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La forma activa del ácido fólico (pteroil glutamato) es el tetrahidrofolato (figura 44-15). Los folatos en los alimentos pueden tener hasta siete residuos glutamato adicionales enlazados por medio de enlaces γ-peptídicos. Además, todos los folatos con sustitución de un carbono en la figura 44-15 también pueden estar presentes en los alimentos. El grado al cual las diferentes formas de folato pueden absorberse es variable, y las ingestiones de folato se calculan como equivalentes de folato en la dieta (la suma de microgramos de folatos en los alimentos + 1.7 × µg de ácido fólico [usado en el enriquecimiento de alimento]).
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El tetrahidrofolato es un acarreador de unidades de un carbono
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El tetrahidrofolato puede acarrear fragmentos de un carbono fijos a N-5 (grupos formilo, formimino o metilo), N-10 (formilo) o formación de puente N-5-N-10 (grupo metileno o metenil). El 5-formil-tetrahidrofolato es más estable que el folato, y, por consiguiente, es objeto de uso farmacéutico (conocido como ácido folínico), y el compuesto sintético (racémico) (leucovorín). El principal punto de entrada para fragmentos de un carbono hacia folatos sustituidos es el metileno-tetrahidrofolato (figura 44-16), que se forma por medio de la reacción de glicina, serina y colina con tetrahidrofolato. La serina es la fuente de mayor importancia de folatos sustituidos para reacciones gliosintéticas, y la actividad de la serina hidroximetiltransferasa está regulada por el estado de sustitución de folato y la disponibilidad de este último. La reacción es reversible, y en el hígado puede formar serina a partir de glicina como un sustrato para la gluconeogénesis. Los metileno-, metenil- y 10-formil-tetrahidrofolatos son interconvertibles. Cuando no se requieren folatos de un carbono, la oxidación de formil-tetrahidrofolato para dar dióxido de carbono proporciona un medio para mantener un fondo común de folato libre.
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Los inhibidores del metabolismo de folato proporcionan fármacos para quimioterapia de cáncer, antibacterianos y antipalúdicos
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La metilación de desoxiuridina monofosfato (dUMP) hacia timidina monofosfato (TMP), catalizada por timidilato sintasa, es esencial para la síntesis de DNA. El fragmento de un carbono del metileno-tetrahidrofolato se reduce hacia un grupo metilo, con liberación de dihidrofolato, que a continuación es reducido de regreso a tetrahidrofolato por la dihidrofolato reductasa. La timidilato sintasa y la dihidrofolato reductasa son en especial activas en tejidos que tienen un índice alto de división celular. El metotrexato, un análogo del 10-metil-tetrahidrofolato, inhibe la dihidrofolato reductasa, y se ha explotado como un medicamento anticáncer. Las dihidrofolato reductasas de algunas bacterias y parásitos difieren de la enzima del ser humano; los inhibidores de estas enzimas pueden emplearse como antibacterianos (p. ej., trimetoprim) y antipalúdicos (p. ej., pirimetamina).
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La deficiencia de vitamina B12 da por resultado deficiencia de folato funcional: la “trampa de folato”
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Cuando actúa como un donador de metilo, la S-adenosil metionina forma homocisteína, que puede ser remetilada por el metil-tetrahidrofolato, lo cual es catalizado por la metionina sintasa, una enzima dependiente de vitamina B12 (figura 44-14). Puesto que la reducción de metileno-tetrahidrofolato hacia metil-tetrahidrofolato es irreversible y la principal fuente de tetrahidrofolato para los tejidos es el metil-tetrahidrofolato, la función de la metionina sintasa es vital, y proporciona un enlace entre las funciones del folato y la vitamina B12. El deterioro de la metionina sintasa en la deficiencia de vitamina B12 origina la acumulación de metiltetrahidrofolato: la “trampa de folato”; por tanto, hay deficiencia funcional de folato, consecutiva a deficiencia de vitamina B12.
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La deficiencia de folato causa anemia megaloblástica
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La deficiencia de ácido fólico en sí, o la deficiencia de vitamina B12, que conduce a deficiencia de ácido fólico funcional, afecta a las células que se están dividiendo con rapidez porque tienen un requerimiento grande de timidina para la síntesis de DNA. En clínica, esto afecta a la médula ósea, lo que da pie a anemia megaloblástica.
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Los complementos de ácido fólico disminuyen el riesgo de defectos del tubo neural y de hiperomocisteinemia, y pueden aminorar la incidencia de enfermedad cardiovascular y algunos cánceres
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Los complementos de 400 μg/día de folato iniciados antes de la concepción suscitan reducción importante de la incidencia de espina bífida y otros defectos del tubo neural. Debido a esto, en muchos países es obligatorio el enriquecimiento de la harina con ácido fólico. La homocisteína alta en sangre es un factor de riesgo importante para aterosclerosis, trombosis e hipertensión. El estado depende de alteración de la capacidad para formar metiltetrahidrofolato por medio de la metileno-tetrahidrofolato reductasa, lo que produce deficiencia de folato funcional, y ocasiona fracaso para volver a metilar la homocisteína hacia metionina. Las personas que tienen una variante anormal de la metileno-tetrahidrofolato reductasa, que ocurre en 5 a 10% de la población, no presentan hiperhomocisteinemia si tienen una ingestión relativamente alta de folato. Varios estudios controlados con placebo de complementos de folato (comúnmente junto con vitaminas B6 y B12) han mostrado la disminución esperada de homocisteína plasmática, pero además de incidencia reducida de apoplejía no se ha observado efecto sobre enfermedad cardiovascular.
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Asimismo, hay evidencia de que el estado bajo en cuanto a folato da lugar a metilación alterada de islas de CpG en el DNA, que es un factor en la aparición de cáncer colorrectal y de otros cánceres. Varios estudios sugieren que los complementos de folato o el enriquecimiento de alimentos con folato pueden disminuir el riesgo de aparición de algunos cánceres. Sin embargo, hay alguna evidencia de que los complementos de folato aumentan la tasa de transformación de pólipos colorrectales paraneoplásicos hacia cánceres, de modo que en personas que presentan ese tipo de pólipos hay aumento del riesgo de aparición de cáncer colorrectal si tienen una ingestión alta de folato.
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El enriquecimiento de alimentos con ácido fólico puede poner a algunas personas en riesgo
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Los complementos de ácido fólico rectificarán la anemia megaloblástica propia de la deficiencia de vitamina B12, pero no el daño irreversible de nervios que se observa en dicha deficiencia. De este modo, una ingestión alta de ácido fólico puede enmascarar deficiencia de vitamina B12. Éste es en especial un problema para los ancianos, porque la gastritis atrófica que aparece con la edad lleva a fracaso de la secreción de ácido gástrico y, por ende, fracaso para liberar vitamina B12 desde proteínas de la dieta. Debido a esto, si bien muchos países han adoptado enriquecimiento obligatorio de la harina con ácido fólico para prevenir defectos del tubo neural, otros no lo han hecho. También hay antagonismo entre el ácido fólico y algunos anticonvulsivos usados en el tratamiento de la epilepsia y, como se mencionó, hay algo de evidencia de que los complementos de folato pueden aumentar el riesgo de aparición de cáncer colorrectal entre personas con pólipos colorrectales preneoplásicos.