CAPÍTULO 41: La diversidad del sistema endocrino

La supervivencia de los organismos multicelulares depende de su capacidad para adaptarse a un ambiente en cambio constante. Los mecanismos de comunicación intercelular son necesarios para esta adaptación. Los sistemas nervioso y endocrino proporcionan esta comunicación intercelular en el organismo. En un inicio se consideró que el sistema nervioso proporcionaba un sistema de comunicación fijo, mientras que el endocrino proveía hormonas, que son mensajes móviles; en realidad, hay una notoria convergencia de estos sistemas reguladores. Por ejemplo, la regulación neural del sistema endocrino es importante en la producción y secreción de algunas hormonas; muchos neurotransmisores semejan hormonas en su síntesis, transporte y mecanismo de acción, y muchas hormonas se sintetizan en el sistema nervioso. La palabra “hormona” se deriva de un término griego que significa “despertar a la actividad”; como se define clásicamente, una hormona es una sustancia que se sintetiza en un órgano y el sistema circulatorio la transporta para que actúe sobre otro tejido. Sin embargo, esta descripción original es demasiado restrictiva porque las hormonas pueden actuar sobre células adyacentes (acción paracrina) y sobre la célula en la cual se sintetizaron (acción autocrina) sin entrar en la circulación sistémica. Una diversa gama de hormonas (cada una con mecanismos de acción y propiedades de biosíntesis, almacenamiento, secreción, transporte y metabolismo distintivos) ha evolucionado para proporcionar respuestas homeostáticas. Esta diversidad bioquímica es el tema de este capítulo.

Hay alrededor de 200 tipos de células diferenciadas en los humanos. Sólo algunas producen hormonas, pero la mayor parte de los 75 billones de células en una persona son blancos para una o más de las más de 50 hormonas conocidas. El concepto de la célula blanco es un modo útil de analizar la acción hormonal. Se creía que las hormonas afectaban a un solo tipo de célula (o tan sólo a algunos tipos de células) y que una hormona desencadenaba una acción bioquímica o fisiológica singular. Ahora se sabe que una hormona dada puede afectar diferentes tipos de células, que más de una hormona es capaz de afectar a un tipo dado de célula, y que las hormonas pueden ejercer muchos efectos distintos en una célula o en diferentes células. Con el descubrimiento de receptores hormonales de superficie celular e intracelulares específicos, la definición de un blanco se ha expandido para incluir cualquier célula en la cual la hormona (ligando) se une a su receptor, se haya determinado o no una respuesta bioquímica o fisiológica.

Varios factores determinan la respuesta de una célula blanco a una hormona, mismos que se consideran de una de dos maneras generales: 1) como factores que afectan la concentración de la hormona en la célula blanco (cuadro 41-1) y 2) como factores que afectan la respuesta real de la célula blanco a la hormona (cuadro 41-2).

Los receptores discriminan con precisión

La figura 41-1 ilustra uno de los principales desafíos que se enfrentan para hacer que funcione el sistema de comunicación basado en hormonas. Las hormonas están presentes a cifras muy bajas en el líquido extracelular, por lo general en el rango atomolar a nanomolar (10⁻¹⁵ a 10⁻⁹ mol/L). Esta concentración es mucho menor que la de las muchas moléculas que tienen estructura similar (esteroles, aminoácidos, péptidos y proteínas) y otras moléculas que circulan a concentraciones dentro del rango micromolar a milimolar (10⁻⁶ a 10⁻³) mol/L. En consecuencia, las células blanco deben distinguir no sólo entre diferentes hormonas presentes en pequeñas cantidades, sino también entre una hormona dada y el exceso de 10⁶ a 10⁹ veces de otras moléculas similares; este alto grado de discriminación es proporcionado por moléculas de reconocimiento asociadas a células denominadas receptores. Las hormonas inician sus efectos biológicos al unirse a receptores específicos, y dado que cualquier sistema de control eficaz también debe proporcionar un medio de suspender una respuesta, las acciones inducidas por hormonas a menudo terminan cuando el efector se disocia del receptor (figura 38-1; respuesta tipo A).

Una célula blanco se define por su capacidad para unir de modo selectivo una hormona dada a su receptor cognado. Varias características bioquímicas de esta interacción tienen importancia para que las interacciones entre hormona y receptor sean significativas desde el punto de vista fisiológico: 1) la unión debe ser específica, es decir, desplazable por agonista o antagonista; 2) la unión debe ser saturable, y 3) la unión debe ocurrir dentro del rango de concentración de la respuesta biológica esperada.

Los receptores tienen dominios tanto de reconocimiento como de acoplamiento

Todos los receptores tienen al menos dos dominios funcionales. Un dominio de reconocimiento se une al ligando hormonal, y una segunda región genera una señal que acopla el reconocimiento hormonal a alguna función intracelular. El acoplamiento (transducción de señal) sucede de dos maneras generales. Las hormonas polipeptídicas y proteínicas y las catecolaminas se unen a receptores localizados en la membrana plasmática y, así, generan una señal que regula diversas funciones intracelulares, a menudo al cambiar la actividad de una enzima. En contraste, las hormonas esteroides, retinoides y tiroideas interactúan con receptores intracelulares, y es este complejo de ligando-receptor lo que proporciona de modo directo la señal, por lo general hacia genes específicos cuyo índice de transcripción queda afectado por ello.

En los receptores de hormona polipéptido proteína y catecolamina se han identificado los dominios que se encargan del reconocimiento de hormona y de la generación de señal. Los receptores de hormona esteroide, tiroidea y retinoide tienen varios dominios funcionales: un sitio se une a la hormona; otro se une a regiones de DNA específicas; un tercero participa en la interacción con otras proteínas correguladoras que dan por resultado la activación (o represión) de la transcripción de gen, y un cuarto puede especificar unión a una o más otras proteínas que influyen sobre el tráfico intracelular del receptor (figura 38-19)

Las funciones dobles de unión y acoplamiento finalmente definen un receptor, y es el acoplamiento de la unión a hormona a transducción de señal (el llamado acoplamiento receptor-efector) lo que proporciona el primer paso en la amplificación de la respuesta hormonal. Asimismo, este propósito doble distingue entre el receptor de célula blanco y las proteínas acarreadoras plasmáticas que se unen a la hormona pero que no generan una señal (cuadro 41-6).

Los receptores son proteínas

Han sido identificadas varias clases de receptores de hormonas peptídicas; por ejemplo, el receptor de insulina es un heterotetrámero compuesto de dos copias de dos subunidades proteínicas diferentes (α₂β₂) unidas por múltiples enlaces disulfuro en los cuales la subunidad α extracelular se une a la insulina, y la subunidad β que abarca la membrana transduce la señal por medio del dominio de tirosina proteína cinasa localizado en la parte citoplásmica de este polipéptido. Los receptores para el factor de crecimiento parecido a la insulina 1 (IGF-1) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) por lo general tienen estructura similar a la del receptor de insulina. Los receptores de hormona de crecimiento (GH) y prolactina también abarcan la membrana plasmática de células blanco pero no contienen actividad de proteína cinasa intrínseca. Empero, la unión de ligando a estos receptores origina la asociación y activación de una vía de emisión de señales proteína cinasa por completo diferente, la vía de Jak-Stat. Los receptores de hormona polipeptídica y catecolamina, que transducen señales al alterar el índice de producción de cAMP mediante proteínas G, se caracterizan por la presencia de siete dominios que abarcan la membrana plasmática. La activación de la proteína cinasa y la generación de AMP cíclico (cAMP, ácido 3′5′-adenílico; figura 18-5) es una acción torrente abajo de esta clase de receptor (el capítulo 42 presenta detalles adicionales).

Una comparación de varios receptores de esteroide diferentes con los receptores de hormona tiroidea reveló una notoria conservación de la secuencia de aminoácidos en ciertas regiones, especialmente en los dominios de unión a DNA. Esto condujo a percatarse de que los receptores del tipo esteroide o tiroideos son miembros de una superfamilia grande de receptores nucleares. Muchos miembros relacionados de esta familia en la actualidad no tienen ligando conocido y, de esta manera, se denominan receptores huérfanos. La superfamilia de receptores nucleares tiene una función crucial en la regulación de la transcripción de gen por hormonas (capítulo 42).

Las hormonas pueden clasificarse de acuerdo con la composición química, las propiedades de solubilidad, la localización de receptores, y la naturaleza de la señal usada para mediar acción hormonal dentro de la célula. El cuadro 41-3 ilustra una clasificación basada en las dos últimas propiedades, y el cuadro 41-4 expone las características generales de cada grupo.

Las hormonas en el grupo I son lipofílicas. Después de la secreción, estas hormonas se asocian con proteínas de transporte en el plasma o acarreadoras, proceso que sortea el problema de solubilidad mientras que prolonga la vida media plasmática de la hormona. Los porcentajes relativos de hormona unida y libre están determinados por la cantidad, la afinidad de unión y la capacidad de unión de la proteína de transporte. La hormona libre, que es la forma que tiene actividad biológica, cruza con facilidad la membrana plasmática lipofílica de todas las células, y encuentra receptores en el citosol o en el núcleo de células blanco. El complejo de ligando-receptor se supone que es el mensajero intracelular en este grupo.

El segundo grupo importante consta de hormonas hidrosolubles que se unen a receptores específicos que abarcan la membrana plasmática de la célula blanco. Las hormonas que se unen a estos receptores de superficie de células se comunican con procesos metabólicos intracelulares por medio de moléculas intermediarias llamadas segundos mensajeros (la hormona en sí es el primer mensajero), que se generan como consecuencia de la interacción entre ligando y receptor. El concepto de segundo mensajero surgió a partir de una observación de que la adrenalina se une a la membrana plasmática de ciertas células y aumenta el cAMP intracelular. Esto fue seguido por una serie de experimentos en los cuales se encontró que el cAMP media los efectos de muchas hormonas. Las hormonas que emplean claramente este mecanismo se muestran en el grupo II.A del cuadro 41-3. El factor natriurético auricular (ANF) usa cGMP como su segundo mensajero (grupo II.B). Varias hormonas, muchas de las cuales en el pasado se creía que afectaban el cAMP, parecen usar calcio iónico (Ca²⁺) o metabolitos de fosfoinositidas complejas (o ambos) como la señal del segundo mensajero intracelular; éstas se muestran en el grupo II.C del cuadro. El mensajero intracelular para el grupo II.D son cascadas de proteína cinasa-fosfatasa; se han identificado varias y una hormona dada puede usar más de una cascada de cinasa. Algunas hormonas caen dentro de más de una categoría, y las asignaciones cambian a medida que se descubre nueva información.

Las hormonas se sintetizan en diversos arreglos celulares

Las hormonas se sintetizan en órganos separados designados sólo para este propósito específico, como la tiroides (triyodotironina), las suprarrenales (glucocorticoides y mineralocorticoides), y la hipófisis (TSH, FSH, LH, GH, prolactina, ACTH). Algunos órganos están diseñados para desempeñar dos funciones distintas pero estrechamente relacionadas. Por ejemplo, los ovarios producen oocitos maduros y las hormonas de la reproducción estradiol y progesterona. Los testículos producen espermatozoides maduros y testosterona. Las hormonas también se producen en células especializadas dentro de otros órganos, como el intestino delgado (péptido parecido a glucagón), la tiroides (calcitonina) y los riñones (angiotensina II). Finalmente, la síntesis de algunas hormonas requiere las células parenquimatosas de más de un órgano; por ejemplo, la piel, el hígado y los riñones se necesitan para la producción de 1,25(OH)₂-D₃ (calcitriol). A continuación se comentan los ejemplos de esta diversidad en el método para la síntesis de hormona, cada uno de los cuales ha evolucionado para satisfacer un propósito específico.

Las hormonas son diversas en el aspecto químico

Las hormonas se sintetizan a partir de una amplia variedad de bloques de construcción químicos. Una serie grande se deriva del colesterol; éstas incluyen los glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, progestinas y 1,25(OH)₂-D₃ (figura 41-2). En algunos casos, una hormona esteroide es la molécula precursora para otra hormona. Por ejemplo, la progesterona es una hormona por derecho propio, pero también es un precursor en la formación de glucocorticoides, mineralocorticoides, testosterona y estrógenos. La testosterona es un intermediario obligatorio en la biosíntesis de estradiol y en la formación de dihidrotestosterona (DHT). En estos ejemplos, que se describen con detalle más adelante, el producto final está determinado por el tipo de célula y por el juego de enzimas asociado en el cual existe el precursor.

El aminoácido tirosina es el punto de inicio en la síntesis de las catecolaminas y de las hormonas tiroideas tetrayodotironina (tiroxina; T₄) y triyodotironina (T₃) (figura 41-2). La T₃ y T₄ son singulares por cuanto requieren la adición de yodo (como I^–) para tener bioactividad. Puesto que el yodo en la dieta es muy escaso en muchas partes del mundo, se ha adquirido por evolución un mecanismo intrincado para acumular y retener I^–.

Muchas hormonas son polipéptidos o glucoproteínas, las cuales varían de tamaño desde la pequeña hormona liberadora de tirotropina (TRH), un tripéptido, hasta polipéptidos de cadena única como la hormona adrenocorticotrópica (ACTH; 39 aminoácidos), hormona paratiroidea (PTH; 84 aminoácidos) y GH (191 aminoácidos) (figura 41-2). La insulina es un heterodímero de cadena AB de 21 y 30 aminoácidos, respectivamente. La hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y gonadotropina coriónica (CG) son hormonas glucoproteínicas de estructura heterodimérica αβ. La cadena α es idéntica en todas estas hormonas, y las cadenas β distintas imparten la singularidad hormonal. Estas hormonas tienen una masa molecular dentro del rango de 25 a 30 kDa dependiendo del grado de glucosilación y de la longitud de la cadena β.

Las hormonas se sintetizan y modifican de diversas maneras para tener actividad completa

Algunas hormonas se sintetizan en forma final y se secretan de inmediato; esta clase comprende las hormonas derivadas del colesterol. Algunas, como las catecolaminas, se sintetizan en forma final y se almacenan en las células productoras. Otras, como la insulina, se sintetizan a partir de moléculas precursoras en la célula productora, y luego se procesan y secretan en presencia de un indicio fisiológico (cifras de glucosa en plasma). Por último, aún otras se convierten en formas activas a partir de moléculas precursoras en la periferia (T₃ y DHT). Todos estos ejemplos se comentan con mayor detalle a continuación.

Esteroidogénesis suprarrenal

Las hormonas esteroides suprarrenales se sintetizan a partir del colesterol, el cual se deriva en su mayor parte del plasma, pero una pequeña porción se sintetiza in situ a partir de la acetil-CoA mediante mevalonato y escualeno. Gran parte del colesterol en las suprarrenales se esterifica y almacena en gotitas de lípido citoplásmicas. En el momento de estimulación de las suprarrenales por la ACTH, se activa una esterasa, y el colesterol libre que se forma se transporta hacia la mitocondria, donde una enzima de división de cadena lateral citocromo P450 (P450scc) convierte el colesterol en pregnenolona. La división de la cadena lateral comprende hidroxilaciones secuenciales, primero en C₂₂ y después en C₂₀, seguidas por la división de cadena lateral (eliminación del fragmento de seis carbonos isocaproaldehído) para dar el esteroide de 21 carbonos (figura 41-3, arriba). Una proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR) dependiente de ACTH es esencial para el transporte de colesterol hacia la P450scc en la membrana mitocondrial interna.

Todas las hormonas esteroides de mamífero se forman a partir de colesterol por medio de la pregnenolona mediante una serie de reacciones que ocurren en las mitocondrias o en el retículo endoplásmico de la célula productora. Las hidroxilasas que necesitan oxígeno molecular y NADPH son esenciales, y las deshidrogenasas, una isomerasa, y una reacción de liasa, también son necesarias para ciertos tipos. Hay especificidad celular en la esteroidogénesis suprarrenal; por ejemplo, la 18-hidroxilasa y la 19-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que se requieren para la síntesis de aldosterona, sólo se encuentran en las células de la zona glomerulosa (la región externa de la corteza suprarrenal), de modo que la biosíntesis de este mineralocorticoide se confina a esta región. La figura 41-4 muestra una representación esquemática de las vías involucradas en la síntesis de las tres clases principales de esteroides suprarrenales. Las enzimas se muestran en los cuadros rectangulares y las modificaciones en cada paso están sombreadas.

Síntesis de mineralocorticoide

La síntesis de aldosterona sigue la vía de mineralocorticoide y sucede en la zona glomerulosa. La pregnenolona se convierte en progesterona por medio de la acción de dos enzimas del retículo endoplásmico liso, la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-OHSD) y Δ^5,4-isomerasa. La progesterona se hidroxila en la posición C₂₁ para formar 11-desoxicorticosterona (DOC), que es un mineralocorticoide activo (que retiene Na⁺). La siguiente hidroxilación, en C₁₁, produce corticosterona, que tiene actividad de glucocorticoide y es un mineralocorticoide débil (tiene menos de 5% de la potencia de la aldosterona). En algunas especies (p. ej., roedores) es el glucocorticoide más potente. La hidroxilación de C₂₁ se necesita para la actividad tanto de mineralocorticoide como de glucocorticoide, pero casi todos los esteroides con un grupo hidroxilo C₁₇ tienen más acción glucocorticoide y menos acción mineralocorticoide. En la zona glomerulosa, que carece de la enzima 17α-hidroxilasa del retículo endoplásmico liso, hay una 18-hidroxilasa mitocondrial. La 18-hidroxilasa (aldosterona sintasa) actúa sobre la corticosterona para formar 18-hidroxicorticosterona, que se cambia a aldosterona mediante conversión del alcohol 18 en un aldehído. Esta distribución singular de enzimas, y la regulación especial de la zona glomerulosa por K⁺ y angiotensina II, han llevado a algunos investigadores a sugerir que, además de que las suprarrenales son dos glándulas, la corteza suprarrenal de hecho son dos órganos separados.

Síntesis de glucocorticoide

La síntesis de cortisol requiere tres hidroxilasas ubicadas en las zonas fasciculada y reticular de la corteza suprarrenal que actúan secuencialmente sobre las posiciones C₁₇, C₂₁ y C₁₁. Las primeras dos reacciones son rápidas, mientras que la hidroxilación de C₁₁ es relativamente lenta. Si la posición C₁₁ se hidroxila primero, la acción de la 17α-hidroxilasa queda obstaculizada, y se sigue la vía de mineralocorticoide (lo que forma corticosterona o aldosterona, dependiendo del tipo de célula). La 17α-hidroxilasa es una enzima del retículo endoplásmico liso que actúa sobre la progesterona o, con mayor frecuencia, sobre la pregnenolona. La 17α-hidroxiprogesterona se hidroxila en C₂₁ para formar 11-desoxicortisol, que a continuación se hidroxila en C₁₁ para formar cortisol, la hormona glucocorticoide natural más potente en seres humanos. La 21-hidroxilasa es una enzima del retículo endoplásmico liso, mientras que la 11β-hidroxilasa es una enzima mitocondrial. De esta manera, la esteroidogénesis involucra el transborde repetido de sustratos hacia adentro y hacia afuera de las mitocondrias.

Síntesis de andrógeno

El principal andrógeno o precursor de andrógeno producido por la corteza suprarrenal es la dehidroepiandrosterona (DHEA). Casi toda la 17-hidroxipregnenolona sigue la vía de los glucocorticoides, pero una pequeña fracción queda sujeta a fisión oxidativa y eliminación de la cadena lateral de dos carbonos por medio de la acción de la 17,20-liasa. La actividad de liasa en realidad forma parte de la misma enzima (P450c17) que cataliza la 17 α-hidroxilación. Por ende, ésta es una proteína de función doble. La actividad de liasa tiene importancia tanto en las suprarrenales como en las gónadas, y actúa de modo exclusivo sobre moléculas que contienen 17 α-hidroxi. La producción de andrógenos en las suprarrenales se incrementa de manera notoria si la biosíntesis de glucocorticoide queda obstaculizada por la falta de una de las hidroxilasas (síndrome adrenogenital). La DHEA de hecho es una prohormona, dado que las acciones de la 3β-OHSD y de la Δ^5,4-isomerasa convierten el andrógeno débil DHEA en la androstenediona, que es más potente. Asimismo, se forman pequeñas cantidades de androstenediona en las suprarrenales mediante la acción de la liasa sobre la 17α-hidroxiprogesterona. La disminución de la androstenediona en la posición C₁₇ da por resultado la formación de testosterona, el andrógeno suprarrenal más potente. Pequeñas cantidades de testosterona se producen en las suprarrenales por medio de este mecanismo, pero la mayor parte de esta conversión ocurre en los testículos.

Esteroidogénesis testicular

Los andrógenos testiculares se sintetizan en el tejido intersticial por las células de Leydig. El precursor inmediato de los esteroides gonadales, al igual que para los esteroides suprarrenales, es el colesterol. El paso limitante, al igual que en las suprarrenales, es el aporte de colesterol a la membrana interna de las mitocondrias mediante la proteína de transporte StAR. Una vez que el colesterol se encuentra en la ubicación apropiada, la enzima de división de cadena lateral P450scc actúa sobre él. La conversión de colesterol en pregnenolona es idéntica en las suprarrenales, los ovarios y los testículos. Con todo, en estos dos últimos tejidos la reacción es promovida por la LH más que por la ACTH.

La conversión de pregnenolona en testosterona necesita la acción de cinco actividades enzimáticas contenidas en tres proteínas: 1) 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-OHSD) y Δ^5,4-isomerasa; 2) 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa, y 3) 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-OHSD). Esta secuencia se denomina la vía de la progesterona (o Δ⁴) (figura 41-5, lado derecho). La pregnenolona también puede convertirse en testosterona por la vía de la dehidroepiandrosterona (o Δ⁵) (figura 41-5, lado izquierdo). La ruta Δ⁵ parece ser la más usada en los testículos de humano.

Las cinco actividades enzimáticas están localizadas en la fracción microsómica en los testículos de rata, y hay un estrecho vínculo funcional entre las actividades de la 3β-OHSD y la Δ^5,4-isomerasa, y entre las de la 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa. Estos pares de enzimas, ambos contenidos en una proteína única, se muestran en la secuencia de reacción general en la figura 41-5.

La dihidrotestosterona se forma a partir de testosterona en tejidos periféricos

La testosterona se metaboliza mediante dos vías. Una involucra oxidación en la posición 17, y la otra reducción del doble enlace del anillo A y la 3-cetona. El metabolismo por medio de la primera vía sucede en muchos tejidos, incluso el hígado, y produce 17-cetosteroides que por lo general son inactivos o menos activos que el compuesto original. El metabolismo mediante la segunda vía, que es menos eficiente, ocurre principalmente en tejidos blanco y produce el potente metabolito dihidrotestosterona (DHT).

La DHT es el producto metabólico más importante de la testosterona, porque en muchos tejidos, entre ellos la próstata, los genitales externos y algunas áreas de la piel, ésta es la forma activa de la hormona. El contenido de DHT en el plasma en el varón adulto es de aproximadamente una décima parte del de testosterona y alrededor de 400 μg de DHT se producen al día en comparación con unos 5 mg de testosterona. Los testículos secretan alrededor de 5 a 10 μg de DHT. El resto se produce en la periferia a partir de la testosterona en una reacción catalizada por la 5α-reductasa dependiente de NADPH (figura 41-6). Así, la testosterona puede considerarse una prohormona, porque se convierte en un compuesto mucho más potente (la dihidrotestosterona, DHT), y porque la mayor parte de esta conversión sucede fuera de los testículos. Se forma algo de estradiol a partir de la aromatización periférica de la testosterona, particularmente en varones.

Esteroidogénesis ovárica

Los estrógenos son una familia de hormonas que se sintetizan en diversos tejidos. El 17β-estradiol es el estrógeno primario de origen ovárico. En algunas especies, la estrona, que se sintetiza en muchos tejidos, es más abundante. Durante el embarazo, se produce relativamente más estriol, y éste proviene de la placenta. La vía general y la ubicación subcelular de las enzimas involucradas en los pasos tempranos de la síntesis de estradiol son las mismas que las implicadas en la biosíntesis de andrógeno. Las características singulares para los ovarios se ilustran en la figura 41-7.

Los estrógenos se forman por medio de la aromatización de andrógenos en un proceso complejo que comprende tres pasos de hidroxilación, cada uno de los cuales requiere O₂ y NADPH. Se cree que el complejo enzimático aromatasa incluye una P450 monooxigenasa. El estradiol se forma si el sustrato de este complejo enzimático es testosterona, mientras que se produce estrona a partir de la aromatización de la androstenediona.

La fuente celular de los diversos esteroides ováricos ha sido difícil de descubrir, pero está involucrada una transferencia de sustratos entre dos tipos de célula. Las células de la teca son la fuente de la androstenediona y la testosterona, las cuales se convierten, mediante la enzima aromatasa, en células de la granulosa en estrona y estradiol, respectivamente. La progesterona, un precursor de todas las hormonas esteroides, se produce y secreta en el cuerpo amarillo como una hormona producto terminal, porque estas células no contienen las enzimas necesarias para convertir progesterona en otras hormonas esteroides (figura 41-8).

Se producen cantidades importantes de estrógenos por medio de la aromatización periférica de andrógenos. En varones, la aromatización periférica de la testosterona hacia estradiol (E₂) explica 80% de la producción de este último. En mujeres, los andrógenos suprarrenales son sustratos importantes, puesto que hasta 50% del E₂ producido en el transcurso de la gestación proviene de la aromatización de andrógenos. Finalmente, la conversión de androstenediona en estrona es la principal fuente de estrógenos en mujeres posmenopáusicas. La actividad de aromatasa está presente en células adiposas y en el hígado, la piel y otros tejidos. La actividad aumentada de esta enzima puede contribuir a la “estrogenización” que caracteriza a enfermedades como cirrosis del hígado, hipertiroidismo, envejecimiento y obesidad. Los inhibidores de aromatasa se muestran promisorios como agentes terapéuticos en el cáncer mamario y posiblemente en otras enfermedades malignas de las vías reproductoras femeninas.

El 1,25(OH)₂-D₃ (calcitriol) se sintetiza a partir de un derivado del colesterol

El 1,25(OH)₂-D₃ se produce mediante una serie compleja de reacciones enzimáticas que involucran el transporte plasmático de moléculas precursoras hacia diversos tejidos (figura 41-9). Uno de estos precursores es la vitamina D, que en realidad no es una vitamina, pero persiste este nombre común. La molécula activa, 1,25(OH)₂-D₃, se transporta hacia otros órganos donde desencadena procesos biológicos de un modo similar al empleado por las hormonas esteroides.

Piel

Pequeñas cantidades del precursor para la síntesis de 1,25(OH)₂-D₃ están presentes en alimentos (aceite de hígado de pescado, yema de huevo), pero la mayor parte del precursor se produce en la capa de Malpighi de la epidermis a partir del 7-dehidrocolesterol en una reacción de fotólisis no enzimática, mediada por luz ultravioleta. La magnitud de esta conversión se relaciona de manera directa con la intensidad de la exposición e inversamente con la magnitud de la pigmentación de la piel. Hay una pérdida (relacionada con la edad) del 7-dehidrocolesterol en la epidermis, que quizá muestre vínculo con el balance negativo de calcio relacionado con la edad avanzada.

Hígado

Una proteína de transporte específica, la proteína de unión a vitamina D se une a la vitamina D₃ y sus metabolitos, y mueve a la vitamina D₃ desde la piel o el intestino hacia el hígado, donde pasa por 25-hidroxilación, la primera reacción obligatoria en la producción de 1,25(OH)₂-D₃. La 25-hidroxilación ocurre en el retículo endoplásmico en una reacción que necesita magnesio, NADPH, oxígeno molecular, y un factor citoplásmico no caracterizado. Participan dos enzimas: una citocromo P450 reductasa dependiente de NADPH, y un citocromo P450; esta reacción es no regulada, y sucede también con baja eficiencia en los riñones y el intestino. El 25(OH)₂-D₃ entra en la circulación, donde es la principal forma de vitamina D que se encuentra en el plasma, y se transporta hacia los riñones por medio de la proteína de unión a vitamina D.

Riñones

El 25(OH)₂-D₃ es un agonista débil, y debe modificarse mediante hidroxilación en la posición C₁ para que tenga actividad biológica completa. Esto se logra en las mitocondrias del túbulo contorneado proximal renal por medio de una reacción de monooxigenasa de tres componentes que requiere NADPH, Mg²⁺, oxígeno molecular y al menos tres enzimas: 1) una flavoproteína, ferredoxina reductasa renal; 2) una proteína de hierro-azufre, ferredoxina renal, y 3) citocromo P450. Este sistema produce 1,25(OH)₂-D₃, que es el metabolito natural más potente de la vitamina D.

Las catecolaminas son sintetizadas en forma final y almacenadas en gránulos de secreción

Tres aminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) se sintetizan a partir de la tirosina en las células cromafines de la médula suprarrenal. El principal producto de la médula suprarrenal es la adrenalina; este compuesto constituye 80% de las catecolaminas en la médula y no se produce en tejido extramedular. En contraste, la mayor parte de la noradrenalina presente en órganos inervados por nervios simpáticos se sintetiza in situ (alrededor de 80% del total), y la mayor parte del resto se produce en otras terminaciones nerviosas y alcanza los sitios blanco mediante la circulación. La adrenalina y la noradrenalina se pueden producir y almacenar en diferentes células en la médula suprarrenal y otros tejidos cromafines.

La conversión de la tirosina en adrenalina necesita cuatro pasos secuenciales: 1) hidroxilación de anillo; 2) descarboxilación; 3) hidroxilación de cadena lateral para formar noradrenalina, y 4) N-metilación para formar adrenalina. La figura 41-10 ilustra la vía biosintética y las enzimas involucradas.

La tirosina hidroxilasa es limitante para la biosíntesis de catecolamina

La tirosina es el precursor inmediato de las catecolaminas y la tirosina hidroxilasa es la enzima limitante en la biosíntesis de catecolamina. La tirosina hidroxilasa se encuentra en formas tanto soluble como unida a partículas sólo en los tejidos que sintetizan catecolaminas; funciona como una oxidorreductasa, con tetrahidropteridina como un cofactor, para convertir a la l-tirosina en l-dihidroxifenilalanina (l-dopa). Como la enzima limitante, la tirosina hidroxilasa se regula de diversas maneras. El mecanismo de mayor importancia comprende inhibición por retroacción por las catecolaminas, que compiten con la enzima por el cofactor pteridina. Las catecolaminas no pueden cruzar la barrera hematoencefálica; por consiguiente, en el cerebro se deben sintetizar localmente. En ciertas enfermedades del sistema nervioso central (p. ej., enfermedad de Parkinson), hay una deficiencia local de síntesis de dopamina. La l-dopa, el precursor de la dopamina, cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y, de este modo, es un agente importante en el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

La dopa descarboxilasa está presente en todos los tejidos

Esta enzima soluble requiere fosfato de piridoxal para la conversión de l-dopa en 3,4-dihidroxifeniletilamina (dopamina). Los compuestos que semejan l-dopa, como α-metildopa, son inhibidores competitivos de esta reacción. La α-metildopa es eficaz para tratar algunos tipos de hipertensión.

La dopamina β-hidroxilasa (DBH) cataliza la conversión de dopamina en noradrenalina

La DBH es una monooxigenasa, y usa ascorbato como un donador de electrón, cobre en el sitio activo, y fumarato como modulador. La DBH está en la fracción particulada de las células medulares, probablemente en el gránulo de secreción; de esta manera, la dopamina se convierte en noradrenalina en este organelo.

La feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) cataliza la producción de adrenalina

La PNMT cataliza la N-metilación de la noradrenalina para formar adrenalina en las células formadoras de adrenalina de la médula suprarrenal. Dado que la PNMT es soluble, se supone que la noradrenalina se convierte en adrenalina en el citoplasma. La síntesis de PNMT es inducida por hormonas glucocorticoides que llegan a la médula por medio del sistema porta intradrenal. Este sistema especial proporciona un gradiente de concentración de esteroide de 100 veces sobre la sangre arterial sistémica, y esta cifra intraadrenal alta parece ser necesaria para la inducción de PNMT.

La T₃ y T₄ ilustran la diversidad en la síntesis de hormona

La formación de triyodotironina (T₃) y tetrayodotironina (tiroxina; T₄) (figura 41-2) ilustra muchos de los principios de diversidad comentados en este capítulo. Estas hormonas necesitan un elemento raro (yodo) para tener bioactividad; se sintetizan como parte de una molécula precursora muy grande (tiroglobulina); se almacenan en un reservorio intracelular (coloide), y hay conversión periférica de T₄ en T₃, que es una hormona mucho más activa.

Las hormonas tiroideas T₃ y T₄ son singulares por cuanto el yodo (como yoduro) es un componente esencial de ambas. En casi todo el mundo, el yodo es un componente escaso del suelo, y por eso hay poco en los alimentos. La evolución ha creado un mecanismo complejo para adquirir y retener este elemento crucial, y convertirlo en una forma idónea para la incorporación hacia compuestos orgánicos. Al mismo tiempo, la tiroides debe sintetizar tironina a partir de tirosina, y esta síntesis tiene lugar en la tiroglobulina (figura 41-11).

La tiroglobulina es el precursor de T₄ y T₃. Es una proteína glucosilada, yodada, grande, con una masa molecular de 660 kDa. El carbohidrato explica 8 a 10% del peso de la tiroglobulina, y el yoduro un 0.2 a 1%, según el contenido de yodo en la dieta. La tiroglobulina está compuesta de dos subunidades grandes. Contiene 115 residuos tirosina, cada uno de los cuales es un sitio potencial de yodación. Alrededor de 70% del yoduro en la tiroglobulina existe en los precursores inactivos, monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), mientras que 30% está en los residuos yodotironilo, T₄ y T₃. Cuando el suministro de yodo es suficiente, la proporción T₄:T₃ es de aproximadamente 7:1. En la deficiencia de yodo, esta proporción disminuye, al igual que la proporción DIT:MIT. La tiroglobulina, una molécula grande de alrededor de 5 000 aminoácidos, proporciona la conformación requerida para el acoplamiento de tirosilo y la organificación de yoduro necesarias en la formación de las hormonas tiroideas diaminoácido. Se sintetiza en la porción basal de la célula, y se mueve hacia la luz, donde constituye una forma de almacenamiento de T₃ y T₄ en el coloide; en la tiroides normal existe reserva de estas hormonas para varias semanas. Minutos después de estimulación de la tiroides por TSH, el coloide vuelve a entrar en la célula, y hay un notorio incremento de la actividad de fagolisosoma. Diversas proteasas y peptidasas ácidas hidrolizan la tiroglobulina hacia los aminoácidos que la constituyen, incluso T₄ y T₃, que se descargan en el espacio extracelular (figura 41-11). Así, la tiroglobulina es una prohormona muy grande.

El metabolismo de yoduro incluye varios pasos separados

La tiroides tiene la capacidad para concentrar I⁻ contra un gradiente electroquímico fuerte. Éste es un proceso dependiente de energía, y está enlazado al transportador de I⁻ tiroideo dependiente de Na⁺-K⁺-ATPasa. La proporción entre yoduro en la tiroides y yoduro en el suero (proporción T:S) es un reflejo de la actividad de este transportador. Esta actividad es controlada sobre todo por la TSH, y varía desde 500:1 en animales estimulados de modo crónico con TSH, hasta 5:1 o menos en animales hipofisectomizados (sin TSH). La proporción T:S en seres humanos que reciben una dieta con contenido normal de yodo es de aproximadamente 25:1.

La tiroides es el único tejido capaz de oxidar I^– hacia un estado de valencia más alto, un paso obligatorio en la organificación de I⁻ y la biosíntesis de hormona tiroidea. Este paso comprende una peroxidasa que contiene hem y sucede en la superficie luminal de la célula folicular. La tiroperoxidasa, una proteína tetramérica con una masa molecular de 60 kDa, requiere peróxido de hidrógeno como un agente oxidante. El H₂O₂ se produce mediante una enzima dependiente de NADPH que semeja a la citocromo c reductasa. Varios compuestos inhiben la oxidación de I⁻ y, por tanto, su incorporación subsiguiente hacia MIT y DIT. Los más importantes de éstos son los fármacos tiourea, que se usan como antitiroideos debido a su capacidad para inhibir la biosíntesis de hormona tiroidea en este paso. Una vez que ocurre yodación, el yodo no abandona con facilidad la tiroides. La tirosina libre se puede yodar, pero no se incorpora hacia proteínas puesto que ningún tRNA reconoce la tirosina yodada.

El acoplamiento de dos moléculas de DIT para formar T₄ (o de una MIT y DIT para formar T₃) sucede dentro de la molécula de tiroglobulina. No se ha encontrado una enzima acopladora separada, y dado que éste es un proceso oxidativo, se asume que la misma tiroperoxidasa cataliza esta reacción al estimular la formación de radical libre de yodotirosina. Esta hipótesis recibe apoyo por la observación de que los mismos medicamentos que inhiben la oxidación de I⁻ también inhiben el acoplamiento. Las hormonas tiroideas formadas permanecen como partes integrales de la tiroglobulina hasta que esta última se degrada, como se describió.

Una desyodasa elimina I⁻ de las moléculas de monoyodotironina y diyodotironina inactivas en la tiroides. Este mecanismo proporciona una cantidad considerable del I⁻ que se usa en la biosíntesis de T₃ y T₄. Una desyodasa periférica en tejidos blanco como la hipófisis, los riñones y el hígado, elimina de manera selectiva I⁻ desde la posición 5′ de T₄ para hacer T₃ (figura 41-2), que es una molécula bastante más activa. En este sentido, la T₄ puede considerarse una prohormona, aun cuando tiene algo de actividad intrínseca.

Varias hormonas se sintetizan a partir de precursores peptídicos de mayor tamaño

La formación de los puentes disulfuro cruciales en la insulina exige que esta hormona se sintetice primero como parte de una molécula precursora de mayor tamaño, la proinsulina. Desde el punto de vista conceptual, esto es similar al ejemplo de las hormonas tiroideas, que sólo pueden formarse en el contexto de una molécula de mucho mayor tamaño. Varias otras hormonas se sintetizan como partes de moléculas precursoras grandes, no debido a algún requerimiento estructural especial, sino más bien como un mecanismo para controlar la cantidad disponible de la hormona activa. La PTH y la angiotensina II son ejemplos de este tipo de regulación. Otro ejemplo interesante es la proteína POMC, la cual puede procesarse hacia muchas hormonas diferentes de un modo específico para tejido. Estos ejemplos se comentan con detalle más adelante.

La insulina se sintetiza como una preprohormona y se modifica dentro de la célula β

La insulina tiene una estructura heterodimérica AB con un puente disulfuro intracadena (A6-A11) y dos puentes disulfuro intercadena (A7-B7 y A20-B19) (figura 41-12). Las cadenas A y B pudieron sintetizarse en el laboratorio, pero los intentos por efectuar una síntesis bioquímica de la molécula de insulina madura dieron muy malos resultados. La razón de esto quedó de manifiesto cuando se descubrió que la insulina se sintetiza como una preprohormona (masa molecular relativa [peso molecular] de alrededor de 11 500), que es el prototipo para péptidos que se procesan a partir de moléculas precursoras de mayor tamaño. La secuencia de 23 aminoácidos hidrofóbica pre-, o líder, dirige a la molécula hacia las cisternas del retículo endoplásmico, y después se elimina. Esto origina la molécula de proinsulina de masa molecular relativa (peso molecular) de 9 000, que proporciona la conformación necesaria para la formación apropiada y eficiente de los puentes disulfuro. La secuencia de la proinsulina, empezando a partir del amino terminal, es cadena B — péptido conector (C) — cadena A. La molécula de proinsulina pasa por una serie de divisiones peptídicas específicas para sitio que causan la formación de cantidades equimolares de insulina madura y péptido C. Estas divisiones enzimáticas se resumen en la figura 41-12.

La hormona paratiroidea (PTH) se secreta como un péptido de 84 aminoácidos

El precursor inmediato de la PTH es la proPTH, que difiere de la hormona de 84 aminoácidos natural por tener una extensión hexapéptido aminoterminal muy básica. El producto de gen primario y el precursor inmediato para la proPTH es la preproPTH de 115 aminoácidos. Ésta difiere de la proPTH porque tiene una extensión amino terminal de 25 aminoácidos NH₂^– adicional que, en común con las otras secuencias líder o de señal típicas de las proteínas secretadas, es hidrofóbica. La estructura completa de la preproPTH y las secuencias de la proPTH y la PTH se ilustran en la figura 41-13. La PTH_1-34 tiene actividad biológica completa y la región 25-34 se encarga principalmente de la unión a receptor.

La biosíntesis de la PTH y su secreción subsiguiente se regulan por la concentración plasmática de calcio ionizado (Ca²⁺) por medio de un proceso complejo. Una disminución aguda del Ca²⁺ suscita un aumento notorio del mRNA de PTH, y esto va seguido por un índice incrementado de síntesis y secreción de PTH. Aun así, entre 80 a 90% de la proPTH sintetizada no puede explicarse como PTH intacta en las células o en el medio de incubación de sistemas experimentales. Este dato dio pie a la conclusión de que la mayor parte de la proPTH sintetizada se degrada con rapidez. Más tarde se descubrió que este índice de degradación se reduce cuando las cifras de Ca²⁺ son bajas y aumenta cuando son altas. Un receptor de Ca²⁺ sobre la superficie de la célula paratiroidea media estos efectos. Fragmentos muy específicos de la PTH se generan durante su digestión proteolítica (figura 41-13). Varias enzimas proteolíticas, entre ellas catepsinas B y D, se han identificado en el tejido paratiroideo. La catepsina B divide la PTH en dos fragmentos: PTH_1-36 y PTH_37-84. Esta última no se degrada más; comoquiera que sea, la PTH_1-36 se divide con rapidez y de manera progresiva hacia dipéptidos y tripéptidos. Casi toda la proteólisis de la PTH ocurre dentro de la glándula, pero varios estudios confirman que la PTH, una vez secretada, se degrada de modo proteolítico en otros tejidos, en particular el hígado, mediante mecanismos similares.

La angiotensina II también se sintetiza a partir de un precursor grande

El sistema de renina-angiotensina participa en la regulación de la presión arterial y el metabolismo de electrólitos (por medio de la producción de aldosterona). La hormona primaria incluida en estos procesos es la angiotensina II, un octapéptido que se sintetiza a partir del angiotensinógeno (figura 41-14). El angiotensinógeno, una globulina α₂ grande producida en el hígado, es el sustrato para la renina, una enzima que se produce en las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente renal. La posición de estas células las hace en especial sensibles a cambios de la presión arterial, y muchos de los reguladores fisiológicos de la liberación de renina actúan mediante barorreceptores renales. Las células yuxtaglomerulares también son sensibles a cambios de la concentración de Na⁺ y Cl⁻ en el líquido de los túbulos renales; en consecuencia, cualquier combinación de factores que disminuya el volumen de líquido (deshidratación, decremento de la presión arterial, pérdida de líquido o de sangre) o la cifras de NaCl, estimula la liberación de renina. Los nervios simpáticos renales que terminan en las células yuxtaglomerulares median los efectos del sistema nervioso central y posturales sobre la liberación de renina de manera independiente de los efectos del barorreceptor y de la sal, un mecanismo que comprende el receptor β-adrenérgico. La renina actúa sobre el angiotensinógeno sustrato para producir el decapéptido angiotensina I.

La enzima convertidora de angiotensina, una glucoproteína que se encuentra en los pulmones, las células endoteliales y el plasma, elimina dos aminoácidos carboxilo terminal del decapéptido angiotensina I para formar angiotensina II en un paso que no se cree que sea limitante. Diversos análogos nonapéptidos de la angiotensina I y otros compuestos actúan como inhibidores competitivos de la enzima convertidora, y se usan para tratar hipertensión dependiente de renina. Éstos se denominan inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). La angiotensina II incrementa la presión arterial al ocasionar vasoconstricción de las arteriolas, y es una sustancia vasoactiva muy potente. Inhibe la liberación de renina a partir de las células yuxtaglomerulares, y es un potente estimulador de la producción de aldosterona. Esto se traduce en retención de Na⁺, expansión de volumen, y presión arterial aumentada.

En algunas especies, la angiotensina II se convierte en el heptapéptido angiotensina III (figura 41-14), un estimulador igual de potente de la producción de aldosterona. En seres humanos, la concentración plasmática de angiotensina II es cuatro veces mayor que la de angiotensina III, de modo que el octapéptido ejerce la mayor parte de los efectos. Las angiotensinasas inactivan con rapidez a las angiotensinas II y III.

La angiotensina II se une a receptores de células de la glomerulosa de la corteza suprarrenal específicos. La interacción hormona-receptor no activa a la adenilil ciclasa, y el cAMP no parece mediar la acción de esta hormona. Las acciones de la angiotensina II, que estimulan la conversión de colesterol en pregnenolona y de corticosterona en 18-hidroxicorticosterona y aldosterona, pueden incluir cambios de las cifras de calcio intracelular y de los metabolitos fosfolípidos por medio de mecanismos similares a los descritos en el capítulo 42.

Procesamiento complejo genera la familia de péptidos pro-opiomelanocortina (POMC)

La familia POMC consta de péptidos que actúan como hormonas (ACTH, LPH, MSH) y otros que pueden servir como neurotransmisores o neuromoduladores (endorfinas) (figura 41-15). La POMC se sintetiza como una molécula precursora de 285 aminoácidos, y se procesa de manera diferente en diversas regiones de la hipófisis.

El gen que codifica para POMC se expresa en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis. Las secuencias más conservadas entre las especies están dentro del fragmento amino terminal, la región de ACTH y la región de la β-endorfina. La POMC o productos vinculados se encuentran en varios otros tejidos de vertebrado, entre ellos el cerebro, la placenta, el tubo digestivo, vías reproductoras, pulmones y linfocitos.

La proteína POMC se procesa de modo diferente en el lóbulo anterior que en el lóbulo intermedio de la hipófisis; este último es rudimentario en seres humanos adultos, pero es activo en fetos humanos y en embarazadas durante las etapas tardías del embarazo, y es también activo en muchas especies de animales. El procesamiento de la proteína POMC en los tejidos periféricos (intestino, placenta, vías reproductoras masculinas) semeja el que sucede en el lóbulo intermedio. Hay tres grupos peptídicos básicos: 1) ACTH, que da lugar a α-MSH y péptido del lóbulo intermedio parecido a corticotropina (CLIP); 2) β-lipotropina (β-LPH), que puede dar γ-LPH, β-MSH y β-endorfina (y, de esta manera, α-endorfina y γ-endorfina), y 3) un péptido amino terminal grande, que genera γ-MSH (que no se muestra). La diversidad de estos productos se debe a las muchas agrupaciones aminoácido dibásicas que son sitios de división potenciales para enzimas parecidas a tripsina. Cada uno de los péptidos mencionados va precedido por residuos Lis-Arg, Arg-Lis, Arg-Arg o Lis-Lis. Luego de que el segmento prohormona se divide, la siguiente división, en los lóbulos tanto anterior como intermedio, es entre la ACTH y β-LPH, lo que da por resultado un péptido amino terminal con un segmento ACTH y uno β-LPH (figura 41-15). La ACTH_1-39 después se divide del péptido amino terminal, y en el lóbulo anterior en esencia no ocurren más divisiones. En el lóbulo intermedio, la ACTH_1-39 se divide hacia α-MSH (residuos 1-13) y CLIP (18-39); la β-LPH (42-134) se convierte en γ-LPH (42-101) y β-endorfina (104-134). La β-MSH (84-101) se deriva de la γ-LPH, mientras que la γ-MSH (50-74) se deriva de un fragmento POMC N-terminal (1-74).

Hay extensas modificaciones específicas para tejido adicionales de estos péptidos, que afectan la actividad. Estas modificaciones comprenden fosforilación, acetilación, glucosilación y amidación.

Las mutaciones del receptor α-MSH están enlazadas a una forma de obesidad de inicio temprano, frecuente. Esta observación ha redirigido la atención hacia las hormonas peptídicas POMC.

Como ya se mencionó, las hormonas esteroides y el 1,25(OH)-D₃ se sintetizan en su forma activa final. También son secretadas a medida que se sintetizan y, de este modo, no hay reservorio intracelular de estas hormonas. Las catecolaminas, que también se sintetizan en forma activa, se almacenan en gránulos en las células cromafines de la médula suprarrenal. En respuesta a estimulación neural apropiada, estos gránulos se liberan desde la célula mediante exocitosis y las catecolaminas se liberan hacia la circulación. Las células cromafines tienen una reserva de catecolaminas para varias horas.

Asimismo, la hormona paratiroidea existe en vesículas de almacenamiento. Hasta 80 a 90% de la pro PTH sintetizada se degrada antes de entrar en su compartimiento de almacenamiento final, en particular cuando las concentraciones de Ca²⁺ son altas en la célula paratiroidea (véase antes). La PTH se secreta cuando el Ca²⁺ es bajo en las células paratiroideas, que contienen una reserva de la hormona para varias horas.

El páncreas del humano secreta alrededor de 40 a 50 unidades de insulina a diario; esto representa entre 15 a 20% de la hormona almacenada en las células β. La insulina y el péptido C (figura 41-12) normalmente se secretan en cantidades equimolares. Por ende, estímulos como la glucosa, que desencadena la secreción de insulina, activan el procesamiento de proinsulina hacia insulina como una parte esencial de la respuesta secretoria.

Existe una reserva de T₃ y T₄ para varias semanas en la tiroglobulina que está almacenada en coloide en la luz de los folículos tiroideos. Estas hormonas pueden liberarse en el momento de estimulación por TSH. Éste es el ejemplo más exagerado de una prohormona, puesto que primero se debe sintetizar una molécula que contiene alrededor de 5 000 aminoácidos, y luego degradar, para aportar algunas moléculas de las hormonas activas T₄ y T₃.

El cuadro 41-5 ilustra la diversidad del almacenamiento y la secreción de hormonas.

Las hormonas clase I son de naturaleza química hidrofóbica y, así, no son muy solubles en el plasma. Estas hormonas, principalmente los esteroides y las hormonas tiroideas, tienen proteínas de transporte en el plasma especializadas que desempeñan varias funciones. En primer lugar, estas proteínas sortean el problema de solubilidad y, de esta manera, suministran la hormona a la célula blanco. También proporcionan un reservorio circulante de la hormona que puede ser considerable, como sucede con las hormonas tiroideas. Las hormonas, cuando están unidas a las proteínas de transporte, no se pueden metabolizar, lo que prolonga su vida media plasmática (t_½). La afinidad de unión de una hormona dada a su transportador determina la proporción de hormona unida en contraposición con libre. Esto es importante porque sólo la forma libre de una hormona tiene actividad biológica. En general, las cifras de hormona libre en el plasma son muy bajas, dentro del rango de 10⁻¹⁵ a 10⁻⁹ mol/L. Tiene importancia distinguir entre proteínas de transporte en el plasma y receptores de hormona. Ambos se unen a hormonas, pero con características muy diferentes (cuadro 41-6).

Las hormonas hidrofílicas (por lo regular clase II y de estructura peptídica) son libremente solubles en el plasma y no necesitan proteínas de transporte. Las hormonas como la insulina, GH, ACTH y TSH, circulan en la forma libre, activa, y tienen vida media plasmática muy breve. Una notable excepción es el IGF-1, que se transporta unido a miembros de una familia de proteínas de unión.

Las hormonas tiroideas se transportan por medio de la globulina de unión a tiroxina

Muchos de los principios antes comentados se ilustran en una exposición acerca de las proteínas de unión a tiroxina. La mitad a dos terceras partes de la T₄ y la T₃ en el organismo se encuentran en un reservorio extratiroideo. La mayor parte de esto circula en forma unida, es decir, unida a una proteína de unión específica, la globulina de unión a tiroxina (TBG). La TBG, una glucoproteína con una masa molecular de 50 kDa, se une a T₄ y T₃, y tiene la capacidad para unir 20 μg/dL de plasma. En circunstancias normales, la TBG une (de modo no covalente) casi toda la T₄ y T₃ en el plasma, y se une a T₄ con mayor afinidad que a T₃ (cuadro 41-7). La vida media plasmática de T₄ es correspondientemente 4 a 5 veces la de la T₃. La actividad biológica depende de la pequeña fracción no unida (libre). De esta manera, a pesar de la gran diferencia de la cantidad total, la fracción libre de T₃ se aproxima a la de T₄, y dado que T₃ es intrínsecamente más activa que T₄, casi toda la actividad biológica se atribuye a T₃. La TBG no se une a cualquier otra hormona.

Los glucocorticoides se transportan mediante globulina de unión a corticosteroide (CBG)

La hidrocortisona (cortisol) también circula en el plasma en formas unida a proteína y libre. La principal proteína de unión en el plasma es una α-globulina llamada transcortina, o CBG. La CBG se produce en el hígado, y los estrógenos incrementan su síntesis, al igual que la de TBG. La CBG se une a la mayor parte de la hormona cuando las concentraciones plasmáticas de cortisol están dentro del límite normal; cantidades considerablemente menores de cortisol están unidas a albúmina. La avidez de unión ayuda a determinar la vida media biológica de diversos glucocorticoides. El cortisol se une de modo estrecho a la CBG, y tiene una t_½ de 1.5 a 2 horas, mientras que la corticosterona, que se une de manera menos estrecha, tiene una t_½ de menos de 1 hora (cuadro 41-8). El cortisol no unido (libre) constituye alrededor de 8% del total y representa la fracción que tiene actividad biológica. La unión a CBG no se restringe a glucocorticoides. La desoxicorticosterona y la progesterona interactúan con la CBG con suficiente afinidad como para competir por la unión a cortisol. La aldosterona, el mineralocorticoide natural más potente, carece de una proteína de transporte específica en el plasma. Los esteroides gonadales se unen de modo muy débil a la CBG (cuadro 41-8).

Los esteroides gonadales se transportan por medio de la globulina de unión a hormona sexual

Casi todos los mamíferos, incluidos los seres humanos, tienen una β-globulina plasmática que se une a la testosterona con especificidad, afinidad relativamente alta y capacidad limitada (cuadro 41-8). Esta proteína, por lo general denominada globulina de unión a hormona sexual (SHBG) o globulina de unión a testosterona-estrógeno (TEBG), se produce en el hígado. Su síntesis aumenta por los estrógenos (las mujeres tienen cifra sérica de SHBG dos veces mayor que los varones), ciertos tipos de enfermedad del hígado e hipertiroidismo, y se aminora por andrógenos, edad avanzada e hipotiroidismo. Muchos de estos estados o enfermedades también afectan la producción de CBG y TBG. Puesto que la SHBG y la albúmina se unen a 97 a 99% de la testosterona circulante, sólo una pequeña fracción de la hormona en la circulación se encuentra en la forma libre (que tiene actividad biológica). La función primaria de la SHBG tal vez sea restringir la concentración de testosterona libre en el suero. La testosterona se une a la SHBG con mayor afinidad que el estradiol (cuadro 41-8). Por consiguiente, un cambio de la cifras de SHBG suscita un mayor cambio de la concentración de testosterona libre que de la de estradiol libre.

Los estrógenos se unen a la SHBG, y las progestinas a la CBG. La SHBG se une al estradiol con avidez unas cinco veces menor que a la testosterona o a la DHT, mientras que la progesterona y el cortisol tienen poca afinidad por esta proteína (cuadro 41-8). En contraste, la progesterona y el cortisol se unen con afinidad casi igual a la CBG que, a su vez, tiene poca avidez por el estradiol, y avidez aún menor por la testosterona, DHT o estrona.

Tales proteínas de unión también proporcionan un reservorio circulante de hormona y debido a la capacidad de unión relativamente grande, probablemente amortiguan contra cambios repentinos de la concentración plasmática. Dado que los índices de depuración metabólica de estos esteroides guardan relación inversa con la afinidad de su unión a SHBG, la estrona se depura con mayor rapidez que el estradiol, que a su vez se depura más rápido que la testosterona o la DHT.

• La presencia de un receptor específico define las células blanco para una hormona dada.

• Los receptores son proteínas que se unen a hormonas específicas y generan una señal intracelular (acoplamiento receptor-efector).

• Algunas hormonas tienen receptores intracelulares; otras se unen a receptores en la membrana plasmática.

• Las hormonas se sintetizan a partir de varias moléculas precursoras, entre ellas colesterol, tirosina en sí, y todos los aminoácidos que constituyen péptidos y proteínas.

• Varios procesos de modificación alteran la actividad de las hormonas. Por ejemplo, muchas hormonas se sintetizan a partir de moléculas precursoras de mayor tamaño.

• La totalidad de enzimas en un tipo de célula particular permite la producción de una clase específica de hormona esteroide.

• Casi todas las hormonas solubles en lípido están unidas a proteínas de transporte en el plasma más bien específicas.