++
Muchas hormonas son hidrosolubles, carecen de proteínas de transporte (y, en consecuencia, tienen una vida media plasmática breve), e inician una respuesta al unirse a un receptor ubicado en la membrana plasmática (cuadros 41-3 y 41-4). El mecanismo de acción de este grupo de hormonas es más comprensible en términos de las señales intracelulares que generan, las cuales incluyen cAMP (AMP cíclico; ácido 3′,5′-adenílico; figura 18-5), un nucleótido derivado de ATP mediante la acción de la adenililciclasa; cGMP, un nucleótido formado por la guanilil ciclasa; Ca2+, y fosfatidilinositidas; esas moléculas se llaman segundos mensajeros dado que su síntesis es desencadenada por la presencia de la hormona primaria (molécula) que se une a su receptor. Muchos de estos segundos mensajeros afectan la transcripción de gen, como se describió en el párrafo previo, pero también influyen sobre varios otros procesos biológicos, como se muestra en la figura 42-3, vea también las figuras 42-6 y 42-8.
+++
Receptores acoplados a proteína G
++
Muchas de las hormonas del grupo II se unen a receptores que se acoplan a efectores por medio de una proteína de unión a GTP (proteínas G) intermediaria. Estos receptores de manera típica tienen siete dominios hidrofóbicos que abarcan la membrana plasmática. Esto se ilustra en la figura 42-4 por las siete hélices interconectadas que se extienden a través de la bicapa lipídica. Los receptores de esta clase, que emiten señales mediante intermediarios de proteína unida a nucleótido guanina, se conocen como receptores acoplados a proteína G o GPCR. Hasta la fecha, se han identificado cientos de genes que codifican para receptor enlazado a proteína G; esto representa la familia de mayor tamaño de receptores de superficie celular en seres humanos. Una amplia variedad de respuestas está mediada por GPCR.
++
+++
El cAMP es la señal intracelular para muchas respuestas
++
El AMP cíclico fue la primera señal intracelular de segundo mensajero identificada en células de mamífero. Varios componentes comprenden un sistema para la generación, degradación y acción del cAMP (cuadro 42-2).
++
++
Diferentes hormonas peptídicas pueden estimular (s) o inhibir (i) la producción de cAMP a partir de adenililciclasa por medio de la acción de las proteínas G. Estas últimas son codificadas por al menos 10 genes diferentes (cuadro 42-3). Dos sistemas paralelos, uno estimulador (s) y uno inhibitorio (i), convergen sobre una molécula catalítica (C). Cada uno consta de un receptor Rs o Ri, y un complejo regulador, Gs y Gi. Gs y Gi son, cada uno, proteína G heterotrimérica compuesta de subunidades α, β y γ. Dado que la subunidad α en Gs difiere de la que se encuentra en Gi, las proteínas, que son productos de gen separados, se designan αs y αi. Las subunidades α se unen a nucleótidos guanina. Las subunidades β y γ siempre están asociadas (βγ) y parecen funcionar como un heterodímero. La unión de una hormona a Rs o Ri ocasiona una activación de G mediada por receptor, lo que implica el intercambio de GDP por GTP en α, y la disociación concomitante de βγ desde α.
++
++
La proteína αs tiene actividad de GTPasa intrínseca. La forma activa, αs·GTP, es inactivada en el momento de la hidrólisis del GTP hacia GDP; el complejo Gs trimérico (αβγ) a continuación vuelve a formarse y está listo para otro ciclo de activación. Las toxinas del cólera y diftérica catalizan la ADP ribosilación de αs y αi−2 (cuadro 42-3), respectivamente. En el caso de αs, esta modificación altera la actividad de GTPasa intrínseca; así, αs no puede reasociarse con βγ y, por ende, se activa de manera irreversible. La ADP ribosilación de αi−2 evita la disociación entre αi−2 y βγ, y de este modo, no puede formarse la αi−2 libre. Por consiguiente, la actividad de αs en esas células no tiene oposición.
++
Hay una familia grande de proteínas G, y éstas forman parte de la superfamilia de GTPasas. La familia de la proteína G se clasifica de acuerdo con la homología de secuencia en cuatro subfamilias (cuadro 42-3). Hay 21 genes que codifican para la subunidad α, cinco que codifican para la subunidad β y ocho que codifican para la subunidad γ. Diversas combinaciones de estas subunidades proporcionan un número grande de posibles complejos de αβγ y ciclasa.
++
Las subunidades α y el complejo βγ tienen acciones independientes de las que ocurren sobre la adenilil ciclasa (figura 42-4 y cuadro 42-3). Algunas formas de αi estimulan a los canales de K+ e inhiben a los de Ca2+, y algunas moléculas de αs tienen los efectos opuestos. Los miembros de la familia Gq activan al grupo de enzimas fosfolipasa C. Los complejos βγ se han asociado con la estimulación de canal de K+ y la activación de fosfolipasa C. Las proteínas G participan en muchos procesos biológicos importantes además de acción hormonal. Los ejemplos notables son olfación (αOLF) y visión (αt); el cuadro 42-3 lista algunos ejemplos. Los GPCR están implicados en varias enfermedades y son blancos importantes para agentes farmacológicos.
++
Como se discutió en el capítulo 38, en células procarióticas, el cAMP se une a una proteína específica denominada proteína reguladora de catabolito (CRP) que se une de manera directa al DNA e influye sobre la expresión de gen. En contraste, en células eucarióticas, el cAMP se une a una proteína cinasa llamada proteína cinasa A (PKA), una molécula heterotetramérica que consta de dos subunidades reguladoras (R) que inhiben la actividad de las dos subunidades catalíticas (C) cuando se ligan como un complejo tetramérico. La unión de cAMP al tetrámero R2C2 se traduce en la reacción que sigue:
+
++
El complejo R2C2 carece de actividad enzimática, pero la unión de cAMP por R induce disociación del complejo C2R, lo que activa a este último (figura 42-5). La subunidad C activa cataliza la transferencia del fosfato γ del ATP hacia un residuo serina o treonina en diversas proteínas. Los sitios de fosforilación de consenso son ArgArg/Lis-X-Ser/Tre- y -Arg-Lis-X-X-Ser-, donde X puede ser cualquier aminoácido.
++
++
Las actividades de la proteína cinasa originalmente se describieron como “dependientes de cAMP” o “independientes de cAMP”. Esta clasificación ha cambiado, dado que la fosforilación de proteína ahora se reconoce como un importante mecanismo regulador. Ahora se han descrito varios cientos de proteínas cinasas. Las cinasas muestran vínculo en secuencia y estructura dentro del dominio catalítico, pero cada una tiene una molécula singular con considerable variabilidad acerca de la composición de subunidad, peso molecular, autofosforilación, Km para ATP, y especificidad de sustrato. Las actividades tanto de cinasa como de proteína fosfatasa pueden dirigirse por medio de interacción con proteínas de unión a cinasa específicas. En el caso de la PKA, esas proteínas de dirección se denominan proteínas fijadoras de cinasa A (AKAP), sirven como andamios, que localizan la PKA cerca de sustratos, lo que enfoca la actividad de PKA hacia sustratos fisiológicos y facilita la regulación biológica espaciotemporal, mientras que también permite que proteínas comunes, compartidas, desencadenen respuestas fisiológicas específicas. Se han descrito múltiples AKAP; pueden unirse a la PKA y otras cinasas, así como a fosfatasas, fosfodiesterasas (que hidrolizan el cAMP) y sustratos de proteína cinasa. La multifuncionalidad de las AKAP facilita la localización, la tasa (producción y destrucción de señales), la especificidad y la dinámica de la señalización.
++
Se cree que todos los efectos del cAMP en células eucarióticas están mediados por fosforilación-desfosforilación de proteína, de manera particular sobre residuos serina y treonina. El control de cualquiera de los efectos del cAMP, incluso procesos tan diversos como la esteroidogénesis, secreción, transporte de ion, metabolismo de carbohidrato y grasa, inducción de enzima, regulación de gen, transmisión sináptica, y crecimiento y replicación celulares, podría ser conferido por una proteína cinasa específica, por una fosfatasa específica, o por sustratos específicos para fosforilación. Estos sustratos ayudan a definir un tejido blanco, y están involucrados en la definición de la magnitud de una respuesta particular dentro de una célula dada; por ejemplo, los efectos del cAMP sobre la transcripción de gen están mediados por la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB). La CREB se une al elemento facilitador de DNA con capacidad de respuesta a cAMP (CRE) (cuadro 42-1) en su estado no fosforilado y es un activador débil de la transcripción. Cuando es fosforilada por PKA, la CREB se une al coactivador proteína de unión a CREB CBP/p300 (véase más adelante) y como resultado es un activador mucho más potente de la transcripción. La CBP y la p300 relacionada contienen actividades de histona acetiltransferasa y, por tanto, sirven como correguladores transcripcionales activos de la cromatina (capítulos 36 y 38). Es interesante que la CBP/p300 también puede acetilar ciertos factores de transcripción, lo que estimula su capacidad para unirse a DNA y modular la transcripción.
++
Las acciones producidas por hormonas que aumentan la concentración de cAMP pueden terminarse de diversos modos, entre ellos la hidrólisis de cAMP hacia 5′-AMP mediante fosfodiesterasas (figura 42-5). La presencia de estas enzimas hidrolíticas asegura un recambio veloz de la señal (cAMP) y, en consecuencia, una terminación rápida del proceso biológico una vez que se elimina el estímulo hormonal. Hay al menos 11 miembros conocidos de la familia de enzimas fosfodiesterasa, los cuales encuentran sujetos a regulación por sus sustratos, cAMP y cGMP; por hormonas, y por mensajeros intracelulares, como calcio, que probablemente actúan por medio de la calmodulina. Los inhibidores de la fosfodiesterasa, entre los que destacan los derivados de xantina metilados, como la cafeína, incrementan el cAMP intracelular e imitan o prolongan las acciones de hormonas mediante esta señal.
+++
Fosfoproteína fosfatasas
++
Dada la importancia de la fosforilación de proteína, no sorprende que la regulación de la reacción de desfosforilación de proteína sea otro mecanismo de control importante (figura 42-5). Las fosfoproteína fosfatasas están sujetas por sí mismas a regulación por medio de reacciones de fosforilación-desfosforilación, y por varios otros mecanismos, como interacciones entre una proteína y otra. De hecho, la especificidad de sustrato de las fosfoserina-fosfotreonina fosfatasas tal vez esté dictada por subunidades reguladoras distintas cuya unión está regulada de manera hormonal. Una de las funciones mejor estudiadas de la regulación mediante la desfosforilación de proteínas es la del metabolismo de glucógeno en el músculo (figuras 18-6 a 18-8). Se han descrito dos tipos principales de fosfoserina-fosfotreonina fosfatasas. El tipo I desfosforila de preferencia la subunidad β de la fosforilasa cinasa, mientras que el tipo II desfosforila la subunidad α. La fosfatasa tipo I está implicada en la regulación de la glucógeno sintasa, fosforilasa y fosforilasa cinasa; esta fosfatasa en sí está regulada por medio de fosforilación de algunas de sus subunidades, y estas reacciones se revierten mediante la acción de una de las fosfatasas tipo II. Además, dos inhibidores de proteína termoestables regulan la actividad de la fosfatasa tipo I. Proteínas cinasas dependientes de cAMP fosforilan y activan al inhibidor-1; el inhibidor-2, que puede ser una subunidad de la fosfatasa inactiva, también es fosforilado, posiblemente por la glucógeno sintasa cinasa-3. Asimismo, las fosfatasas que atacan la fosfotirosina tienen importancia en la transducción de señal (figura 42-8).
+++
El cGMP también es una señal intracelular
++
El GMP cíclico se sintetiza a partir del GTP por medio de la enzima guanilil ciclasa, que existe en formas soluble y unida a membrana. Cada una de estas isozimas tiene propiedades fisiológicas singulares. Las atriopeptinas, una familia de péptidos producida en tejidos auriculares del corazón, originan natriuresis, vasodilatación e inhibición de la secreción de aldosterona. Estos péptidos (p. ej., factor natriurético auricular) se unen a la forma unida a membrana de la guanilil ciclasa y la activan. Esto causa un aumento del cGMP en algunos casos de hasta 50 veces y se cree que esto media los efectos mencionados. Otra evidencia enlaza al cGMP con vasodilatación. Una serie de compuestos, entre ellos nitroprusiato, nitroglicerina, óxido nítrico, nitrito de sodio y azida de sodio, suscitan relajación de músculo liso y son potentes vasodilatadores. Estos agentes incrementan el cGMP al activar la forma soluble de la guanilil ciclasa, y los inhibidores de la cGMP fosfodiesterasa (p. ej., el fármaco sildenafil [Viagra]) aumentan estas respuestas y las prolongan. El cGMP incrementado activa a la proteína cinasa dependiente de cGMP (PKG) que, a su vez, fosforila diversas proteínas del músculo liso. Es probable que esto participe en la relajación del músculo liso y en la vasodilatación.
+++
Varias hormonas actúan mediante calcio o fosfatidilinositoles
++
El calcio ionizado es un importante regulador de diversos procesos celulares, entre ellos la contracción muscular, el acoplamiento entre estímulo y secreción, la cascada de coagulación de la sangre, actividad enzimática y excitabilidad de membrana. Ca2+ es también un mensajero intracelular de la acción de hormona.
+++
Metabolismo del calcio
++
La concentración extracelular de calcio (Ca2+) es de alrededor de 5 mmol/L y está controlada de modo muy rígido. Aun cuando cantidades considerables de calcio están asociadas con organelos intracelulares como las mitocondrias y el retículo endoplásmico, la concentración intracelular de calcio (Ca2+) libre o ionizado es muy baja: 0.05 a 10 μmol/L. A pesar de este gradiente de concentración grande y un gradiente eléctrico transmembrana favorable, la entrada del Ca2+ a la célula está restringida. Se gasta una considerable cantidad de energía para asegurar que el Ca2+ intracelular esté controlado, puesto que un aumento prolongado del Ca2+ en la célula es muy tóxico. Un mecanismo de intercambio de Na+/Ca2+ que tiene una capacidad alta pero afinidad baja bombea Ca2+ hacia afuera de las células. Asimismo, hay una bomba de Ca2+/protón dependiente de ATPasa que extrude Ca2+ en intercambio por H+. Esto tiene afinidad alta por el Ca2+, pero capacidad baja, y probablemente se encarga del ajuste fino del Ca2+ citosólico. Más aún, las Ca2+-ATPasas bombean Ca2+ desde el citosol hacia la luz del retículo endoplásmico. Hay tres maneras de cambiar el Ca2+ citosólico: 1) ciertas hormonas (clase II.C, cuadro 41-3), al unirse a receptores que son ellos mismos canales de Ca2+, incrementan la permeabilidad de la membrana a Ca2+ y, de este modo, aumentan el flujo de Ca2+ hacia adentro. 2) Las hormonas también promueven de manera indirecta el flujo de Ca2+ hacia adentro al modular el potencial de membrana en la membrana plasmática. La despolarización de membrana abre canales de Ca2+ activados por voltaje, y permite el flujo de Ca2+ hacia adentro. 3) El Ca2+ puede movilizarse desde el retículo endoplásmico y posiblemente desde fondos comunes mitocondriales.
++
Una observación importante que enlaza el Ca2+ con la acción de hormona involucró la definición de blancos intracelulares de la acción del Ca2+. El descubrimiento de un regulador de la actividad de fosfodiesterasa dependiente de Ca2+ proporcionó la base para un entendimiento amplio de cómo el Ca2+ y el cAMP interactúan dentro de las células.
++
Es la proteína reguladora dependiente del calcio, una proteína de 17 kDa homóloga en estructura y función a la proteína muscular troponina C. La calmodulina tiene cuatro sitios de unión a Ca2+, y la ocupación completa de estos sitios da pie a un notorio cambio conformacional, que permite que la calmodulina active enzimas y canales de ion. La interacción entre Ca2+ y calmodulina (con el cambio de actividad resultante de esta última) es similar desde el punto de vista conceptual a la unión del cAMP a PKA y la activación subsiguiente de esta molécula. La calmodulina puede ser una de muchas subunidades de proteínas complejas y participa de forma especial en la regulación de diversas cinasas y enzimas de generación y degradación de nucleótido cíclico. El cuadro 42-4 presenta una lista parcial de las enzimas reguladas de modo directo o indirecto por el Ca2+, probablemente por medio de la calmodulina.
++
++
Además de sus efectos sobre enzimas y sobre el transporte de ion, el Ca2+/calmodulina regula la actividad de muchos elementos estructurales en las células. Entre ellos se incluyen el complejo de actina-miosina del músculo liso, que está bajo control β-adrenérgico, y diversos procesos mediados por microfilamento en células no contráctiles, entre ellos la motilidad celular, cambios de conformación de célula, mitosis, liberación de gránulos y endocitosis.
+++
El calcio es un mediador de la acción hormonal
++
Una función del Ca2+ en la acción hormonal es sugerida por la observación de que el efecto de muchas hormonas: 1) es disminuido por medios libres de Ca2+ o cuando el calcio intracelular se agota; 2) puede imitarse mediante agentes que incrementan el Ca2+ citosólico, como el ionóforo de Ca2+ A23187, y 3) influye sobre el flujo de calcio celular. De nuevo, la regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado por medio de la vasopresina y catecolaminas β-adrenérgicas proporciona un buen ejemplo (figuras 18-6 y 18-7).
++
Diversas enzimas metabólicas cruciales se regulan mediante Ca2+, fosforilación, o ambos; esto incluye la glucógeno sintasa, piruvato cinasa, piruvato carboxilasa, glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa, entre otras (figura 19-1).
+++
El metabolismo de la fosfatidilinositida afecta la acción de hormonas dependientes de Ca2+
++
Alguna señal debe proporcionar comunicación entre el receptor de hormona en la membrana plasmática y los reservorios de Ca2+ intracelular. Esto se logra por medio de productos del metabolismo del fosfatidilinositol. Los receptores de superficie celular, como los receptores para acetilcolina, hormona antidiurética y catecolaminas tipo α1 son, cuando están ocupados por sus ligandos respectivos, potentes activadores de la fosfolipasa C. La unión a receptor y la activación de fosfolipasa C están acopladas mediante las isoformas Gq (cuadro 42-3 y figura 42-6). La fosfolipasa C cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato hacia inositol trifosfato (IP3) y 1,2-diacilglicerol (figura 42-7). El diacilglicerol (DAG) en sí tiene la capacidad para activar a la proteína cinasa C (PKC), cuya actividad también depende de Ca2+ (figuras 21-10; 24-1, 24-2 y 55-7). El IP3, al interactuar con un receptor intracelular específico, es un liberador eficaz de Ca2+ desde sitios de almacenamiento intracelulares en el retículo endoplásmico. Así, la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato lleva a la activación de PKC y promueve un aumento del Ca2+ citoplásmico. Asimismo, la activación de las proteínas G puede tener una acción directa sobre los canales de Ca2+ (figura 42-4). Los incrementos resultantes del Ca2+ citosólico activan cinasas dependientes de Ca2+-calmodulina y muchas otras enzimas dependientes de Ca2+-calmodulina.
++
++
++
Los agentes esteroidogénicos, entre ellos ACTH y cAMP en la corteza suprarrenal; la angiotensina II, el K+, la serotonina, ACTH y cAMP en la zona glomerulosa de las suprarrenales; la LH en los ovarios, y la LH y el cMAP en las células de Leydig de los testículos, se han relacionado con cantidades aumentadas de ácido fosfatídico, fosfatidilinositol y polifosfoinositidas (capítulo 21) en los tejidos blanco respectivos; podrían citarse varios otros ejemplos.
++
La figura 42-6 presenta las funciones que el Ca2+ y los productos de desintegración de la polifosfoinositida podrían tener en la acción hormonal. En este esquema, la proteína cinasa C activada es capaz de fosforilar sustratos específicos, que después alteran procesos fisiológicos. De igual modo, el complejo de Ca2+-calmodulina puede activar cinasas específicas. Éstas a continuación modifican sustratos y, de esta manera, alteran respuestas fisiológicas.
+++
Algunas hormonas actúan por medio de una cascada de proteína cinasa
++
Proteínas cinasas únicas, como PKA, PKC y Ca2+-calmodulina (CaM)-cinasas, que producen fosforilación de los residuos serina y treonina en proteínas blanco, tienen una participación muy importante en la acción de hormonas. El descubrimiento de que el receptor de EGF contiene una actividad de tirosina cinasa intrínseca que es activada mediante la unión del ligando EGF, fue un avance importante. Los receptores de insulina y de IGF-1 también contienen actividad intrínseca de tirosina cinasa activada por ligando. Varios receptores (en general los que participan en la unión de ligandos involucrados en el control del crecimiento, la diferenciación y la respuesta inflamatoria) tienen actividad intrínseca de tirosina cinasa o muestran vínculo con proteínas que son tirosina cinasas. Otra característica distintiva de esta clase de acción hormonal es que estas cinasas fosforilan de preferencia residuos tirosina, y la fosforilación de tirosina es poco frecuente (< 0.03% de la fosforilación total de aminoácidos) en células de mamífero. Una tercera característica distintiva es que la interacción entre ligando y receptor que ocasiona un evento de fosforilación de tirosina inicia una cascada que puede comprender varias proteínas cinasas, fosfatasas y otras proteínas reguladoras.
+++
La insulina transmite señales por medio de varias cascadas de cinasa
++
Los receptores de insulina, factor de crecimiento epidérmico (EGF) e IGF-1 tienen actividades intrínsecas de proteína tirosina cinasa localizadas en sus dominios citoplásmicos. Estas actividades son estimuladas cuando el receptor se une a ligando. Los receptores a continuación se autofosforilan en residuos tirosina y esto inicia una compleja serie de eventos (que se resumen en forma simplificada en la figura 42-8). El receptor de insulina fosforilado a continuación fosforila sustratos de receptor de insulina (hay por lo menos cuatro de estas moléculas, llamadas IRS 1 a 4) sobre residuos tirosina. El IRS fosforilado se une a los dominios de homología Src 2 (SH2) de diversas proteínas que participan de modo directo en la mediación de diferentes efectos de la insulina. Una de estas proteínas, la PI-3 cinasa, enlaza la activación del receptor de insulina con acción de insulina mediante la activación de diversas moléculas, entre ellas la cinasa dependiente de fosfoinositida-1 (PDK1). Esta enzima propaga la señal a través de varias otras cinasas, entre ellas PKB (akt) (también conocida como AKT), SKG y aPKC (véanse las definiciones y el significado de las abreviaturas en el pie de la figura 42-8). Una vía alternativa torrente abajo desde PKD1 incluye p70S6K, y quizás otras cinasas aún no identificadas. Una segunda vía importante comprende mTOR, enzima que está regulada de manera directa por las concentraciones de aminoácidos e insulina, y es esencial para la actividad de p70S6K; esta vía proporciona una distinción entre las ramas de PKB y p70S6K torrente abajo desde PKD1. Tales vías participan en la translocación de proteína, la actividad de enzima y la regulación, por medio de insulina, de genes involucrados en el metabolismo (figura 42-8). Otra proteína que contiene dominio SH2 es la GRB2, que se une a IRS-1 y enlaza la fosforilación de tirosina a varias proteínas, cuyo resultado es la activación de una cascada de treonina y serina cinasas. La figura 42-8 ilustra una vía que muestra cómo esta interacción entre insulina y receptor activa la vía de la proteína activada por mitógeno cinasa (MAPK) y los efectos anabólicos de la insulina. Quedan por establecerse las funciones precisas de muchas de estas proteínas de acoplamiento, cinasas y fosfatasas.
++
+++
Hormonas y citocinas usan la vía de la Jak/STAT
++
La activación de tirosina cinasa también puede iniciar una cascada de fosforilación y desfosforilación que incluye la acción de varias otras proteínas cinasas y las acciones contraequilibrantes de las fosfatasas. Se emplean dos mecanismos para iniciar esta cascada. Algunas hormonas, como la hormona de crecimiento, prolactina, eritropoyetina y las citocinas, inician su acción al activar una tirosina cinasa, pero su actividad no es una parte integral del receptor de hormona. La interacción entre hormona y receptor promueve la unión y activación de proteínas tirosina cinasas citoplásmicas, como Tyk-2, Jak1 o Jak2.
++
Dichas cinasas fosforilan una o más proteínas citoplásmicas, que luego se asocian con otras proteínas de acoplamiento mediante unión a dominios SH2. Una interacción de ese tipo se traduce en la activación de una familia de proteínas citosólicas denominadas transductores de señal y activadores de transcripción (STAT). La proteína STAT fosforilada se dimeriza y transloca hacia el núcleo, se une a un elemento de DNA específico, como el elemento de respuesta a interferón (IRE), y activa la transcripción (figura 42-9). Otros eventos de acoplamiento de SH2 pueden dar por resultado la activación de PI-3 cinasa, la vía de la MAP cinasa (por medio de SHC o GRB2), o activación (mediada por proteína G) de fosfolipasa C (PLCγ) con la producción acompañante de diacilglicerol y activación de la proteína cinasa C. Está claro que hay potencial de “interferencia” cuando diferentes hormonas activan estas diversas vías de transducción de señal.
++
+++
La vía de NF-κB está regulada por glucocorticoides
++
El factor de transcripción NF-κB es un complejo heterodimérico típicamente compuesto de dos subunidades llamadas p50 y p65 (figura 42-10). En circunstancias normales, NF-κB se mantiene secuestrado en el citoplasma en una forma inactiva en el aspecto transcripcional por miembros de la familia de proteínas del inhibidor de NF-κB (IκB). Estímulos extracelulares, como citocinas proinflamatorias, especies de oxígeno reactivas, y mitógenos, conducen a la activación del complejo de IKK (IκB cinasa), que es una estructura heterohexamérica que consta de subunidades α, β y γ. IKK fosforila a IκB sobre dos residuos serina, y esto establece a IκB como blanco para ubiquitinación y degradación subsiguiente por el proteasoma. Después de la degradación de IκB, el NF-κB libre se transloca hacia el núcleo, donde se une a diversos promotores de gen y activa la transcripción, en particular de genes involucrados en la respuesta inflamatoria. La regulación transcripcional por NF-κB está mediada por diversos coactivadores, como proteína de unión a CREB (CBP), como se describe más adelante (figura 42-13).
++
++
Las hormonas glucocorticoides son agentes útiles desde el punto de vista terapéutico para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Sus acciones antiinflamatorias e inmunorreguladoras se explican en parte por la inhibición de NF-κB y sus acciones subsiguientes. Se ha presentado evidencia de tres mecanismos para la inhibición de NF-κB por glucocorticoides: 1) los glucocorticoides incrementan el mRNA que codifica para IκB, lo que da pie a un aumento de la proteína IΚB y secuestro más eficiente de NF-κB en el citoplasma. 2) El receptor de glucocorticoide compite con NF-κB para la unión a coactivadores. 3) El receptor de glucocorticoide se une de modo directo a la subunidad p65 de NF-κB, e inhibe su activación (figura 42-10).