efectos de la eliminación de receptor desde OR1 y OR2 son predecibles. La RNA polimerasa inmediatamente tiene acceso al promotor hacia la derecha, y comienza a transcribir el gen cro y se pierde el efecto aumentador del represor en OR2 en la transcripción hacia la izquierda (figura 38-7).
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La proteína Cro recién sintetizada resultante también se une a la región del operador como un dímero, pero este orden de preferencia es opuesto al del represor (figura 38-7). Es decir, Cro se une de manera más estrecha a OR3, pero no hay efecto cooperador de OR3 sobre la unión de Cro a OR2. A concentraciones cada vez más altas de Cro, la proteína se unirá a OR2 y finalmente a OR1.
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La ocupación de OR3 por Cro desactiva de inmediato la transcripción desde el promotor cI hacia la izquierda, y de esa manera evita cualquier expresión adicional del gen represor. De esta manera, el cambio molecular se “arroja” por completo en la dirección lítica. El gen cro ahora se expresa, y el gen represor se desactiva por completo; este evento es irreversible, y la expresión de otros genes del bacteriófago lambda empieza como parte del ciclo lítico. Cuando la concentración de represor Cro se hace bastante alta, finalmente ocupará OR1 y al hacerlo reduce la expresión de su propio gen, proceso que es necesario para que se realicen las etapas finales del ciclo lítico.
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Las estructuras tridimensionales de Cro y de la proteína represora lambda se han determinado mediante cristalografía con rayos X, y se han propuesto y probado modelos para su unión y para efectuar los eventos moleculares y genéticos antes descritos. Ambos se unen al DNA usando motivos de dominio de unión a DNA (DBD) de hélice-giro-hélice (véase más adelante). Hasta la fecha, este sistema proporciona, según se dice, la mejor comprensión de los eventos moleculares involucrados en la activación y represión de gen.
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El análisis detallado del represor lambda llevó al importante concepto de que las proteínas reguladoras de la transcripción tienen varios dominios funcionales. Por ejemplo, el represor lambda se une al DNA con alta afinidad. Los monómeros represores forman dímeros, que interactúan de manera cooperativa entre sí, y el represor interactúa con la RNA polimerasa para aumentar o bloquear la unión del promotor o la formación del complejo abierto de RNAP (figura 36-3). La interfaz de proteína-DNA y las tres interfases de proteína-proteína comprenden dominios separados y distintos de la molécula represora. Como se explica más adelante (figura 38-19), ésta es una característica compartida por casi todas las moléculas (quizá todas) que regulan la transcripción.