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Las catecolaminas son sintetizadas en forma final y almacenadas en gránulos de secreción
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Tres aminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) se sintetizan a partir de la tirosina en las células cromafines de la médula suprarrenal. El principal producto de la médula suprarrenal es la adrenalina; este compuesto constituye 80% de las catecolaminas en la médula y no se produce en tejido extramedular. En contraste, la mayor parte de la noradrenalina presente en órganos inervados por nervios simpáticos se sintetiza in situ (alrededor de 80% del total), y la mayor parte del resto se produce en otras terminaciones nerviosas y alcanza los sitios blanco mediante la circulación. La adrenalina y la noradrenalina se pueden producir y almacenar en diferentes células en la médula suprarrenal y otros tejidos cromafines.
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La conversión de la tirosina en adrenalina necesita cuatro pasos secuenciales: 1) hidroxilación de anillo; 2) descarboxilación; 3) hidroxilación de cadena lateral para formar noradrenalina, y 4) N-metilación para formar adrenalina. La figura 41-10 ilustra la vía biosintética y las enzimas involucradas.
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La tirosina hidroxilasa es limitante para la biosíntesis de catecolamina
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La tirosina es el precursor inmediato de las catecolaminas y la tirosina hidroxilasa es la enzima limitante en la biosíntesis de catecolamina. La tirosina hidroxilasa se encuentra en formas tanto soluble como unida a partículas sólo en los tejidos que sintetizan catecolaminas; funciona como una oxidorreductasa, con tetrahidropteridina como un cofactor, para convertir a la l-tirosina en l-dihidroxifenilalanina (l-dopa). Como la enzima limitante, la tirosina hidroxilasa se regula de diversas maneras. El mecanismo de mayor importancia comprende inhibición por retroacción por las catecolaminas, que compiten con la enzima por el cofactor pteridina. Las catecolaminas no pueden cruzar la barrera hematoencefálica; por consiguiente, en el cerebro se deben sintetizar localmente. En ciertas enfermedades del sistema nervioso central (p. ej., enfermedad de Parkinson), hay una deficiencia local de síntesis de dopamina. La l-dopa, el precursor de la dopamina, cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y, de este modo, es un agente importante en el tratamiento de enfermedad de Parkinson.
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La dopa descarboxilasa está presente en todos los tejidos
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Esta enzima soluble requiere fosfato de piridoxal para la conversión de l-dopa en 3,4-dihidroxifeniletilamina (dopamina). Los compuestos que semejan l-dopa, como α-metildopa, son inhibidores competitivos de esta reacción. La α-metildopa es eficaz para tratar algunos tipos de hipertensión.
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La dopamina β-hidroxilasa (DBH) cataliza la conversión de dopamina en noradrenalina
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La DBH es una monooxigenasa, y usa ascorbato como un donador de electrón, cobre en el sitio activo, y fumarato como modulador. La DBH está en la fracción particulada de las células medulares, probablemente en el gránulo de secreción; de esta manera, la dopamina se convierte en noradrenalina en este organelo.
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La feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) cataliza la producción de adrenalina
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La PNMT cataliza la N-metilación de la noradrenalina para formar adrenalina en las células formadoras de adrenalina de la médula suprarrenal. Dado que la PNMT es soluble, se supone que la noradrenalina se convierte en adrenalina en el citoplasma. La síntesis de PNMT es inducida por hormonas glucocorticoides que llegan a la médula por medio del sistema porta intradrenal. Este sistema especial proporciona un gradiente de concentración de esteroide de 100 veces sobre la sangre arterial sistémica, y esta cifra intraadrenal alta parece ser necesaria para la inducción de PNMT.
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La T3 y T4 ilustran la diversidad en la síntesis de hormona
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La formación de triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (tiroxina; T4) (figura 41-2) ilustra muchos de los principios de diversidad comentados en este capítulo. Estas hormonas necesitan un elemento raro (yodo) para tener bioactividad; se sintetizan como parte de una molécula precursora muy grande (tiroglobulina); se almacenan en un reservorio intracelular (coloide), y hay conversión periférica de T4 en T3, que es una hormona mucho más activa.
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Las hormonas tiroideas T3 y T4 son singulares por cuanto el yodo (como yoduro) es un componente esencial de ambas. En casi todo el mundo, el yodo es un componente escaso del suelo, y por eso hay poco en los alimentos. La evolución ha creado un mecanismo complejo para adquirir y retener este elemento crucial, y convertirlo en una forma idónea para la incorporación hacia compuestos orgánicos. Al mismo tiempo, la tiroides debe sintetizar tironina a partir de tirosina, y esta síntesis tiene lugar en la tiroglobulina (figura 41-11).
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La tiroglobulina es el precursor de T4 y T3. Es una proteína glucosilada, yodada, grande, con una masa molecular de 660 kDa. El carbohidrato explica 8 a 10% del peso de la tiroglobulina, y el yoduro un 0.2 a 1%, según el contenido de yodo en la dieta. La tiroglobulina está compuesta de dos subunidades grandes. Contiene 115 residuos tirosina, cada uno de los cuales es un sitio potencial de yodación. Alrededor de 70% del yoduro en la tiroglobulina existe en los precursores inactivos, monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), mientras que 30% está en los residuos yodotironilo, T4 y T3. Cuando el suministro de yodo es suficiente, la proporción T4:T3 es de aproximadamente 7:1. En la deficiencia de yodo, esta proporción disminuye, al igual que la proporción DIT:MIT. La tiroglobulina, una molécula grande de alrededor de 5 000 aminoácidos, proporciona la conformación requerida para el acoplamiento de tirosilo y la organificación de yoduro necesarias en la formación de las hormonas tiroideas diaminoácido. Se sintetiza en la porción basal de la célula, y se mueve hacia la luz, donde constituye una forma de almacenamiento de T3 y T4 en el coloide; en la tiroides normal existe reserva de estas hormonas para varias semanas. Minutos después de estimulación de la tiroides por TSH, el coloide vuelve a entrar en la célula, y hay un notorio incremento de la actividad de fagolisosoma. Diversas proteasas y peptidasas ácidas hidrolizan la tiroglobulina hacia los aminoácidos que la constituyen, incluso T4 y T3, que se descargan en el espacio extracelular (figura 41-11). Así, la tiroglobulina es una prohormona muy grande.
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El metabolismo de yoduro incluye varios pasos separados
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La tiroides tiene la capacidad para concentrar I− contra un gradiente electroquímico fuerte. Éste es un proceso dependiente de energía, y está enlazado al transportador de I− tiroideo dependiente de Na+-K+-ATPasa. La proporción entre yoduro en la tiroides y yoduro en el suero (proporción T:S) es un reflejo de la actividad de este transportador. Esta actividad es controlada sobre todo por la TSH, y varía desde 500:1 en animales estimulados de modo crónico con TSH, hasta 5:1 o menos en animales hipofisectomizados (sin TSH). La proporción T:S en seres humanos que reciben una dieta con contenido normal de yodo es de aproximadamente 25:1.
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La tiroides es el único tejido capaz de oxidar I– hacia un estado de valencia más alto, un paso obligatorio en la organificación de I− y la biosíntesis de hormona tiroidea. Este paso comprende una peroxidasa que contiene hem y sucede en la superficie luminal de la célula folicular. La tiroperoxidasa, una proteína tetramérica con una masa molecular de 60 kDa, requiere peróxido de hidrógeno como un agente oxidante. El H2O2 se produce mediante una enzima dependiente de NADPH que semeja a la citocromo c reductasa. Varios compuestos inhiben la oxidación de I− y, por tanto, su incorporación subsiguiente hacia MIT y DIT. Los más importantes de éstos son los fármacos tiourea, que se usan como antitiroideos debido a su capacidad para inhibir la biosíntesis de hormona tiroidea en este paso. Una vez que ocurre yodación, el yodo no abandona con facilidad la tiroides. La tirosina libre se puede yodar, pero no se incorpora hacia proteínas puesto que ningún tRNA reconoce la tirosina yodada.
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El acoplamiento de dos moléculas de DIT para formar T4 (o de una MIT y DIT para formar T3) sucede dentro de la molécula de tiroglobulina. No se ha encontrado una enzima acopladora separada, y dado que éste es un proceso oxidativo, se asume que la misma tiroperoxidasa cataliza esta reacción al estimular la formación de radical libre de yodotirosina. Esta hipótesis recibe apoyo por la observación de que los mismos medicamentos que inhiben la oxidación de I− también inhiben el acoplamiento. Las hormonas tiroideas formadas permanecen como partes integrales de la tiroglobulina hasta que esta última se degrada, como se describió.
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Una desyodasa elimina I− de las moléculas de monoyodotironina y diyodotironina inactivas en la tiroides. Este mecanismo proporciona una cantidad considerable del I− que se usa en la biosíntesis de T3 y T4. Una desyodasa periférica en tejidos blanco como la hipófisis, los riñones y el hígado, elimina de manera selectiva I− desde la posición 5′ de T4 para hacer T3 (figura 41-2), que es una molécula bastante más activa. En este sentido, la T4 puede considerarse una prohormona, aun cuando tiene algo de actividad intrínseca.
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Varias hormonas se sintetizan a partir de precursores peptídicos de mayor tamaño
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La formación de los puentes disulfuro cruciales en la insulina exige que esta hormona se sintetice primero como parte de una molécula precursora de mayor tamaño, la proinsulina. Desde el punto de vista conceptual, esto es similar al ejemplo de las hormonas tiroideas, que sólo pueden formarse en el contexto de una molécula de mucho mayor tamaño. Varias otras hormonas se sintetizan como partes de moléculas precursoras grandes, no debido a algún requerimiento estructural especial, sino más bien como un mecanismo para controlar la cantidad disponible de la hormona activa. La PTH y la angiotensina II son ejemplos de este tipo de regulación. Otro ejemplo interesante es la proteína POMC, la cual puede procesarse hacia muchas hormonas diferentes de un modo específico para tejido. Estos ejemplos se comentan con detalle más adelante.
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La insulina se sintetiza como una preprohormona y se modifica dentro de la célula β
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La insulina tiene una estructura heterodimérica AB con un puente disulfuro intracadena (A6-A11) y dos puentes disulfuro intercadena (A7-B7 y A20-B19) (figura 41-12). Las cadenas A y B pudieron sintetizarse en el laboratorio, pero los intentos por efectuar una síntesis bioquímica de la molécula de insulina madura dieron muy malos resultados. La razón de esto quedó de manifiesto cuando se descubrió que la insulina se sintetiza como una preprohormona (masa molecular relativa [peso molecular] de alrededor de 11 500), que es el prototipo para péptidos que se procesan a partir de moléculas precursoras de mayor tamaño. La secuencia de 23 aminoácidos hidrofóbica pre-, o líder, dirige a la molécula hacia las cisternas del retículo endoplásmico, y después se elimina. Esto origina la molécula de proinsulina de masa molecular relativa (peso molecular) de 9 000, que proporciona la conformación necesaria para la formación apropiada y eficiente de los puentes disulfuro. La secuencia de la proinsulina, empezando a partir del amino terminal, es cadena B — péptido conector (C) — cadena A. La molécula de proinsulina pasa por una serie de divisiones peptídicas específicas para sitio que causan la formación de cantidades equimolares de insulina madura y péptido C. Estas divisiones enzimáticas se resumen en la figura 41-12.
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La hormona paratiroidea (PTH) se secreta como un péptido de 84 aminoácidos
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El precursor inmediato de la PTH es la proPTH, que difiere de la hormona de 84 aminoácidos natural por tener una extensión hexapéptido aminoterminal muy básica. El producto de gen primario y el precursor inmediato para la proPTH es la preproPTH de 115 aminoácidos. Ésta difiere de la proPTH porque tiene una extensión amino terminal de 25 aminoácidos NH2– adicional que, en común con las otras secuencias líder o de señal típicas de las proteínas secretadas, es hidrofóbica. La estructura completa de la preproPTH y las secuencias de la proPTH y la PTH se ilustran en la figura 41-13. La PTH1-34 tiene actividad biológica completa y la región 25-34 se encarga principalmente de la unión a receptor.
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La biosíntesis de la PTH y su secreción subsiguiente se regulan por la concentración plasmática de calcio ionizado (Ca2+) por medio de un proceso complejo. Una disminución aguda del Ca2+ suscita un aumento notorio del mRNA de PTH, y esto va seguido por un índice incrementado de síntesis y secreción de PTH. Aun así, entre 80 a 90% de la proPTH sintetizada no puede explicarse como PTH intacta en las células o en el medio de incubación de sistemas experimentales. Este dato dio pie a la conclusión de que la mayor parte de la proPTH sintetizada se degrada con rapidez. Más tarde se descubrió que este índice de degradación se reduce cuando las cifras de Ca2+ son bajas y aumenta cuando son altas. Un receptor de Ca2+ sobre la superficie de la célula paratiroidea media estos efectos. Fragmentos muy específicos de la PTH se generan durante su digestión proteolítica (figura 41-13). Varias enzimas proteolíticas, entre ellas catepsinas B y D, se han identificado en el tejido paratiroideo. La catepsina B divide la PTH en dos fragmentos: PTH1-36 y PTH37-84. Esta última no se degrada más; comoquiera que sea, la PTH1-36 se divide con rapidez y de manera progresiva hacia dipéptidos y tripéptidos. Casi toda la proteólisis de la PTH ocurre dentro de la glándula, pero varios estudios confirman que la PTH, una vez secretada, se degrada de modo proteolítico en otros tejidos, en particular el hígado, mediante mecanismos similares.
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La angiotensina II también se sintetiza a partir de un precursor grande
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El sistema de renina-angiotensina participa en la regulación de la presión arterial y el metabolismo de electrólitos (por medio de la producción de aldosterona). La hormona primaria incluida en estos procesos es la angiotensina II, un octapéptido que se sintetiza a partir del angiotensinógeno (figura 41-14). El angiotensinógeno, una globulina α2 grande producida en el hígado, es el sustrato para la renina, una enzima que se produce en las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente renal. La posición de estas células las hace en especial sensibles a cambios de la presión arterial, y muchos de los reguladores fisiológicos de la liberación de renina actúan mediante barorreceptores renales. Las células yuxtaglomerulares también son sensibles a cambios de la concentración de Na+ y Cl− en el líquido de los túbulos renales; en consecuencia, cualquier combinación de factores que disminuya el volumen de líquido (deshidratación, decremento de la presión arterial, pérdida de líquido o de sangre) o la cifras de NaCl, estimula la liberación de renina. Los nervios simpáticos renales que terminan en las células yuxtaglomerulares median los efectos del sistema nervioso central y posturales sobre la liberación de renina de manera independiente de los efectos del barorreceptor y de la sal, un mecanismo que comprende el receptor β-adrenérgico. La renina actúa sobre el angiotensinógeno sustrato para producir el decapéptido angiotensina I.
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La enzima convertidora de angiotensina, una glucoproteína que se encuentra en los pulmones, las células endoteliales y el plasma, elimina dos aminoácidos carboxilo terminal del decapéptido angiotensina I para formar angiotensina II en un paso que no se cree que sea limitante. Diversos análogos nonapéptidos de la angiotensina I y otros compuestos actúan como inhibidores competitivos de la enzima convertidora, y se usan para tratar hipertensión dependiente de renina. Éstos se denominan inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). La angiotensina II incrementa la presión arterial al ocasionar vasoconstricción de las arteriolas, y es una sustancia vasoactiva muy potente. Inhibe la liberación de renina a partir de las células yuxtaglomerulares, y es un potente estimulador de la producción de aldosterona. Esto se traduce en retención de Na+, expansión de volumen, y presión arterial aumentada.
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En algunas especies, la angiotensina II se convierte en el heptapéptido angiotensina III (figura 41-14), un estimulador igual de potente de la producción de aldosterona. En seres humanos, la concentración plasmática de angiotensina II es cuatro veces mayor que la de angiotensina III, de modo que el octapéptido ejerce la mayor parte de los efectos. Las angiotensinasas inactivan con rapidez a las angiotensinas II y III.
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La angiotensina II se une a receptores de células de la glomerulosa de la corteza suprarrenal específicos. La interacción hormona-receptor no activa a la adenilil ciclasa, y el cAMP no parece mediar la acción de esta hormona. Las acciones de la angiotensina II, que estimulan la conversión de colesterol en pregnenolona y de corticosterona en 18-hidroxicorticosterona y aldosterona, pueden incluir cambios de las cifras de calcio intracelular y de los metabolitos fosfolípidos por medio de mecanismos similares a los descritos en el capítulo 42.
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Procesamiento complejo genera la familia de péptidos pro-opiomelanocortina (POMC)
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La familia POMC consta de péptidos que actúan como hormonas (ACTH, LPH, MSH) y otros que pueden servir como neurotransmisores o neuromoduladores (endorfinas) (figura 41-15). La POMC se sintetiza como una molécula precursora de 285 aminoácidos, y se procesa de manera diferente en diversas regiones de la hipófisis.
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El gen que codifica para POMC se expresa en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis. Las secuencias más conservadas entre las especies están dentro del fragmento amino terminal, la región de ACTH y la región de la β-endorfina. La POMC o productos vinculados se encuentran en varios otros tejidos de vertebrado, entre ellos el cerebro, la placenta, el tubo digestivo, vías reproductoras, pulmones y linfocitos.
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La proteína POMC se procesa de modo diferente en el lóbulo anterior que en el lóbulo intermedio de la hipófisis; este último es rudimentario en seres humanos adultos, pero es activo en fetos humanos y en embarazadas durante las etapas tardías del embarazo, y es también activo en muchas especies de animales. El procesamiento de la proteína POMC en los tejidos periféricos (intestino, placenta, vías reproductoras masculinas) semeja el que sucede en el lóbulo intermedio. Hay tres grupos peptídicos básicos: 1) ACTH, que da lugar a α-MSH y péptido del lóbulo intermedio parecido a corticotropina (CLIP); 2) β-lipotropina (β-LPH), que puede dar γ-LPH, β-MSH y β-endorfina (y, de esta manera, α-endorfina y γ-endorfina), y 3) un péptido amino terminal grande, que genera γ-MSH (que no se muestra). La diversidad de estos productos se debe a las muchas agrupaciones aminoácido dibásicas que son sitios de división potenciales para enzimas parecidas a tripsina. Cada uno de los péptidos mencionados va precedido por residuos Lis-Arg, Arg-Lis, Arg-Arg o Lis-Lis. Luego de que el segmento prohormona se divide, la siguiente división, en los lóbulos tanto anterior como intermedio, es entre la ACTH y β-LPH, lo que da por resultado un péptido amino terminal con un segmento ACTH y uno β-LPH (figura 41-15). La ACTH1-39 después se divide del péptido amino terminal, y en el lóbulo anterior en esencia no ocurren más divisiones. En el lóbulo intermedio, la ACTH1-39 se divide hacia α-MSH (residuos 1-13) y CLIP (18-39); la β-LPH (42-134) se convierte en γ-LPH (42-101) y β-endorfina (104-134). La β-MSH (84-101) se deriva de la γ-LPH, mientras que la γ-MSH (50-74) se deriva de un fragmento POMC N-terminal (1-74).
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Hay extensas modificaciones específicas para tejido adicionales de estos péptidos, que afectan la actividad. Estas modificaciones comprenden fosforilación, acetilación, glucosilación y amidación.
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Las mutaciones del receptor α-MSH están enlazadas a una forma de obesidad de inicio temprano, frecuente. Esta observación ha redirigido la atención hacia las hormonas peptídicas POMC.