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Las glucoproteínas tienen muchas funciones diferentes (cuadro 46-1); algunas ya se abordaron en este capítulo y otras se describen en otras partes de este libro (p. ej., moléculas de transporte, moléculas inmunológicas, y hormonas). También son importantes en la fecundación y la inflamación, y varias enfermedades se deben a defectos en la síntesis de glucoproteínas y el catabolismo de las mismas.
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Las glucoproteínas son importantes en la fecundación
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Para alcanzar la membrana plasmática de un ovocito, un espermatozoide tiene que cruzar la zona pelúcida (ZP), una envoltura gruesa, transparente, no celular, que rodea el ovocito. La glucoproteína ZP3 es una glucoproteína O-enlazada que funciona como un receptor de espermatozoide. Una proteína sobre la superficie del espermatozoide interactúa con las cadenas de oligosacáridos de la ZP3. Mediante señalización transmembrana, esta interacción induce la reacción acrosómica en la cual se liberan enzimas como proteasas y hialuronidasa, y otro contenido del acrosoma del espermatozoide. La liberación de estas enzimas permite que el espermatozoide pase por la zona pelúcida y llegue a la membrana plasmática del ovocito. Otra glucoproteína, PH-30, es importante tanto en la unión de la membrana plasmática del espermatozoide a la del ovocito, y en la fusión subsiguiente de las dos membranas; estas interacciones permiten al espermatozoide entrar al ovocito y fecundarlo. Quizá sea posible inhibir la fecundación al crear fármacos que interfieran con las funciones normales de ZP3 y PH-30, que actuarían así como fármacos anticonceptivos.
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Las selectinas desempeñan papeles clave en la inflamación y en el direccionamiento de linfocitos
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Los leucocitos desempeñan funciones importantes en muchos fenómenos inflamatorios e inmunológicos. Los primeros pasos en muchos de estos fenómenos son interacciones entre leucocitos circulantes y células endoteliales antes del paso de los primeros hacia afuera de la circulación. Los leucocitos y las células endoteliales contienen lectinas de superficie celular, llamadas selectinas, que participan en la adhesión intercelular. Las selectinas son proteínas transmembrana de unión a Ca2+, de cadena única; los aminoterminales contienen el dominio de lectina, que está involucrado en la unión a ligandos de carbohidrato específicos.
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Las interacciones entre selectinas sobre la superficie celular de neutrófilos, y las glucoproteínas sobre la célula endotelial atrapan los neutrófilos temporalmente, de modo que ruedan sobre la superficie endotelial. Durante esto, los neutrófilos son activados, pasan por un cambio de forma, y ahora se adhieren firmemente al endotelio. Esta adhesión es el resultado de interacciones entre integrinas (capítulo 53) sobre los neutrófilos, y proteínas relacionadas con inmunoglobulina sobre las células endoteliales. Después de la adhesión, los neutrófilos insertan seudópodos en las uniones entre células endoteliales, pasan apretadamente a través de estas uniones, cruzan la membrana basal y entonces están libres para migrar al espacio extravascular.
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Las selectinas se unen a oligosacáridos sialilados y fucosilados. Los lípidos sulfatados también pueden ser ligandos. La síntesis de compuestos como anticuerpos monoclonales que bloquean las interacciones entre selectina y ligando puede ser útil desde el punto de vista terapéutico para inhibir respuestas inflamatorias. Las células cancerosas a menudo tienen ligandos de selectina sobre su superficie, lo cual puede estar implicado en la invasión y las metástasis de células cancerosas.
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Las anormalidades en la síntesis de glucoproteínas subyacen ciertas enfermedades
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En el cuadro 46-12 se listan varias enfermedades en las cuales las anormalidades de la síntesis de glucoproteínas son importantes. Como se mencionó, muchas células cancerosas muestran diferentes perfiles de cadenas de oligosacáridos sobre su superficie, algunas de las cuales pueden contribuir a metástasis.
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En el cuadro 46-13 se resumen las principales características de los trastornos congénitos de la glucosilación.
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La deficiencia de adhesión de leucocitos II es una enfermedad rara que probablemente se debe a mutaciones que afectan la actividad de un transportador de GDP-fucosa localizado en el aparato de Golgi. La falta de ligandos fucosilados para selectinas conduce a un notorio decremento del rodamiento de neutrófilos. Los sujetos sufren infecciones bacterianas recurrentes que ponen en peligro la vida, y retraso psicomotor y mental. La enfermedad parece responder a la fucosa por vía oral.
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La hemoglobinuria paroxística nocturna es una anemia leve adquirida que se caracteriza por la presencia de hemoglobina en la orina debido a hemólisis de eritrocitos, en particular durante el sueño, lo cual puede reflejar una disminución leve del pH plasmático durante el sueño, que aumenta la susceptibilidad a lisis por el sistema de complemento (capítulo 52). La enfermedad se debe a la adquisición en células hematopoyéticas de mutaciones somáticas en el gen que codifica para la enzima que enlaza la glucosamina al fosfatidilinositol en la estructura de GPI. Esto da pie a una deficiencia de proteínas que están ancladas a la membrana del eritrocito mediante enlace con GPI. Dos proteínas, el factor acelerador de la descomposición y CD59 normalmente interactúan con componentes del sistema de complemento para evitar la hemólisis. Cuando son deficientes, el sistema de complemento actúa sobre la membrana del eritrocito para causar hemólisis.
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Algunas de las distrofias musculares congénitas (CMD) son el resultado de defectos de la síntesis de glucanos en la proteína α-distroglucano. Esta proteína sobresale desde la membrana de superficie de células musculares, e interactúa con la laminina-2 (merosina) en la lámina basal. Si los glucanos del α-distroglucano no se forman correctamente (como resultado de mutaciones en genes que codifican para algunas glucosiltransferasas), esto da lugar a interacción defectuosa de α-DG con laminina.
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La artritis reumatoide se asocia con una alteración de la glucosilación de moléculas de inmunoglobulina G (IgG) circulantes (capítulo 52), de modo que carecen de galactosa en sus regiones Fc, y terminan en GlcNAc. La proteína de unión a manosa, una lectina sintetizada por células hepáticas y secretada hacia la circulación, se une a manosa, N-acetilglucosamina y algunos otros azúcares. De este modo, puede unirse a moléculas de IgG agalactosil, que después activan el sistema de complemento, lo cual contribuye a inflamación crónica en las membranas sinoviales de articulaciones.
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La proteína de unión a manosa también puede unirse a azúcares cuando están presentes sobre las superficies de bacterias, hongos y virus, lo cual prepara a estos agentes patógenos para opsonización, y para destrucción por el sistema de complemento. Éste es un ejemplo de inmunidad innata, que no involucra inmunoglobulinas o linfocitos T. La deficiencia de esta proteína en lactantes de corta edad como resultado de mutación los hace susceptibles a infecciones recurrentes.
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La enfermedad de células de inclusión (células I) se produce por direccionamiento fallido de enzimas lisosomales
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La manosa 6-fosfato sirve para dirigir enzimas hacia el lisosoma. La enfermedad de células I es una enfermedad poco común que se caracteriza por retraso psicomotor progresivo grave, y diversos signos físicos; la muerte a menudo ocurre durante la primera década de la vida. Las células de pacientes con enfermedad de célula I carecen de casi todas las enzimas lisosomales normales; de este modo, los lisosomas acumulan muchos tipos de moléculas no degradadas, con la formación de cuerpos de inclusión. El plasma de los pacientes contiene actividad muy alta de enzimas lisosomales, lo que sugiere que las enzimas se sintetizan pero no llegan a su destino intracelular apropiado y, en lugar de eso, son secretadas. Las células cultivadas de pacientes captan enzimas lisosomales agregadas de manera exógena, obtenidas de sujetos normales, lo cual indica que las células tienen un receptor normal en su superficie para la captación endocítica de enzimas lisosomales. Las enzimas lisosomales de individuos normales portan el marcador de reconocimiento de manosa 6-fosfato; las células de pacientes con enfermedad de célula I carecen de la N-acetilglucosamina fosfotransferasa localizada en el aparato de Golgi. Dos lectinas actúan como proteínas receptoras de manosa 6-fosfato. Ambas funcionan en la distribución intracelular de enzimas lisosomales hacia vesículas cubiertas con clatrina en el aparato de Golgi. Estas vesículas a continuación salen del aparato de Golgi y se fusionan con un compartimiento prelisosomal.
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Las deficiencias genéticas de glucoproteína lisosomal hidrolasas causan enfermedades, como la α-manosidosis
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El recambio de glucoproteínas comprende catabolismo de las cadenas de oligosacáridos catalizado por varias hidrolasas lisosomales, entre ellas α-neuraminidasa, β-galactosidasa, β-hexosaminidasa, α y β-manosidasas, α-N-acetilgalactosaminidasa, α-fucosidasa, endo-β-N-acetilglucosaminidasa, y aspartilglucosaminidasa. Los defectos genéticos en estas enzimas dan por resultado degradación anormal de glucoproteínas. La acumulación en tejidos de glucoproteínas parcialmente degradadas lleva a diversas enfermedades. Entre las mejor reconocidas de estas figuran la manosidosis, fucosidosis, sialidosis, aspartilglucosaminuria, y enfermedad de Schindler, debidas, respectivamente, a deficiencias de α-manosidasa, α-fucosidasa, α-neuraminidasa, aspartilglucosaminidasa y α-N-acetilgalactosaminidasa. En el cuadro 46-14 se listan algunas de las principales características de estas enfermedades.
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